Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 4/N 2/2002 НОВЫЕ АНТИБИОТИКИ

Перспективы создания и внедрения новых антимикробных препаратов


В.П.Яковлев, С.В.Яковлев

Институт хирургии им. А.В.Вишневского РАМН, Москва; Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

   Несмотря на большое число антимикробных препаратов, номенклатура которых насчитывает около 200 наименований (около 150 зарегистрированы в России), их число постоянно увеличивается. Каждый год появляются 1 – 2 новых препарата, и многие из них пополняют арсенал антимикробных лекарственных средств. Причины разработки новых препаратов разнообразны: расширение антимикробного спектра, повышение активности в отношении определенных микроорганизмов, поиск соединений с активностью в отношении проблемных возбудителей, улучшение фармакокинетических свойств, снижение токсичности и др. Одной из главных причин поиска новых соединений является с каждым годом возрастающая резистентность микробов к антимикробным препаратам, причем ее выраженность бывает настолько велика, что многие широко применяемые лекарственные средства теряют свою значимость при лечении ряда инфекций.
   В принципе поиск новых соединений с антимикробной активностью может осуществляться в трех направлениях.
    Во-первых, выделение веществ природного происхождения. Так, из продуктов жизнедеятельности разных микроорганизмов были получены антибиотики: пенициллин, стрептомицин, эритромицин и др.
   Во-вторых, поиск активных соединений, полученных путем химической модификации молекул известных антибиотиков. Примером этого направления может служить создание большинства препаратов пенициллиновой группы, появление которых стало возможным после того, как удалось выделить в чистом виде ядро пенициллинов – 6-аминопенициллановую кислоту (6-АПК), на основе которой были синтезированы многочисленные соединения (так называемые полусинтетические пенициллины). Аналогичным путем были синтезированы полусинтетические цефалоспорины после выделения основы цефалоспоринов – 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК), а также ряд других полусинтетических антибиотиков.
  
 В-третьих, происходит поиск соединений с антимикробной активностью среди новых химических структур, которые ранее не рассматривались в качестве источника получения антимикробных препаратов. Это чисто синтетические вещества, как правило, не имеющие аналогов в живой природе. Так, на основе двух близких по химическому строению молекул – хинолина и нафтиридина, были синтезированы многочисленные соединения, наиболее перспективные из которых были использованы для разработки ряда антимикробных препаратов (хинолоны и фторхинолоны), получивших широкое применение в медицине при лечении различных инфекций. Другим примером могут служить оксазолидиноны, представитель которых линезолид недавно пополнил номенклатуру антимикробных лекарственных средств.
   Что касается первого направления поиска веществ с антимикробной активностью, то новых оригинальных антибиотиков, выделенных из природных источников жизнедеятельности микроорганизмов, не получали достаточно длительное время и их появление в ближайшее время сложно прогнозировать.
   Все основные антимикробные препараты, внедренные в клиническую практику или находящиеся на разных стадиях изучения, получены синтетическим или полусинтетическим путем. Ведутся работы по созданию и улучшению лекарственных форм известных препаратов
.
   Значительная часть новых антимикробных средств получена в результате химической модификации молекулы соединений, зарекомендовавшей себя в качестве источника высокоактивных веществ. Следует отметить, что эти модификации молекул осуществляются как с веществами природного происхождения (например, бета-лактамами), так и с соединениями, полученными синтетическим путем (например, фторхинолонами).
   Новые перспективные соединения с антибактериальной активностью появились в группах бета-лактамов, макролидов, фторхинолонов, гликопептидов и оксазолидинонов, а также в новых химических группах.

Новые антибактериальные препараты (недавно вошедшие в клиническую практику или находящиеся на разных стадиях экспериментального и клинического изучения)

Класс

Препараты(химические соединения)

Преимущества

Пенициллины

Аугментин SR

Новая лекарственная форма с повышенным содержанием амоксициллина и замедленным его высвобождением

Цефалоспорины

Сульперазон (цефопе разон + сульбактам)

Расширение спектра активности, защита от действия бета-лактамаз

 

BMS-247243
RWJ-34428
RO 63-9141

Повышенная активность в отношении грамположительных микробов

Карбапенемы

Эртапенем

Улучшенные фармакокинетические свойства

 

Фаропенем
CS-023
CS-834
J-114б870

Повышенная активность в отношении грамположительных микробов, применение внутрь
Повышенная активность в отношении грамположительных микробов

Ингибиторы бета-лактамаз

Оксапенемы
(АМ 112)

Расширяет спектр цефалоспоринов, предупреждает их разрушение бета-лактамазами классов А и С

Фторхинолоны

Левофлоксацин
Моксифлоксацинн
Гатифлоксацин
Гемифлоксацин
АВТ-492
WCK 771 A
WCK 919 A
DK-507 k

Повышенная активность в отошении грамположительных микробов,активность против MRSA, активность против анаэробов, дозирование 1 раз в сутки
Активность в отношении грамположительных микробов, включая резистентные формы

Дез-фтор(6)-хинолоны

BMS-284756
PGE 9509924

Повышенная активность в отношении грамположительных мик робов; дозирование 1 раз в сутки

Гликоциклины

GAR 936

Широкий спектр действия, повышенная активность в от ношении грамположительных микробов, включая резистентные стафилококки и пневмококки

Гликопептиды

LY 333328

Более быстрый бактерицидный эффект

Оксазолидиноны

Линезолид
Эперезолид
AZD 2563

Повышенная активность в отношении грамположительных микробов, включая стафилококки,резистентные к метициллину, и энтерококки, резистентные к ванкомицину

Стрептограмины

Хинупристин/ Дальфопристин
RPR202868/RPR132552

Повышенная активность в отношении грамположительных микробов

Кетолиды

Телитромицин
HMR 3787

Преодоление резистентности S.pneumoniae и S.pyogenes к макро лидам и азалидам

Липопептиды

Даптомицин, HMR 1043

Повышенная активность в отношении грамположительных микробов, включая резистентные к метициллину стафилококки

Ингибиторы пептиддеформилазы

VRC 3375
VRC 3852
BB-3497

Преодоление резистентности микробов

Ингибиторы эффлюксных насосов

МС 04124
МС 27853

Потенцирование действия фторхинолонов


   Бета-лактамные антибиотики (или бета-лактамы) – самая большая группа антимикробных препаратов, включающая более 50 наименований, объединенных, как указывалось выше, наличием в их химической структуре бета-лактамного кольца, отвечающего за антимикробную активность этих соединений; при разрушении бета-лактамного кольца антимикробная активность препаратов теряется. В зависимости от строения второй части бициклического кольца (одним является бета-лактамное кольцо) бета-лактамы разделяются на пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы.
   Группа пенициллинов представлена значительным числом препаратов, среди которых имеются только два антибиотика природного происхождения – бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин. Все остальные препараты созданы полусинтетическим путем на основе 6-АПК. В последние годы новых препаратов группы пенициллинов не появилось.
   С целью предупреждения разрушения бета-лактамного кольца антибиотиков бактериальными бета-лактамазами некоторые пенициллины (ампициллин, амоксициллин, тикарциллин, пиперациллин) применяются в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам), которые, связываясь с последними, тормозят их действие, тем самым препятствуя разрушению энзимами бета-лактамного
кольца. Недавно предложена для клинического применения новая лекарственная форма широко используемого комбинированного препарата, состоящего из амоксициллина (полусинтетический пенициллин) и клавулановой кислоты (ингибитор бета-лактамаз), – аугментин SRс повышенным содержанием антибиотика и замедленным его высвобождением, что дает возможность назначать препарат 2 или даже 1 раз в сутки.
   Группа цефалоспоринов также представлена большим числом препаратов, которые подразделяются на 4 поколения (или генерации) в зависимости от спектра антимикробной активности и устойчивости к бета-лактамазам. Цефалоспорины всех поколений широко применяются при лечении различных инфекций внебольничного и госпитального происхождения, а также для интраоперационной профилактики инфекций. Большие успехи в химиотерапии бактериальных инфекций (особенно госпитальных) получены при появлении цефалоспоринов III и IV поколений. Цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефтизоксим и др.) обладают более высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий и высокой устойчивостью к продуцируемым ими бета-лактамазам (активность в отношении стафилококков ниже, чем цефалоспоринов предыдущих поколений). Цефалоспорины IV поколения (цефпиром, цефепим)
характеризуются более широким спектром антимикробного действия, чем цефалоспорины III поколения. Они проявляют высокую активность в отношении грамотрицательных бактерий, включая P.aeruginosa; их действие на грамположительные кокки выше, чем цефалоспоринов III поколения. Цефалоспорины IV поколения проявляют высокую стабильность в отношении хромосомных и плазмидных бета-лактамаз.
   На разных стадиях изучения находятся новые цефалоспорины
(BMS-247243, RWJ-34428, RO 63-9141, S-3578), обладающие повышенной активностью в отношении грамположительных микробов, включая резистентные к метициллину S.aureus.
   Заслуживает внимания появление первого "защищенного" цефалоспорина – это комбинированный препарат "Сульперазон", состоящий из цефоперазона (цефалоспорин III поколения) и сульбактама (ингибитор бета-лактамаз). Добавление сульбактама к цефоперазону значительно повысило его активность в отношении грамотрицательных аэробных бактерий и (особенно) в отношении анаэробных микроорганизмов. Препарат обладает высокой устойчивостью к различным бета-лактамазам, включая бета-лактамазы расширенного спектра .
   Карбапенемы (имипенем, меропенем) обладают расширенным антимикробным спектром, включающим грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы. Применяются при лечении тяжелых госпитальных инфекций, особенно при устойчивости микробов к другим препаратам, а также при неустановленном возбудителе инфекции (эмпирическая терапия). Карбапенемы устойчивы к действию различных бета-лактамаз, включая бета-лактамазы расширенного спектра, в связи с чем проявляют активность при инфекциях, вызванных продуцирующими эти энзимы микробами.
   В настоящее время проходит клиническое изучение новый препарат группы карбапенемов – эртапенем, который, сохраняя спектр активности ранних карбапенемов (за исключением Р. aeruqinosa), обладает способностью более длительно циркулировать в организме, в связи с чем может применяться 1 раз в сутки. Изучается новый препарат группы карбапенемов с повышенной активностью в отношении грамположительных микробов, в частности
S. pneumoniae, и предназначенный для перорального применения – фаропенем.
   На стадии экспериментального изучения находится ряд новых карбапенемов
(CS-023, J-114,870), активных в отношении P. aeruginosa и метициллинрезистентных S.aureus, и CS-834, проявляющий активность в отношении резистентных к пенициллину штаммов S. pneumoniae и K. pneumoniae, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра.
   В группе монобактамов имеется только один препарат (азтреонам), действующий исключительно на грамотрицательные микробы и имеющий ограниченное клиническое применение. Новых препаратов этой группы в перспективе не предвидится.
   Ингибиторы бета-лактамаз. Синтезированы и изучаются ряд соединений группы оксапенемов. Одно из таких соединений (АМ-112) обладает широким антимикробным спектром и проявляет свойства ингибитора бета-лактамаз классов А и С. В комбинации с цефалоспоринами (в часности, с цефтазидимом) АМ-112 расширяет их спектр и предупреждает от разрушения бета-лактамазами классов А и С.
   Группа гликопептидов, механизм действия которых заключается в нарушении синтеза клеточной стенки микробной клетки, в настоящее время включает два препарата – ванкомицин и тейкопланин. Гликопептиды проявляют активность преимущественно в отношении грамположительных микробов – стафилококков, включая резистентных к метициллину (оксациллину) стрептококков, пневмококков, энтерококков. В процессе применения гликопептидов к ним практически не развивается резистентность (за исключением Enterococcus f
aecium). Недостатками гликопептидов являются медленный бактерицидный (бактериостатический) эффект, низкие концентрации в тканях, нередко бывают рецидивы инфекции. Ванкомицин потенциально токсичен и не всегда хорошо переносится; препарат неудобен в применении (очень медленное внутривенное введение). К тейкопланину отмечается резистентность стафилококков; не уточнены оптимальные режимы дозирования препарата при некоторых инфекциях (например, при эндокардите).
   В настоящее время проходит изучение нового соединения группы гликопептидов –
LY 333328, обладающего быстрым бактерицидным эффектом; к нему отмеается меньшая резистентность микробов.
   Группа липопептидов представлена предложенным в последнее время для медицинского применения природным антибиотиком даптомицином, полученным в 1980 г. Антибиотик проявляет активность в отношении грамположительных микробов (
S.aureus, коагулазонегативных стафилококков, метициллинустойчивых штаммов S.aureus, S.epidermidis). Бактерицидный эффект наблюдается в концентрациях 4–8 МПК. Механизм действия даптомицина – нарушение функции бактериальных мембран. В максимальных концентрациях проявляет миотоксическое действие.
   В настоящее время проводятся исследования по поиску новых липопептидных антибиотиков.
   Макролидные антибиотики (или макролиды) ведут свое начало с природных антибиотиков эритромицина и олеандомицина. Путем модификации молекулы получены различные новые макролидные антибиотики. По механизму действия на микробную клетку они относятся к ингибиторам синтеза белка. В зависимости от строения макроциклического кольца различают 14-членные (эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, кларитромицин, диритромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (спирамицин, мидекамицин) макролиды. Действуют преимущественно на грамположительные микробы; проявляют активность в отношении некоторых грамотрицательных микробов (нейссерии, гемофильная палочка, легионелла, геликобактер), хламидий, микоплазм. Новые макролиды (рокситромицин, кларитромицин, азитромицин) более активны, чем эритромицин, имеют лучшие фармакокинетические свойства, менее токсичны.
   В процессе изучения находится препарат Телитромицин, относящийся к группе кетолидов (производные 14-гленных макролидов). Препарат действует на резистентные к макролидам штаммы пневмококка (АВТ-773) и пиогенного стрептококка. Изучается ряд новых кетолидов, в том числе новый фторкетолид –
HMR 3787.
   Изучаются соединения класса стрептограминов
RPR 202868/RPR 132552, синергидная комбинация производных престиномицинов I и II.
   Тетрациклины.
Из препаратов этой группы в настоящее время достаточно широко применяются в клинике три: тетрациклин, доксициклин и миноциклин; остальные препараты или исключены из номенклатуры или имеют ограниченное применение. В течение длительного времени информации о новых тетрациклинах в литературе не имелось. В настоящее время проходит изучение нового полусинтетического гликоциклина, производного миноциклина – GAR-936, обладающего широким спектром действия с высокой активностью в отношении резистентных стафилококков и пневмококков.
   Фторхинолоны – интенсивно развивающаяся группа синтетических антимикробных препаратов, объединенных единым механизмом – ингибированием ключевого энзима микробной клетки – ДНК-гиразы. Все фторхинолоны, являющиеся производными близких по химическому строению хинолина и нафтиридина, имеют в 6-м положении бициклического кольца атом фтора (другое название группы - 6-фторхинолоны). Ранее созданные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин и др.) обладают широким спектром антимикробного действия (с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных бактерий), действуют бактерицидно на микробную клетку, имеют хорошие фармакокинетические свойства. Широко применяются при лечении инфекций различного генеза и локализации, преимущественно госпитальных. Недостатком ранних фторхинолонов является достаточно низкая активность в отношении грамположительных микробов (прежде всего пневмококков). В последние годы предложены для клинического применения новые препараты этой группы
левофлоксацин (является левовращающим оптическим изомером раннего фторхинолона – офлоксацина, из рацемата которого и был выделен) и моксифлоксацин (8-метоксифторхинолон), проявляющие высокую активность в отношении грамположительных микробов, атипичных бактерий, имеющие хорошие фармакокинетические свойства, применяющиеся 1 раз в сутки; оба препарата выпускаются в двух лекарственных формах: для приема внутрь и парентерального введения.
   На стадии широкого клинического изучения находятся новые фторированные хинолоны – гатифлоксацин и гемифлоксацин, также активные в отношении грамположительных микробов. В начальной стадии клинического изучения находится препарат
ABT-492, проявляющий активность в отношении грамположительных микробов, включая штаммы, резистентные к другим фторхинолонам. На стадии экспериментального изучения находится соединение WCK 771 А, проявляющее активность в отношении грамположительных микробов, включая пневмококки и MRSA. Другое соединение группы фторхинолонов – WCK 919-A – также действует на грамположительные микробы, в том числе на резистентные к фторхинолонам стафилококки и пневмококки. На стадии предклинического изучения находится новый 8-метокси-фторхинолон широкого спектра действия – DK-507k c активностью в отношении грамположительных микробов, включая множественно-резистентные штаммы.
   Предложена новая лекарственная форма ципрофлоксацина пролонгированного действия.
   Группа дез-фтор(6)-хинолонов, соединения которой в отличие от рассмотренных выше 6-фторхинолонов имеют атом фтора в другом (не в 6-м) положении. В настоящее время проходят изучение соединения гареноксацина
(BMS 284756) и PGE 9509924, обладающие широким антимикробным спектром с повышенной активностью в отношении грамположительных микробов. Изучается возможность применения гареноксацина у детей.
   Группа оксазолидинонов – новый класс синтетических антимикробных средств, механизм действия которых заключается в ингибировании синтеза белка микробной клетки. Первым представителем группы оксазолидинонов, недавно разрешенным к медицинскому применению, является линезолид. Препарат активен в отношении грамположительных микробов: обладает высокой активностью в отношении
S.aureus и коагулазонегативных стафилококков, в том числе устойчивых к оксациллину и умеренно чувствительных к ванкомицину; проявляет активность в отношении энтерококков, включая устойчивые к ванкомицину штаммы. Сообщения об устойчивых к линезолиду клинических штаммов микробов стали появляться только недавно. Препарат обладает бактериостатическим действием. Следует отметить высокую биодоступность линезолида при приеме внутрь (100%). Препарат применяется при лечении стафилококковых (включая вызванные резистентными к метициллину штаммами S.aureus) и энтерококковых инфекций.
   На стадии экспериментального изучения in vitro и in vivo находится новое соединение группы оксазолидинонов –
AZD 2563, проявляющее высокую активность в отношении грамположительных кокков, включая штаммы с множественной резистентностью.
   В настоящее время проходит изучение другой представитель этой группы – эперезолид (DA-7686).
   На стадии эксперементальных исследований изучается ряд соединений, относящихся к новому классу антибиотиков ГАРП (HARP – Hetero ARomatic Polycycles). In vitro эти соединения проявляют высокую активность против мультирезистентных грамположительных кокков.
   Изучаются соединения VRC 3375, VRC 3852, ВВ-3497, ВВ-83698 и др., являющиеся ингибиторами пептиддеформилазы бактерий.
   Проходит изучение ряд соединений нового класса ингибиторов эффлюксных насосов (МС-04,124, МС-278
,537 и др.), потенцирующих действие фторхинолонов (левофлоксацина) в отношении синегнойной палочки.
   Приведенные в обзоре препараты и химические соединения, находящиеся на разных стадиях экспериментального изучения (см. таблицу), далеко не исчерпывают весь перечень полученных и исследуемых веществ с антибактериальной активностью. Упомянуты лишь те препараты, которые находятся на стадии клинического изучения, и те химические соединения, которые, по опубликованным данным, представляются перспективными в качестве потенциальных антимикробных лекарственных средств.
   Анализ литературы показывает, что большинство создаваемых соединений направлено на борьбу с возбудителями инфекций, вызываемых грамположительными микробами, особенно обладающими резистентностью к
известным антибактериальным препаратам. Это в первую очередь относится к амбулаторным респираторным инфекциям, учитывая их превалирующее место среди других инфекций. Следует, однако, иметь в виду, что многие из перечисленных потенциальных лекарственных средств найдут место и при лечении госпитальных инфекций, среди возбудителей которых грамположительная микрофлора играет большую роль, а преодоление ее резистентности к препаратам является важной клинической проблемой. Кроме того, многие соединения (например, фторхинолоны), несмотря на их позиционирование в качестве средств лечения респираторных инфекций, обладают высокой активностью в отношении различных грамотрицательных микроорганизмов и анаэробов, в связи с чем возможности их клинического применения значительно шире.
   Представленные данные свидетельствуют о постоянном обновлении номенклатуры антимикробных лекарственных средств. Вошедшие в медицинскую практику новые препараты, а также изучаемые перспективные химические соединения, несомненно повысят возможности лечения больных с различными инфекциями.   



В начало
/media/infektion/02_02/46.shtml :: Wednesday, 21-Aug-2002 21:20:06 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster