Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 4/N 2/2002 МОНИТОРИНГ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

Исследования распространения антибиотикорезистентности: практическое значение для медицины


С.В.Сидоренко

Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

    Способность микроорганизмов формировать устойчивость к антибиотикам сопряжена с рядом негативных последствий как для отдельных пациентов, так и для общества в целом. При устойчивости возбудителя инфекционной болезни к основным антибиотикам резко возрастает вероятность неудачи эмпирического лечения конкретного пациента. Назначить адекватную терапию и предотвратить неблагоприятный исход возможно при своевременном получении данных о спектре и уровне антибиотикорезистентности возбудителя. В то же время, каждое конкретное заболевание, вызываемое резистентным микроорганизмом, является проявлением процесса формирования и распространения устойчивости в микробной популяции.
   В этой связи представляется, что наиболее эффективные мероприятия по сдерживанию распространения антибиотикорезистентности должны быть направлены на микробные популяции в целом. В настоящее время в результате селективного прессинга антибиотиков, применяемых в медицинской практике, распространение антибиотикорезистентности приняло глобальный характер. Осознание этого факта отражено в ряде документов, принятых международными и национальными организациями. К важнейшим из них относятся:

   Во всех перечисленных документах в качестве одного из важнейших мероприятий, необходимых для сдерживания распространения устойчивости и предотвращения негативных последствий этого явления, рассматриваются исследования распространения антибиотикорезистентности. Данные, получаемые в ходе таких исследований, необходимы для решения следующих теоретических и практических проблем антибактериальной терапии:

Проблемы планирования исследований антибиотикорезистентности
   
Исторически первыми исследованиями по распространению устойчивости к антибиотикам были работы по оценке частоты выделения устойчивых штаммов в отдельных учреждениях или у отдельных категорий пациентов. Они носили ретроспективный характер и основывались на анализе данных, полученных в ходе рутинной
работы. Подобный анализ и сегодня является необходимым компонентом текущей работы каждой микробиологической лаборатории и служит основой для планирования эмпирической терапии в лечебном учреждении.

Основные характеристики проектов динамического наблюдения за антибиотикорезистентностью

Характеристика проекта

Alexander

Protekt

Sentry

Mystic

Международный многоцентровой многолетний проспективный проект

+

+

+

+

Финансирование фармацевтическими компаниями

+

+

+

+

Исследование антибиотикочувствительности в центральной лаборатории

+

+

+

-

Количественная оценка антибиотикочувствительности

+

+

+

+

Оценка потребления антибиотиков

-

-

-

+

Изучение механизмов устойчивости

-

+

+

-

Ежегодные публикации результатов

-

     

   После анализа данных о локальном уровне резистентности закономерно возникает вопрос о сравнении результатов, полученных в различных учреждениях, и о выявлении тенденций, характерных для географических регионов. Однако попытки сравнения данных, полученных в различных лабораториях, как правило, сталкиваются со значительными трудностями. Речь идет, прежде всего, о методических особенностях исследований в отдельных лабораториях. Наиболее демонстративным примером могут быть различия в наборах антибиотиков, используемых для оценки чувствительности отдельных групп микроорганизмов. Достаточно сложно сравнивать данные, полученные с использованием коммерческих систем оценки антибиотикочувствительности различных изготовителей. Еще больше осложняет ситуацию наличие различных национальных критериев чувствительности. Так, только среди стран Европы национальные критерии чувствительности существуют во Франции, Великобритании, Германии и ряде других. В отдельных учреждениях и лабораториях методики забора материла и оценки клинической значимости изолятов часто значительно различаются.

 

Динамика распространенности штаммов S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину
   Использование в большинстве практических лабораторий только качественных критериев (чувствительные, промежуточные и устойчивые штаммы) не позволяет выявить минимальное повышение МПК, что является признаком появления новых механизмов устойчивости.
   В связи с ограниченными возможностями использования для наблюдения за динамикой антибиотикорезистентности ретроспективного анализа данных, полученных из отдельных лабораторий, возникла необходимость разработки специальной методологии исследований.   

Планирование и оценка результатов изучения антибиотикорезистентности
   
Современная эпидемиология оперирует двумя понятиями: "частота новых случаев" (incidence) и "распространенность" (prevalence). Основное значение для системы здравоохранения имеет оценка частоты новых случаев инфекций, вызванных антибиотикоустойчивыми штаммами микроорганизмов, среди всей популяции заболевших. Оценка распространенности резистентных штаммов в человеческой популяции имеет меньшее значение. Так, во многих
случаях нельзя исключить, что устойчивые штаммы характеризуются меньшей вирулентностью и их выделение свидетельствует о колонизации, а не об инфекции.
   Следует признать, что в настоящее время ни один из стандартных эпидемиологических показателей не может быть использован для оценки частоты антибиотикорезистентности. Существует лишь возможность оценки частоты обнаружения устойчивых штаммов среди выборки изолятов, не являющейся репрезентативной. Даже при условии формирования группы пациентов, являющейся репрезентативной для данной инфекции, возбудитель может быть выделен лишь у части из них. Следовательно, поскольку вероятность выделения возбудителя определяется факторами, учет которых практически невозможен, то получаемая выборка штаммов не будет репрезентативной.
   Именно сложностью получения репрезентативных выборок штаммов объясняется то, что в исследованиях частоты распространения резистентности для оценки достоверности различий между получаемыми показателями практически никогда не используются методы статистической обработки.
   Если проанализировать современную литературу, посвященную проблеме распространения антибиотикорезистености и не касающуюся механизмов этого явления, то окажется, что все публикации можно разделить на несколько групп.   

"Точечные" исследования антибиотикорезистентности
   
К "точечным" относят исследования, выполненные в течение одного периода, не позволяющие оценить динамику частоты распространения резистентности во времени. Значительная часть “точечных” исследований посвящена результатам, полученным в ходе доклинических, регистрационных или маркетинговых испытаний отдельных антибактериальных препаратов. Такие исследования выполняются непосредственно разработчиками или спонсируются ими. Критерии включения штаммов микроорганизмов в такие исследования, как правило, достаточно произвольны. Предпочтение отдается “свежим” клиническим изолятам, выделенным при инфекциях различной локализации, музейные штаммы используют редко. Видовой состав микроорганизмов, включаемых в такие исследования, не отражает этиологию отдельных нозологических форм инфекционных болезней. Целью исследования обычно является изучение чувствительности максимального числа различных видов микроорганизмов.
   К особенностям таких исследований также относятся:

   Данные, полученные в ходе доклинических и регистрационных испытаний, описывают спектр и уровень антимикробной активности новых антибиотиков. Если исследуемый препарат относится к принципиально новой группе антибактериальных соединений, то устойчивые штаммы в ходе таких исследований чаще всего не обнаруживаются. Если же препарат относится к известной группе, то принципиальное значение приобретают данные об активности в отношении штаммов, устойчивых к аналогам.
   Результаты доклинического изучения антибиотиков необходимо оценивать в комплексе с данными их изучения при экспериментальных инфекциях и в клинических испытаниях, поскольку в некоторых случаях даже при высокой активности in vitro эффективность в клинике может быть недостаточной.
   Оценка результатов маркетинговых исследований зависит от характера инфекций, при которых были выделены включенные в работу микроорганизмы. Если изучали распространение устойчивости среди госпитальных патогенов, то практическая ценность данных зависит от географического региона и количества участвовавших в исследовании центров.
   Использовать данные маркетинговых исследований для планирования эмпирической терапии госпитальных инфекций целесообразно лишь в том ограниченном регионе, где они проводились, и в тех случаях, когда исследования носили многоцентровой характер. При выявлении выраженных различий в частоте устойчивости между отдельными центрами использовать результаты для планирования эмпирической терапии невозможно.
   Результаты многоцентровых исследований распространения резистентности среди возбудителей внебольничных инфекций могут использоваться для планирования эмпирической терапии в соответствующих географических регионах.   

Динамические наблюдения за распространением резистентности
   
Необходимость проведения исследований динамики распространения антибиотикорезистентности в региональном, национальном и глобальном масштабах не вызывает сомнения. Основным препятствием для проведения таких работ является их высокая стоимость. Большинство международных и значительная часть национальных программ по динамическому наблюдению за распространением резистентности выполняются при полной или частичной финансовой поддержке фармацевтических компаний.
   К наиболее хорошо организованным и признанным относятся проекты
Alexander, Protekt, Sentry, Mystic. Поскольку все они характеризуются определенными особенностями планирования и организации, целесообразно проанализировать практическое значение их результатов. Результаты сравнения основных параметров перечисленных проектов представлены в таблице.
   Проект Alexander осуществляется с 1992 г. и посвящен наблюдению за динамикой антибиотикорезистености наиболее значимых возбудителей внебольничных инфекций нижних отделов дыхательных путей:
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus. Проект ориентирован на обоснование роли амоксициллина и амоксициллина/клавуланата в лечении инфекций дыхательных путей.
   В 1998 г. в проекте участвовали учреждения из 24 государств Европы, Северной и Южной Америки, Африки и Азии. Число участвующих в исследовании центров в различных странах колебалось от 1 до 5 (в США). Ежегодно в каждом из участвующих центров собирали фиксированное количество штаммов микроорганизмов (10 – 150) и пересылали их в центральную лабораторию, где осуществляли контроль идентификации микроорганизмов и оценку антибиотикочувствительности к фиксированным наборам антибиотиков стандартным методом, рекомендуемым NCCLS.
   В рамках проекта не предусмотрена оценка взаимосвязи между частотой распространения устойчивости и потребления антибиотиков, не осуществляется внешний контроль качества исследований, не исследуются молекулярные механизмы устойчивости, публикации результатов не носят регулярного характера. После 1999 г. результаты исследований не публиковались в научной печати, но докладывались на международных конгрессах.
   В качестве критического замечания по проекту высказывается мнение о том, что оценить распространение антибиотикорезистентности в таких странах, как Германия, Франция, Испания и Италия, на основе изучения штаммов, выделенных в каждой стране только в двух центрах, невозможно. В целом результаты оценки динамики антибиотикорезистентности, получаемые по проекту Alexander,
достаточно хорошо совпадают с данными многих локальных исследований. Материалы проекта Alexander, приведенные в 2000 г. на 39-й Междисциплинарной конференции по антимикробным агентам и химиотерапии, представлены на рисунке.
   С 1999 г. началось осуществление нового проекта –
Protekt, посвященного исследованию резистентности среди возбудителей внебольничных инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Проект посвящен обоснованию роли кетолида – телитромицина в лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей. В качестве препаратов сравнения в панельвключены 25 антибиотиков.
   В 2001 г. в исследовании приняли участие 89 центров из 26 стран. В США в исследовании принимают участие более 200 центров. Кроме
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus исследуют штаммы Streptococcus pyogenes, Legionella spp.
   Исследование антибиотикочувствительности осуществляют в центральной лаборатории стандартными методами. В рамках проекта изучают механизмы резистентности. Потребление антибиотиков не оценивают.
   С регулярно обновляемыми данными можно ознакомиться на сайте:
www.protekt.org.
   Проект Mystic посвящен изучению распространения устойчивости среди госпитальных патогенов в отделениях различного профиля (реанимация, онкология и др.). Особенностью проекта является то, что оценку антибиотикочувствительности проводят непосредственно в лабораториях участвующих центров при жестком внутреннем контроле качества. Панель исследуемых антибиотиков ограничивается препаратами, применяемыми для лечения тяжелых госпитальных инфекций. Проект ориентирован на оценку роли меропенема.
   В рамках этого проекта проводится изучение распространения среди штаммов
E. coli и Klebsiella spp. бета-лактамаз расширенного спектра. Кроме этого, проект предполагает оценку объема применения меропенема в учреждениях, участвующих в исследовании. Результаты, получаемые в процессе реализации проекта, регулярно публикуются в печати, с ними также можно ознакомиться на сайтах: www.infection-az.com или www.mystic-info.com.
   Возможность использования результатов проекта Mystic для планирования эмпирической терапии тяжелых госпитальных инфекций весьма ограничены из-за значительных различий в частоте резистентности между отдельными центрами.
   Одним из наиболее сложно организованных исследований является проект Sentry. Его задачей является изучение распространения резистентности среди микроорганизмов, выделяемых из различных источников (кровь, моча, раны, дыхательные пути), таким образом, в исследование включаются штаммы возбудителей как госпитальных, так и внебольничных инфекций. Проект Sentry лидирует по количеству участвующих на всех континентах центров и числу исследуемых штаммов. Чувствительность полученных в ходе исследования штаммов оценивают в центральной лаборатории с использованием стандартных методов. В рамках проекта исследуют механизмы резистентности микроорганизмов и оценивают степень их клонального родства.
   Проект позволяет оценивать не только устойчивость возбудителей инфекций различной локализации, но и их этиологическую структуру. Результаты проекта Sentry могут быть эффективно использованы для обоснования общих и региональных рекомендаций по эмпирической терапии.   

Помогают ли результаты оценки антибиотикорезистентности оптимизировать  лечение?
   В заключение следует отметить, что ни один из проспективных международных проектов по наблюдению за антибиотикорезистентностью нельзя с высокой степенью надежности использовать для обоснования эмпирической терапии как госпитальных, так и внебольничных инфекций. Подобные проекты позволяют осуществлять долговременный прогноз распространения устойчивости среди клинически значимых микроорганизмов, однако они не улавливают локальные особенности этих процессов. Для выявления местных особенностей распространения устойчивости необходимо использовать данные национальных, региональных и локальных исследований по наблюдению за антибиотикорезистентностью.
   Несмотря на очевидную важность работ по наблюдению за антибиотикорезистентностью, данных, подтверждающих влияние таких работ на эффективность антибактериальной терапии и распространение среди микроорганизмов устойчивости, крайне мало.
Имеются лишь единичные примеры, когда вслед за выявлением фактов увеличения распространения устойчивости в результате разработки и реализации специальных мероприятий частоту резистентности удавалось снизить.



В начало
/media/infektion/02_02/38.shtml :: Wednesday, 21-Aug-2002 21:19:52 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster