Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 4/N 2/2002 ЛЕКЦИЯ

Лайм-боррелиоз, или иксодовые клещевые боррелиозы.I часть: этиология, клиника, диагностика


Л.П.Ананьева

Институт ревматологии РАМН, Москва

   Лаймовский боррелиоз (ЛБ) – природно-очаговое мультисистемное воспалительное заболевание, вызываемое спирохетами рода Borrelia, переносчиками которых являются иксодовые клещи. Лаймовская болезнь (Lyme disease) впервые описана в 1977 г. [1], и только в 1982 г. расшифрована ее этиология [2]. Генетическая разнородность возбудителей послужила основанием расширить представление о болезни Лайма, которая по сути объединяет группу нозологически самостоятельных иксодовых клещевых борреллиозов (ИКБ) [3]. ЛБ – группа инфекций с острым и хроническим течением, при которых возможны поражения кожи, нервной и сердечно-сосудистой систем, опорно-двигательною аппарата и др. [4 – 7]. Болезнь проходит несколько этапов, отдаленных от заражения и первичного проявления инфекции.   

Эпидемиология
   
Природные очаги ЛБ широко распространены в странах Северного полушария: в Европе, России, Канаде, США, Китае, Японии, встречаются в Африке и Австралии. Ограничены они, в основном, ареалом распространения клещей рода
Ixodes. Иксодовые клещи являются переносчиками возбудителей многих заболеваний, включая вирус клещевого энцефалита, риккетсий и более 100 арбовирусов. Клещи могут быть инфицированы паразитами Babesia microti, возбудителями эрлихиоза, которые могут передаваться как изолировано, так и совместно с боррелиями. Присасывание клеща оказалось общим фактором риска для бактериальных, вирусных и протозойных инфекций, что ставит вопрос о необходимости изучения микстинфекций. Особенностью боррелиозов является способность к трансплацентарной передаче возбудителя инфекции (как и при других спирохетозах), что может приводить к возникновению пороков развития и даже внутриутробной гибели плода. Степень риска внутриутробного инфицирования невелика, особенно при своевременном лечении.
   Резервуаром возбудителя и "прокормителями" клещей служат многие виды мелких млекопитающих, копытные, птицы. Клещевым боррелиозом поражаются сельскохозяйственные животные, овцы, лошади, боррелиозом могут болеть собаки и кошки.
   Заболевания ИКБ отмечены у лиц всех возрастных групп. Чаще болеют
лица трудоспособного возраста (30 – 59 лет), на долю которого приходится 45% случаев, более 10% от общего числа заболевших составляют дети. Наиболее часто инфицируются лица, проживающие в эндемичных районах или посещающие их. Значительная часть заражения людей в России происходит в пригородной зоне и на садово-огородных участках. У жителей эндемичных районов обнаруживают антитела к боррелиям. Рабочие лесных хозяйств, фермеры и охотники являются серопозитивными к боррелиям в 10 – 30% случаев. Сезонность клещевого боррелиоза определяется циклом развития клещей, погодными условиями. Обычно ранние формы заболевания возникают в теплый период года – с мая по октябрь.
   По уровню заболеваемости ИКБ занимают одно из первых мест среди природно-очаговых зоонозов. В России, являющейся, по-видимому, самым большим ареалом болезни в мире, эндемичные регионы протянулись от Балтики до Дальнего Востока и Сахалина. Заболевания регистрировали в 56 административных территориях России. С момента введения государственной регистрации ЛБ в 1992 г. число выявленных случаев возросло с 2477 до 7862 в 2000 г. Максимальное число заболевших было выявлено в 1998 г. – 8629 человек. При среднем показателе заболеваемости в Российской Федерации в 2000 г. 5,4 на 100 тыс. населения наиболее высокие уровни отмечаются в Костромской (42,7) и Кировской (39,0) областях, Удмуртской республике (33,0) и др. В Томской области ЛБ занимает одно из первых мест среди природно-очаговых инфекций, а заболеваемость колеблется от 70 до 100 случаев на 100 тыс. населения. При этом на 1 случай клещевого энцефалита приходилось 2 случая болезни Лайма. В медицинские учреждения России ежегодно за помощью в удалении клеща обращаются в среднем 150 тыс. человек. Заражения возбудителями болезни могут происходить в 5 – 7 случаях на каждые 100 клещевых укусов. Медленные темпы внедрения современных методов лабораторной диагностики не позволяют дать истинную оценку состояния заболеваемости этой инфекцией. Увеличение лабораторных исследований сдерживается отсутствием коммерческого
производства диагностических препаратов.   

Этиология
   
Возбудители боррелиозов неоднородны в своей генетической основе. В настоящее время по отличиям в нуклеотидных последовательностях ДНК выделяют более 10 геновидов, которые объединены в комплекс под названием
Borrelia burgdorferi sensu lato [8]. Геномные различия могут иметь клиническое значение, поскольку они определяют антигенную структуру возбудителей, от которой в определенной степени зависит симптомокомплекс болезни. В Европе известны три патогенных геновида: В. burgdorferi sensu stricto, B. garinii и В. afzelii. В США штаммы патогенных боррелий относятся к одному геновиду – В. burgdorferi sensu stricto, обладающему артритогенными свойствами. В России в основном циркулируют генотипы B. garinii (ассоциируются с поражением нервной системы) и В. afzelii, по-видимому, связанные с поражением кожи [9]. Borrelia burgdorferi – привередливая микроаэронофильная грамотрицательная бактерия, которая растет при 30–34°С в многокомпонентной среде Barbur-Stoenner-Kelly, включающей аминокислоты, витамины, бычий сывороточный альбумин и др. Культивация боррелий затруднена. Эти бактерии растут очень медленно, размножаясь поперечным делением каждые 8–12 ч, in vitro – 12–24 ч. Borrelia burgdorferi sensu lato имеют одну линейную хромосому и до 20 плазмид (микрохромосом) [10]. В составе боррелий продемонстрировано более 100 белков. Выявлен ряд общих для всех боррелий белков, которые стимулируют образование антител. Молекулярный вес иммунореактивных белков имеет широкий диапазон и колеблется в пределах 10 – 100 kDa. Частота реагирования сывороток больных ИКБ с разными белками боррелий различается весьма существенно. Предметом наиболее активного изучения являются липопротеины наружной мембраны (outer surfase lipoproteins - Osp). Так, различия в структуре поверхностных мембранных белков OspA легли в основу серотипирования боррелий, а рекомбинантный белок OspA массой 31 kDa, стимулирующий образование протективных антител, используется для вакцинации против болезни Лайма в США.   

Патогенез
   
Патогенез ЛБ находится в процессе изучения. Показано, что боррелии обитают в эпителии среднего отдела кишечника голодного клеща. При кровососании спирохеты размножаются, выходят в гемолимфу, оттуда – в слюнные железы и со слюной клеща попадают в кожу нового хозяина. Инфицирующие спирохеты экспрессируют декоринсвязывающий белок, с помощью которого они прикрепляются к декоринам хозяина – протеогликанам, "одевающим" коллагеновые волокна кожи. Не имеющие собственных протеаз, спирохеты утилизируют плазминоген-активаторную систему хозяина для деградации богатого фибриногеном экстрацеллюлярного матрикса. Это дает возможность микроорганизму "расплавлять" окружающие ткани, диссеминировать в коже и проникать в сосуды. Связывая неиммуногенные фибринолитические протеазы, боррелии реализуют новый механизм микробного патологического воздействия, который объясняет их способность к быстрой диссеминации.
   После пенетрации дермального слоя кожи и выхода боррелий в сосуды начинается гематогенная диссеминация, которая характеризуется спирохетемией короткой продолжительности с небольшим количеством спирохет. Распространение спирохет может происходить также лимфогенно и периневрально.
    Множественные проявления болезни ассоциируются с присутствием живых спирохет в тканях, при этом их количество не коррелирует с проявлениями и тяжестью болезни. Живые спирохеты связываются с поверхностью и активируют различные клетки человека, при этом высвобождаются множественные медиаторы воспаления. На ранних стадиях клетки первой линии защиты (фибробласты, макрофаги, эндотелиальные клетки и др.) продуцируют определенный набор цитокинов, который может быть определяющим в последующем течении инфекции и ее исходе, в восприимчивости или резистентности к болезни. На этой стадии цитокины
определяют пути дифференцированного развития соответствующих субтипов Т-клеток, обладающих различным патогенетическим потенциалом [11]. Включение в процесс Т-клеток, обладающих в свою очередь способностью стимулировать синтез большого спектра биологически активных веществ, приводит к запуску каскада различных феноменов. На этом этапе, имеющем значительно более сложный сценарий, инфекция либо элиминируется, либо происходит дифференциация на различные клинико-патогенетические варианты, в реализации которых участвуют множество иммунокомпетентных клеток, иммуногенетические факторы, специфический иммунный ответ и аутоиммунные реакции.   

Клиника
   
Первым клиническим отражением инфекции является локальное кожное воспаление в месте присасывания клеща после инкубационного периода от нескольких дней до месяца, в среднем через 10 дней. Патогномоничным симптомом ранней стадии болезни является мигрирующая эритема (МЭ), которая в своем классическом виде принята за диагностический критерий ранней стадии болезни в США и Европе [12 – 13]. МЭ появляется в месте присасывания клеща сначала в виде макулы или папулы, которая постепенно увеличивается в размерах более 5 см в диаметре (в среднем 15 – 20 см). В дебюте заболевания часто возникает "гриппоподобный синдром": головная боль, слабость и разбитость, лихорадка, миалгии и артралгии, боли или скованность в области шеи, иногда конъюнктивит, боли в горле. В случае безэритематозного начала (примерно у 20%) неспецифические проявления болезни приходится дифференцировать от других острых лихорадочных состояний. Проникнув в кожу, возбудитель может распространяться далее гематогенно, лимфогенно или периневрально, попадая в различные органы, что проявляется моно- или полиорганными симптомами. В редких случаях (10 –15%) наблюдается длительная персистенция боррелии в тканях и болезнь приобретает хроническое течение. Наряду со стадийностью клиника БЛ характеризуется системностью и включает кожные, неврологические, ревматические, кардиологические, глазные и другие синдромы, которые развиваются в разных сочетаниях и в разные сроки от начала болезни, что требует дифференциальной диагностики с самым широким кругом заболеваний.
   Наибольшим клиническим полиморфизмом характеризуется стадия диссеминации. В период диссеминации отмечается увеличение регионарных к месту присасывания лимфоузлов, печени (с повышением трансаминаз), нарушения ритма и проводимости, особенно атриовентрикулярные блокады, мио- и перикардит, редко – поражение глаз (конъюнктивит, эписклерит, кератит, увеит и др.). Клинические маркеры диссеминации – вторичные эритемы – появляются в отдаленных от места присасывания клеща участках кожи и напоминают первичный очаг как клинически, так и морфологически. К характерным кожным проявлениям периода диссеминации относят единичную лимфоцитому
. Доброкачественная лимфоцитома, или лимфаденоз кожи (lymphadenosis benigna cutis), представляет собой опухолеподобное уплотнение, локализующееся на мочке уха или в области соска молочной железы, хотя может появляться и на других участках кожи [14]. В первые недели заболевания могут возникать миалгии, тендовагиниты, бурситы, энтезопатии, артралгии, реже – эпизоды артрита крупных суставов. К особенностям суставного синдрома при боррелиозе относят моноолигоартикулярный характер поражения, преимущественное вовлечение крупных суставов (коленных, тазобедренных, плечевых), умеренную или слабую клиническую выраженность синовита, сочетающегося с воспалением периартикулярных тканей, частую манифестацию локально к месту присасывания клеща, а также сочетание с внесуставными проявлениями болезни, преимущественно с поражением нервной системы [15]. Антитела к боррелии разными методами выявляются в повышенных титрах у 60 – 80% больных. Поражение позвоночника, сакроилеит, уретрит не характерны, и антиген HLA-27 выявляется с популяционной частотой.
   В 20 – 60% случаев развивается поражение нервной системы. Неврологические симптомы и синдромы при БЛ включают поражение центральной нервной системы – менингит, энцефалит, миелит, энцефалопатию. Наиболее частые проявления вовлечения периферической нервной системы – краниальные нейропатии, радикулопатии, периферическая нейропатия, множественные мононевриты, плечевая плексопатия, поясничноресцовая плексопатия, пояснично-крестцовая плексопатия, Guillain-Barre-подобный синдром, моторная нейропатия и другие [16]. Дифференциальная диагностика нейроборрелиоза крайне сложна и должна проводиться со многими неврологическими заболеваниями.
   Поражение сердца при БЛ обычно начинается через 3 – 12 нед от начала. Наиболее характерны нарушения проводимости – атриовентрикулярные блокады. Степень блокады может быстро меняться от первой до полной. Электрофизиологические исследования выявляют множественные очаговые изменения проводящих путей сердца, поэтому ЭКГ-проявления нарушений проводимости могут быть многообразными [4]. Описаны также нарушения ритма, среди которых ведущее значение имеют тахиаритмии (вентрикулярная, предсердная и вентрикулярная эктопия). Клинически лайм-кардит проявляется умеренными признаками мио- или перикардита, умеренной сердечной недостаточностью [17]. Лайм-кардит может протекать благоприятно, однако может персистировать и, как предполагают, даже приводить к формированию дилатационной кардиомиопатии.
   Частота возникновения различных синдромов заболевания значительно колеблется, по данным разных авторов, и зависит от региона. Так, артрит встречается в США в 50 – 60% нелеченых случаев, а на Урале всего в 4% [3, 7].

Течение болезни
   
Течение болезни условно разделяют на периоды [7]. Ранний период продолжается от 1 мес до полугода и включает локальную стадию мигрирующей эритемы и стадию диссеминации инфекции. Поздний период отодвинут от первичных проявлений болезни на 6 – 12 мес и более. Он наблюдается редко (примерно у 10% больных), характеризуется длительной персистенцией боррелии в тканях и без лечения принимает хроническое течение. В позднем периоде заболевания описывают неврологические, суставные и кожные синдромы. Поражение нервной системы проявляется в виде прогрессирующего энцефаломиелополирадикулоневрита (редко), полинейропатий и энцефалопатии. Прогрессирующая атрофия кожи, или хронический атрофический акродерматит, – относительно редкое проявление позднего периода ЛБ. Типично вовлечение разгибательных поверхностей дистальных отделов конечностей. Процесс начинается с инфильтративно-воспалительной фазы, за которой через годы следует атрофическая фаза. Иногда присоединяется склеротический процесс, очень напоминающий склеродермию [14]. Хронический артрит при ЛБ характеризуется стойким (более года) воспалением одного-двух крупных суставов, преимущественно коленного. Российские авторы предложили несколько сходных классификаций ЛБ (ИКБ), выделяя острый, подострый и хронический периоды (или варианты течения) болезни, эритемную и безэритемную формы, а также латентную (субклиническую)
инфекцию [4, 6]. В двух последних классификациях предусмотрены разделы, выделяющие преимущественное поражение органов – кожи, нервной системы, суставов, сердца и др.
   Несмотря на достаточно характерную клиническую картину в целом, патогномоничным для ЛБ
можно считать только мигрирующую эритему. При наличии типичной МЭ лечение может быть назначено безотлагательно. Во всех остальных случаях связь клинических проявлений с боррелиозной инфекцией следует подтвердить лабораторно.   

Лабораторная диагностика
   
Для лабораторной верификации существуют и продолжают разрабатываться множество методов, которые позволяют подтвердить диагноз с различной степенью вероятности [18, 20]. Наиболее специфичными считаются методы, прямо выявляющие возбудитель: культивирование на питательных средах, обнаружение боррелии с помощью световой (в том числе маркирование специфическими моноклональными антителами) или электронной микроскопии, полимеразная цепная реакция для обнаружения специфической ДНК. Косвенно факт инфицирования устанавливается по формированию специфического иммунного ответа: гуморального (антиборрелиозные антитела) и клеточного (тест специфической стимуляции лимфоцитов). Результативность диагностических тестов зависит от модификации, используемого антигена (геновида)
, от формы и стадии болезни, от предшествующего лечения антибиотиками. На практике наиболее доступны серологические методы. К наиболее распространенным методам определения антиборрелиозных антител относят иммуноферментные, метод непрямой иммунофлюоресценции, а также вестерн-иммуноблоттинг. Вестерн-иммуноблоттинг – высокоинформативный метод обнаружения антител, обладающий более высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с другими. С целью повышения диагностической точности Американский центр контроля болезней предложил проверять положительные или пограничные результаты скрининговых тестов с помощью иммуноблотта (ИБ), используя стандартизированные критерии серопозитивности метода [21].
   Согласно этим рекомендациям серологическое тестирование на болезнь Лайма считается положительным, если в одной сыворотке как скрининговый метод, так и ИБ дали положительные результаты. Особое значение имеет оценка результатов или критериев серопозитивности в данном методе. В США, где распространен один геновид возбудителя, для воспроизводимости и точности оценки результатов рекомендован стандартный набор антигенов, содержащихся в наиболее распространенных штаммах боррелий. В других регионах Северного полушария разработка адекватных критериев оценки ИБ пока не привела к заметным успехам, поскольку антигенная гетерогенность циркулирующих изолятов боррелий существенно отражается на результатах ИБ. Европейским исследователям не удается создать единое "интерпретационное правило" для оценки ИБ, которое имело бы достаточный уровень чувствительности и специфичности.
   В условиях России широкое распространение получила непрямая реакция иммунофлюоресценции (нРИФ). В этой реакции применяют корпускулярный антиген из отечественного штамма Ip-21 B. afzelii, которые готовят в лаборатории переносчиков инфекции НИИЭМ им. Гамалеи РАМН. Этот антиген прошел межлабораторные испытания, организованные в 1990 г. Европейским межрегиональным бюро ВОЗ. Общий объем серологических исследований в России составляет примерно 10 000 проб в год. По экспертной оценке, в России ежегодное серологическое обследование требуется не менее 200 000 человек. Учитывая сложности экономической ситуации в России, такая работа может быть проведена только с помощью общедоступного серологического теста, требующего минимальных финансовых затрат. Поэтому в России в ближайшие годы нРИФ останется основным лабораторным тестом для массовых серологических исследований [3].Однако этот метод, как и другие серологические тесты, не всегда способен верифицировать диагноз из-за сложного иммунопатогенеза при боррелиозах. Зависимость от непрямых методов выявления инфекции часто приводит к неправильной диагностике и проблемам у врача и больного. Врачебную тактику, когда диагноз устанавливается лишь на основании результатов анализа, выявившего "диагностический" титр антител, следует считать неправильной.
   Учитывая важность раннего выявления БЛ, предлагаем алгоритм диагностики МЭ по клиническим признакам. Серологическое тестирование с помощью применяемой в России нРИФ мало информативно на стадии МЭ, особенно в первый месяц болезни, поэтому большинство ученых считают правильным начинать этиотропную терапию МЭ, не дожидаясь лабораторной верификации инфекции. Для профилактики поздних стадий болезни лечение необходимо начинать как можно раньше, основываясь на клинических данных и до получения результатов определения антиборрелиозных антител.   

Клиническая диагностика мигрирующих эритем
   Эпидемиологический анамнез

Сопутствующие симптомы

Объективные дополнительные признаки (при врачебном осмотре)

   Особенно важно установить, имеется ли хронологическая связь начальных проявлений болезни с присасыванием клеща и/или развитием МЭ, выявить типичные для болезни, четко очерченные клинические проявления и максимально объективизировать данные, определяемые врачом, с помощью лабораторно-инструментальных исследований (ЭКГ, ультразвуковые исследования сердца, печени и суставов, гистоморфология, электромиография, биохимические анализы и др.). Существенное значение имеет анализ развития специфичных для болезни клинических симптомов в динамике под влиянием лечения. Выявление боррелиозной инфекции прямыми и непрямыми методами дает основание верифицировать диагноз. При применении нРИФ повышение титров антител к B. burgdirferi имеет важное, но вспомогательное значение. Таким образом, на настоящем этапе диагностика иксодовых боррелиозов осуществляется по совокупности эпидемиологических, клинических и лабораторно-инструментальных методов исследования, наблюдения в динамике.   

Литература
1. Steere AC, Malawista SE, Smydman DR. et al. Arthr Pheum 1977; 20: 7 – 17.
2. Burgdorfer W, Barbur AG, Hayes SF, Benach JL. Science 1982; 216: 1317 – 9.
3. Коренберг Э.И. Журн. инфекцион. патол. 1996; 3 (4): 22 – 4.
4. Воробьева Н.Н. Клиника, лечение и профилактика иксодовых клещевых боррелиозов. Пермь: Урал-Пресс, 1998.
5. Лесняк О.М. Лайм-боррелиоз. Екатеринбург, Уральская государственная медицинская академия, 1999.
6. Лобзин Ю.В., Усков А.Н., Козлов С.С. Серия: актуальные инфекции. Лайм-боррелиоз (иксодовые клещевые боррелиозы). СПб.: Фолиант, 2000.
7. Steere AC. New Engl J Med 1989; 321: 586 – 96.
8. Baranton
G, Ras NM, Postic D. Wien Klin Wocheschr 1998; 110 (24): 850 – 5.
9. Postic D, Korenberg E, Gorelova N et al. Res Microbiol 1996..; 148: 691 – 702.
10. Rosa PA. Sem Neurol 1997; 17: 5 – 10.
11. Stanek G, O'Connell S, Cimmino M et al. Wien Klin wochenschr 1996; 108: 741 – 7.
11. Bockenstedt LK. The pathogenesis and prevention of Lyme disease. In: Frontiers in basic research course. 61th National Scientific Meeting, Washington, DC. Nov 8, 1997; 8 – 11.
12. Anonimous. Morbidity Mortality Weekly Repoet 1990; 39
: 19 – 21.
14. Berger BW. Dermatologic clinics 1997; 15 (2): 247 – 55.
15. Ананьева Л.П. Лаймская болезнь. В кн. Руководство по внутренним болезням. Ревматические болезни. М.: Медицина, 1997; 344 – 52.
16. Oschmann P, Kaiser R. Clinical cymptoms. In: Lyme
borreliosis and tick-Borne encephalitis. Ed. Oschmann P, Kraiczy P, Halperin J, Brade V. (Hrsg). - I. Auflage-Bremen: UNI-MED, 1999; 57 – 66.
17. Vlay SC. Cardiac manifestations. In: P.Coyle, ed. Lyme disease. Mosby-Year Book 1993; 86 – 92.
18. Golightly MG. Seminars Neurology 1997; 17 (1): 11 – 7.
19. Luft BJ, Bosler EM, Dattwyler RJ. Diagnosis of Lyme borreliosis. In: Current Communications in Cell & Molecular Biology. N6. Lyme disiase: Molecular and Immunologic Approaches. Ed. SE. Schutzer. 1992, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 317 – 25.
20. Magnarelli LA. Amer J Med 1995; 98 (Suppl. 4A): 4A-10S – 14S.
21. Centers for Disease Control and Prevention. Recomendations for test performance and interpretation from the Second National Conference on Serologic Diagnosis of Lyme disease. MMWR Morb. Mortal Wkly Rep 1995; 44: 590 – 1.


Часть II будет опубликована в следующем номере.



В начало
/media/infektion/02_02/42.shtml :: Wednesday, 21-Aug-2002 21:20:01 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster