Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 04/N 3/2002 ЛЕКЦИЯ

Лайм-боррелиоз, или иксодовые клещевые боррелиозы. Часть 2*


Л.П.Ананьева

Институт ревматологии РАМН, Москва

Лечение и профилактика
   
Лайм-боррелиоз (лаймская болезнь, болезнь Лайма) – трансмиссивное природно-очаговое инфекционное полисистемное заболевание, передаваемое клещами рода Ixodes. В связи с обнаруженной генетической гетерогенностью возбудителей представление о болезни Лайма в последние годы изменилось. Сегодня болезнь Лайма рассматривается как группа клинически сходных, но нозологически самостоятельных иксодовых клещевых боррелиозов (ИКБ) [1]. Возбудители ИКБ относятся к патогенным спирохетам и входят в комплекс Borrelia burgdorferi sensu lato.
   К актуальным аспектам проблемы ИКБ относятся стратегия и тактика этиотропной терапии. Клещевые боррелиозы – микробные инфекции, что определяет необходимость применения антимикробных средств и в первую очередь антибиотиков. Лечение Лайм-боррелиоза (ЛБ) является предметом самых оживленных дискуссий, поскольку в настоящее время отсутствуют унифицированные достоверные клинические и серологические критерии диагноза болезни и недоступны микробиологические критерии излеченности. При боррелиозах определение чувствительности к антибиотикам возбудителей, вызвавших заболевание у конкретного пациента, не представляется возможным. Выделение боррелий исключительно трудно, дорого и в целом малоинформативно, поэтому не может использоваться для диагностики и контроля терапии. Невозможность микробиологического подтверждения диагноза является главной трудностью при проведении исследований лекарственных препаратов при лаймовском боррелиозе. В результате исследователи не могут проводить корреляции между чувствительностью микроорганизма к данному антибиотику in vitro и клиническим исходом. К наиболее важным вопросам терапии ЛБ относят выбор эффективного антибиотика, его оптимальной дозы и способа введения, определение длительности курса лечения.
   Клинические проявления обусловлены наличием живого микроба в тканях, поэтому для купирования симптомов необходимо достаточно длительное бактериостатическое воздействие. В процессе развития ИКБ признаки инфицированности имеются на любой стадии, поэтому антибиотики применяют на всех стадиях болезни. Особое место отводится ранней терапии, поскольку наибольший эффект оказывает лечение, начатое на ранней стадии. После инокуляции возбудителя в месте присасывания клеща возникает первый симптом болезни – мигрирующая эритема (МЭ). Чем раньше начато лечение, тем больше вероятность того, что инфекция локализована в первичном кожном очаге, и еще не произошла гематогенная диссеминация боррелий. Антибактериальная терапия в целом уменьшает продолжительность МЭ, лихорадки, снижает выраженность симптомов диссеминации, предотвращает прогрессирование заболевания и развитие поздних стадий, неблагоприятных в отношении результатов лечения и трудоспособности пациентов [2]. Показано, что у пациентов, получавших антибиотики по поводу мигрирующей эритемы, частота развития артритов была достоверно ниже по сравнению с нелеченными, что позволяет считать раннюю антимикробную терапию первичной профилактикой ревматических проявлений болезни [3].
   Лучшими считаются сроки начала лечения не позднее 4 нед [4]. Показано также, что у пациентов, начавших лечение в первые 10 дней, болезнь протекала легче, выздоровление наступало у большинства больных. Назначение антибактериальной терапии позже 5 дней от начала болезни оказалось фактором риска ее неэффективности [5]. Здесь уместно отметить, что на моделях животных спирохетемия и гематогенная диссеминация наблюдаются в первые 5 дней болезни [6]. Возможно, что и у человека первая неделя болезни является "критической" в плане возможности подавить диссеминацию.
   В настоящее время рациональный выбор антибиотика при ИКБ определяется не только его фармакокинетическими параметрами, но и степенью выраженности органных поражений, длительностью заболевания и его клинической формой, особенностями макроорганизма, предшествующей терапии и др. Большое внимание уделяется разработкам оптимальных схем применения антибиотиков – от профилактического лечения после укуса клеща до различных курсов парентерального лечения на поздних стадиях. Многие схемы носят рекомендательный характер, их клиническая эффективность основывается только на клиническом опыте (результатах лечения). В этом плане данные российских авторов особенно важны, так как известно, что причинный агент ИКБ неоднороден, а уровень чувствительности к различным антимикробным средствам у разных штаммов даже одного генотипа варьирует в широких пределах [7]. Показаны различия в чувствительности и между генотипами. Так, например, минимальная ингибирующая концентрация бензилпенициллина для изолятов Borrelia afzelii была в 10 раз выше, чем для изолятов Borrelia burgdorferi, Borrelia valaisiana (p<0,05) и в 100 раз выше, чем для изолятов, относящихся к генотипу Borrelia garinii (p<0,05) [8].
   Учитывая микробиологические диагностические ограничения и географические различия в клинике, особое значение приобретают контролируемые двойные слепые многоцентровые исследования, которые проводятся преимущественно за рубежом [9, 10].
   Исследования in vitro и на экспериментальных животных показали, что возбудители ИКБ (комплекса Borrelia burgdorferi sensu lato) чувствительны к цефалоспоринам II и III поколения, тетрациклинам, макролидам, некоторым полусинтетическим пенициллинам. Боррелии оказались менее чувствительными к бензилпенициллину, оксациллину, хлорамфениколу и полностью устойчивыми к аминогликозидам, ципрофлоксацину, рифампицину, ко-тримоксазолу. В экспериментах на животных доказано, что адекватные дозы активных антибиотиков приводят к полной эрадикации возбудителей. Результаты исследований in vitro и in vivo не всегда коррелируют с клиническими результатами, поэтому продолжается активное изучение различных противомикробных препаратов при ИКБ. Применяемые в настоящее время средства для лечения ЛБ включают:
   1. Антибиотики пенициллинового ряда: бензилпенициллин, пролонгированный бензатинпенициллин и оральный феноксиметилпенициллин (пенициллин V).
   2. Полусинтетические пенициллины: амоксициллин, ампициллин.
   3. Цефалоспориновые антибиотики II и III поколения: цефуроксим, цефтриаксон, цефотаксим.
   4. Макролиды: азитромицин, рокситромицин, кларитромицин, эритромицин.
   5. Тетрациклины: доксициклин, миноциклин, тетрациклин. Следует отметить, что за рубежом от применения тетрациклина отказались полностью из-за его низкой эффективности.
   Наиболее широкое применение получили доксициклин и амоксициллин для лечения ранней стадии и цефалоспорины III поколения для лечения диссеминированных и поздних форм болезни. Широкое распространение в лечении ЛБ получило несколько схем. Так, в последних рекомендациях Американской ассоциации инфекционистов 2000 г. рекомендуется назначение антимикробных средств внутрь для лечения ранней стадии, когда у пациента имеется изолированная ("неосложненная") МЭ и/или ранняя диссеминация (множественные вторичные эритемы, краниальные невриты, менингит и кардит без атриовентрикулярной блокады сердца III степени). Применяют доксициклин внутрь 0,1 г 2 раза в день или амоксициллин 0,5 г 3 раза в день течение 14–21 дня. Доксициклин противопоказан детям до 8 лет, беременным и кормящим женщинам. Тем, кто не может принимать доксициклин и амоксициллин, назначают цефуроксим аксетил внутрь 0,5 г 2 раза в день. Детям рекомендуется амоксициллин в дозе 50 мг/кг/день в 3 приема (не более 500 мг на прием), детям старше 8 лет – доксициклин по 1–2 мг/кг 2 раза в день, но не больше 100 мг на 1 прием. Цефуроксим аксетил детям назначают из расчета 30 мг/кг/день в 2 приема [11]. В контролируемых исследованиях показано, что все три перечисленных препарата оказывают примерно одинаковый эффект. Пути введения – парентеральный или пероральный – существенно не влияют на результаты лечения.
   Для удлинения периода полувыведения полусинтетических пенициллинов (амоксициллина, ампициллина, амоксициллина/ клавуланата) некоторые авторы применяли пробенецид по 0,5 г 3 раза в день в течение всего периода антибактериального лечения. В последние рекомендации американских инфекционистов пробенецид не включен. По-видимому, это связано тем, что при применении антибиотика с пробенецидом не получено лучших результатов, чем при его изолированном применении, но токсико-аллергические реакции встречались чаще [12, 13].
   В двойном слепом исследовании было показано преимущество амоксициллина (0,5 г 3 раза в день в течение 20 дней) над азитромицином (0,5 г один раз в день в течение 7 дней) [16]. Поэтому макролиды не рекомендуют как препараты первого ряда. Они применяются при непереносимости вышеперечисленных антибиотиков. Больных, получавших макролиды, следует более тщательно наблюдать для своевременного выявления рецидивов болезни. В то же время недавно проведенное рандомизированное многоцентровое исследование эффективности азитромицина и доксициклина для лечения МЭ у взрослых показало одинаковую эффективность азитромицина (первый день 0,5 г 2 раза, далее по 0,5 г в течение 4 дней, на курс 3 г) и доксициклина (по 0,1 г 2 раза в сутки в течение 21 дня) [14]. Все макролиды назначают перорально, рекомендуются следующие дозировки: азитромицин 500 мг в день – 7–10 дней (дети – 10 мг/кг/день), эритромицин 500 мг 4 раза в день – 14–21 день (дети – 12,5 мг/кг в 4 приема), кларитромицин 500 мг 2 раза в день – 14–21 день (дети – 7,5 мг/кг/день в 2 приема).
   Применение цефалоспоринов III поколения для лечения ранней стадии по эффективности не превышает предыдущие схемы для орального применения и не рекомендуется в качестве первой линии терапии. Но если на ранней стадии развивается выраженное поражение нервной системы и атриовентрикулярная блокада сердца III степени – цефтриаксон предпочтительнее. Рекомендуемая схема – цефтриаксон внутривенно 2,0 г 1 раз в сутки в течение 14–28 дней. В качестве альтернативы применяют бензилпенициллин (пенициллин G – натриевая соль по 18–24 млн ЕД в сутки каждые 4 ч в течение 14–28 дней) или цефотаксим (2,0 г внутривенно 3 раза в день 14–28 дней). Можно использовать доксициклин 200–400 мг внутривенно в 2 приема 14–28 дней.
   При развитии Лайм-артрита без сопутствующих неврологических симптомов применяют доксициклин 0,1 г 2 раза в день или амоксициллин 0,5 г 3 раза в день в течение 28–30 дней. Пероральное лечение легче осуществить, оно оказывает меньше побочных действий и дешевле. При одновременном развитии Лайм-артрита и неврологических проявлений рекомендуют цефтриаксон 2 г внутривенно 1 раз в сутки – 28 дней. Альтернативная схема – цефотаксим 6,0 г в сутки 3 раза в день – 28 дней или пенициллин G по вышеуказанной схеме. Повторный курс проводится через несколько месяцев (эффект антимикробной терапии наступает медленно), при персистировании или рецидивах артрита проводят 4-недельный курс перорального лечения или 2–4 нед применяют цефтриаксон. При неэффективности этого лечения добавляются нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикостероиды внутрисуставно, проводится артроскопическая синовэктомия.
   При лечении позднего периода болезни (хронический нейроборрелиоз, атрофический акродерматит) используют цефтриаксон 2 г однократно в течение 2–4 нед (возможны цефотаксим и пенициллин G). Эффект наступает медленно и может быть неполным. Повторное лечение антимикробными средствами может быть малоэффективным.
   Для лечения разных форм боррелиоза в России использовались близкие схемы. Так, было показано, что раннее лечение МЭ в течение 10 дней оказалось эффективным при применении доксициклина (0,2 г в сутки в 2 приема) у 98% пациентов, тетрациклина (1 г в сутки в 4 приема) у 96% больных. В то же время применение пенициллина (500 тыс. ЕД 4 раза в сутки) сопровождалось прогрессированием болезни у 11% больных [15]. По данным [5], лучшие результаты были получены при применении доксициклина 0,2 г в сутки в течение 14 дней и цефуроксим аксетила (1 г в сутки). Пенициллин по 2 млн ЕД в сутки в течение 2 нед (или 6 млн ЕД в сутки в течение 7 дней) оказался неудовлетворительным по эффективности и переносимости, и по таким схемам его применять не рекомендовано. Признано нецелесообразным и использование тетрациклина, у которого оказалась самая низкая эффективность при применении в дозах 1,2–2 г в сутки в течение как 7, так и 14 дней. Наиболее часто развитие рецидивов и дальнейшее прогрессирование болезни отмечено именно при применении тетрациклина и в работе Ю.В.Лобзина и соавт. [16]. Эти авторы показали хорошую эффективность пенициллина по 500 тыс. ЕД внутримышечно 8 раз в сутки (с интервалом строго 3 ч) в течение 14 дней. При хроническом течении болезни авторы рекомендуют разовую дозу пенициллина 500 тыс. ЕД – 1 млн ЕД при кратности введения 8 раз в сутки. Полное выздоровление после лечения пенициллином по этой схеме наблюдали в 72% случаев хронического ЛБ [16]. При аллергических реакциях на пенициллин использовался левомицетин-сукцинат внутримышечно по 0,5–1 г в зависимости от массы тела 3 раза в сутки в течение 14 дней или цефтриаксон по 1–2 г внутримышечно или внутривенно 1 раз в сутки в течение 14 дней. Хорошие результаты при остром и подостром течении болезни получили авторы при применении амоксициллина с клавулановой кислотой 0,375 г 3 раза в сутки 10 дней и доксициклина в форме растворимых таблеток по 0,1 г 2 раза в сутки в течение10 дней.
   Для лечения ревматических проявлений ИКБ в России применялись доксициклин и цефалоспорины III поколения. При рано диагностированном суставном синдроме эффективным был доксициклин по 0,1 г 2 раза в сутки в течение 30 дней. При поздней диагностике Лайм-артрита и при недостаточно леченном суставном синдроме использовался цефотаксим внутривенно от 1 до 6 г в сутки (в среднем по 2 г в сутки) в течение 3 нед [3]. Непосредственно после окончания курса лечения отмечено достоверное снижение признаков воспаления в суставах (определенное по числу болезненных и воспаленных суставов и интенсивности боли в них), а также титров антиборрелиозных антител. Несмотря на непосредственный эффект, повторные курсы антибиотикотерапии понадобились половине больных с артритами, что свидетельствует о необходимости применения более высоких средних суточных доз цефотаксима – 4–6 г в сутки.
   В первые сутки после начала лечения (чаще при применении пенициллина) у 10–15% пациентов развивается реакция Яриша–Герсгеймера, которую наблюдают при лечении сифилиса. Развитие этой реакции, выражающейся в кратковременном усилении симптомов болезни и признаков интоксикации, считают прогностически благоприятным фактором. У определенного числа больных (от 3 до 42%, по данным разных авторов) после лечения ранней стадии сохраняются признаки инфекции. В настоящее время нет единого мнения о продолжительности лечения в каждом конкретном случае для эффективного предотвращения персистирования возбудителя.
   Анализ данных литературы и собственный опыт позволяют сформулировать основные принципы антибактериальной терапии ИКБ на современном этапе:
   1. Обязательное лечение антибиотиками во всех случаях установленного диагноза ИКБ (независимо от давности заболевания и стадии болезни).
   2. Индивидуальный подход к выбору этиотропной терапии в зависимости от клинической формы, тяжести и характера течения болезни.
   3. Своевременная (возможно более ранняя) терапия. При наличии маркера ранней стадии – типичной МЭ – лабораторного подтверждения диагноза не требуется.
   4. Адекватная терапия на ранней стадии – лечение до полного купирования симптомов с использованием рекомендованных доз препарата и способа его введения.
   Примерно в 10% случаев даже своевременное и адекватное этиотропное лечение может быть неэффективным и заболевание принимает рецидивирующее или хроническое течение. Полагают, что в основе таких резистентных к лечению антибиотиками вариантов лежат аутоиммунные процессы, развившиеся в результате молекулярной мимикрии между эпитопами антигенов боррелии и тканей хозяина.
   В процессе динамического наблюдения за больными, получившими любое антибактериальное лечение по поводу МЭ, было замечено, что примерно половина пациентов жалуется на головные боли, снижение памяти, нарушение концентрации внимания, разнообразные мышечно-скелетные боли, симптоматику синдрома хронической усталости, вегетативной дисфункции и др. Эти симптомы персистируют длительное время и значительно снижают качество жизни пациента, перенесшего болезнь Лайма. Они были объединены под названием "постлаймский" синдром [4, 17]. По данным [4], в течение 3 лет после лечения МЭ выраженность подобных симптомов у больных спонтанно уменьшалась, при этом не было параллелизма с уровнем антиборрелиозных антител и отсутствовал эффект от повторных курсов антибактериальной терапии. В 2000 г. было проведено рандомизированное исследование эффективности антибактериальной терапии в сравнении с плацебо у серопозитивных и серонегативных (по IgG антителам к Borrelia burgdorferi) пациентов, имевших признаки постлаймского синдрома после лечения достоверной болезни Лайма. Схема лечения включала внутривенное введение цефтриаксона 2 г в сутки в течение 30 дней, после чего продолжался прием доксициклина по 0,2 г в сутки в течение 60 дней. Эффект от лечения антибиотиками как у серопозитивных, так и у серонегативных пациентов не отличался от эффекта плацебо [18]. Таким образом, можно считать доказанным, что антибактериальная терапия больным с постлаймским синдромом не показана.
   Профилактика. Иммунный ответ к некоторым белкам боррелий является протективным, поэтому среди них идет активный поиск кандидатов для вакцины. Уже созданы рекомбинантные протеины, ставшие первым вариантом вакцины против ЛБ. Некоторые из них уже широко используются в ветеринарии. В США в 1998 г. были лицензированы вакцины для применения у людей. Они являются моновалентными, в качестве иммуногена использован поверхностный мембранный белок боррелий OspA. Уровень протективных антител после трехкратной иммунизации сохраняется в течение нескольких месяцев. Клиническую апробацию прошли рекомбинантные вакцины LYMErix (фирма "SmithKline Beecham"), эффективность которой составила 75–80%, и вакцина фирмы "Pasteur Merieux Connaught" (Франция), эффект которой оценивается в 65–100% в зависимости от пола и возраста. В Европе проходит первые клинические испытания поливалентная вакцина, которая включает рекомбинантные белки OspC пяти разных серотипов боррелий, циркулирующих на Европейской территории. Показания к применению вакцины находятся в процессе изучения. По-видимому, она будет предназначена для лиц, эпизодически подвергающихся большому риску присасывания инфицированного клеща. В России методы специфической профилактики ИКБ пока не разработаны.
   Основные способы доступной профилактики болезни, направленные на снижение риска присасывания клеща при посещении лесов, загородных массивов и садовых участков, – совпадают с таковыми при других трансмиссивных инфекциях. Они включают пользование репеллентами, ношение одежды, максимально закрывающей поверхность тела, частые осмотры тела и одежды для своевременного удаления клещей. Вопрос о целесообразности назначения после присасывания клеща короткого курса антибиотиков пока окончательно не решен. Поскольку антибиотики широкого спектра действия оказывают хороший эффект на ранней стадии заболевания, была предложена превентивная антибиотикотерапия по паразитолого-микробиологическим показаниям, т.е. антимикробные средства назначали в случае обнаружения боррелий в присосавшемся клеще. Пероральное кратковременное применение доксициклина (по 0,1 г 2 раза в день в течение 3–5 дней после присасывания инфицированного клеща) оказалось эффективным способом предупреждения ИКБ, передающихся клещом I. persulcatus [19]. Было показано также, что назначение бензатинпенициллина в дозе 2,4 млн ЕД внутримышечно однократно в течение первых 5 сут после присасывания клеща позволяет предупредить развитие острых форм ЛБ [20]. В случае обнаружения боррелий в переносчике и не позднее 3 сут после присасывания клеща можно использовать доксициклин по 0,1 г 1 раз в сутки в течение 5 дней, если же пациент обращается позже 3-го дня и не позднее 5-го дня, курс продлевается до 10 дней. В качестве профилактики применялись также амоксициллин/ клавуланат по 0,375 г 3 раза в сутки в течение 5 дней, азитромицин 1 г в 1-й день и по 0,5 г в последующие 4 дня. Эффективность разных антибиотиков была примерно одинакова и составила 97–98% при назначении в первые 5 дней [16]. Подчеркивается, что важными условиями успешного проведения экстренной антибиотикопрофилактики являются не только факт присасывания иксодового клеща и доказательство его инфицированности (методом темнопольной микроскопии содержимого кишечника клеща или методом ПЦР), но и сроки обращения пациента (не позже 5-го дня после присасывания клеща), а также хорошая индивидуальная переносимость рекомендуемых антибиотиков и проведение превентивного лечения под контролем врача. Целесообразно контрольное обследование через 1–3 мес после проведенного курса антибиотикотерапии для своевременного выявления возможного перехода заболевания в хроническое течение [16].
   Такие вопросы терапии ЛБ, как индивидуализированный выбор наиболее предпочтительного антибиотика, адекватная схема лечения, его длительность, критерии излеченности, являются важным направлением в научных исследованиях. Клинические исследования являются приоритетными и могут обосновать лучшие варианты лечения при условии их контролируемости и проспективности. Наиболее перспективными представляются многоцентровые рандомизированные двойные слепые исследования антимикробных средств с четкими критериями включения больных, полноценной регистрацией результатов и адекватным по длительности наблюдением после лечения. Важным и пока нерешенным остается вопрос оценки эффективности этиотропной терапии при ЛБ.   

Литература
1. Коренберг Э.И. Журн. инфекцион. патологии. 1996; 3 (4): 22–4.
2. Steere AC, Malawista SE, Newman J et al. Ann Int Med 1980; 93: 1–8.
3. Ананьева Л.П. Боррелиоз Лайма и его ревматические проявления. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1999; 54 с.
4. Asch ES, Bujak DI, Weiss M et al. J Rheumatol 1994; 21 (3): 454–61.
5. Лайковская Е.Э. Изучение эффективности антибактериальной терапии ранней стадии Лайм-боррелиоза (болезни Лайма) при длительном проспективном наблюдении. Дис. ... канд. мед. наук. Екатеринбург, 1997; 127 с.
6. Steere AC. The New Engl J Med 1989; 321: 586–96.
7. Baradaran-Dilmahani R, Stanek G. Infection 1996; 24 (1): 60–3.
8. Hunfeld KP, Kraiczy P, Wichelhaus ТА еt аl. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19 (l): 27–32.
9. Dattwyller RJ, Luft BJ, Kunkel M et al. N Engl J Med 1977; 337: 289–94.
10. Luft BJ, Dattwyler RJ, Jonhson RC et al. Ann Int Med 1996; 124: 785–91.
11. Wormser GP, Nadelman RB, Dattwiller RJ et al. Clin Infect Dis 2000; 31 (Suppl. 1): S1–14.
12. Dattwyller RJ, Volkman DJ, Conaty SM et al. Lancet 1990; 336: 1404–6.
13. Oksi J, Nikoskelainen J. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998; 17 (10): 715–9.
14. Barsic В, Maretic Т, Majerus L, Strugar J. Infection 2000; 28 (3): 153–6.
15. Воробьева Н.Н. Клиника, лечение и профилактика иксодовых клещевых боррелиозов. Пермь: Урал-Пресс, 1998; 136 с.
16. Лобзин Ю.В., Усков А.Н., Козлов С.С. Серия: актуальные инфекции. Лайм-боррелиоз (иксодовые клещевые боррелиозы). СПб.: Фолиант, 2000; 160 с.
17. Sigal LH. J Rheumatol 1994; 21 (4): 593–5.
18. Klempner MS, Hu LT, Evans J. еt аl. N Engl J Med 2001; 345 (2): 85–92.
19. Москвитина Г.Г. Экстренная профилактика иксодовых клещевых боррелиозов на основе индикации возбудителя в присосавшихся клещах. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1996.
20. Крумгольц В.Ф. Этиотропная терапия и экстренная антибиотикопрофилактика иксодовых клещевых боррелиозов. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 1999; 24 с.



В начало
/media/infektion/02_03/68.shtml :: Monday, 28-Oct-2002 09:36:22 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster