Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 04/N 3/2002 РАЦИОНАЛЬНАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКОГО ВРАЧА

Кандидурия и кандидоз мочевыводящих путей: врачебная тактика


Н.Н.Климко

Кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования

Введение
   
Выявление грибов рода Candida в моче, т.е. кандидурия, чрезвычайно часто встречается у больных в лечебных стационарах. Несмотря на то, что кандидурия как клинически значимое явление была описана более 50 лет назад, она до сих пор нередко является причиной диагностических и лечебных ошибок. Выявление Candida spp. в моче может свидетельствовать о таких различных состояния, как колонизация нижних отделов мочевых путей, кандидозный цистит и острый диссеминированный кандидоз с поражением почек. Поэтому дифференциальная диагностика этих патологических состояний требует своевременного проведения специальных диагностических мероприятий. Исследования последних лет показали, что далеко не все больные с кандидурией нуждаются в лечении противогрибковыми препаратами. При назначении антимикотиков необходимо учитывать вид возбудителя, состояние больного и особенности противогрибкового препарата.    

Определение понятий
   
Согласно современным представлениям, кандидурия – это выделение
Candida spp. при повторных (не менее двух) микологических исследованиях правильно собранной мочи. Кандидоз мочевыводящих путей – это сочетание кандидурии и клинических признаков инфекции мочевыводящих путей [1].    

Возбудители
   
Кандидурия очень широко распространена в стационарах. Исследования, проведенные в течение двух лет в многопрофильной больнице, показали, что
Candida spp. определяли в 5% всех посевов мочи [2]. У отдельных категорий больных кандидурия отмечается еще чаще. Например, установлено, что Candida spp. являются одним из наиболее частых возбудителей инфекций мочевыводящих путей у больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии и составляют 30% всех микроорганизмов, выявляемых при посеве мочи [3].
   Результаты проведенных в последние годы исследований свидетельствуют, что грибы рода
Candida составляют 80–94% всех грибов, выявляемых при микологическом исследовании мочи [ 3 – 5 ]. Хотя кандидурия может быть вызвана практически любыми Candida spp., более чем в половине случаев определяется C. albicans (табл. 1).
   Исследованию спектра возбудителей было посвящено проспективное обследование 861 госпитализированного больного с кандидурией. У 52% больных возбудителями кандидурии были
C. albicans, реже определяли C.glabrata (16%), C.tropicalis (8%) и C.parapsilosis (4%) [6]. Cледует отметить, что у одного пациента возможно выявление в моче двух различных грибов рода Candida и более [7].
   Клиническое значение определения вида возбудителей кандидоза связано с их различной чувствительностью к антимикотикам, в связи с чем вид
Candida spp. следует учитывать при назначении антимикотической терапии [8].
   Подавляющее количество
C.albicans, C.parapsilosis, С.lusitaniae и C.tropicalis чувствительны к флуконазолу. C.glabrata характеризуется значительной частотой дозозависимой чувствительности, а C.krusei – устойчивостью к этому препарату (табл. 2).
   Кроме того, у
C.glabrata и C.krusei нередко отмечается дозозависимая чувствительность к амфотерицину В, а у С.lusitaniae – устойчивость к этому антимикотику [8].

Факторы риска
   
Наиболее часто кандидурия возникает у госпитализированных больных после катетеризации мочевого пузыря. Считается, что у этих пациентов кандидурия является следствием ретроградной миграции по мочевому катетеру
Candida spp., колонизирующих слизистые оболочки половых органов и кожу промежности. По данным одного из исследований, катетеризация мочевого пузыря предшествует развитию кандидурии у 80% больных [6].
   Кроме того, кандидурия и кандидоз мочевыводящих путей нередко развиваются у больных с анатомическими и функциональными аномалиями мочевыводящих путей, нарушением функции почек и другими факторами риска (табл. 3).
   Скорость развития кандидурии у разных категорий больных в стационаре варьирует, однако есть сведения, что у значительной части пациентов кандидурия возникает уже в первые 2 нед после госпитализации [10].    

Клинические признаки
   
Кандидурия может быть проявлением колонизации и инфекции нижних отделов мочевыводящих путей, пиелонефрита, а также острого диссеминированного кандидоза с поражением почек. Соответственно, клинические признаки будут определяться прежде всего вариантом патологического состояния у конкретного больного.
   У большинства пациентов возникает бессимптомная кандидурия как проявление колонизации
Candida spp. нижних отделов мочевыводяцих путей. Клинические проявления цистита, обусловленного Candida spp., не отличаются от симптомов бактериального цистита. Кандидозный пиелонефрит встречается редко, преимущественно у пациентов с нарушением оттока мочи [11].
   Следует отметить, что кандидурия может быть единственным лабораторным признаком инвазивного кандидоза, особенно у больных с нейтропенией, реципиентов трансплантатов почек и новорожденных. Например, было показано, что у 42% новорожденных кандидурия cопровождается специфическим поражением мочевого пузыря или почек [4]. Острый диссеминированный кандидоз с поражением почек возникает, как правило, у больных с множественными факторами риска инвазивного кандидоза (внутривенный катетер, абдоминальная хирургия, мукозит, диарея, полное парентеральное питание, применение антибиотиков широкого спектра действия, глюкокортикостероидов и иммуносупрессоров, выраженная нейтропения, распространенная поверхностная колонизация
Candida spp.). У пациентов с бессимптомной кандидурией без указанных факторов риска острый диссеминированный кандидоз развивается очень редко – менее чем в 2% случаев [12].
   Основными клиническими признаками острого диссеминированного кандидоза с поражением почек являются резистентная к антибиотикам широкого спектра лихорадка, боли в пояснице, быстро прогрессирующее нарушение функции почек. При обследовании у таких больных обычно выявляются персистирующая кандидурия, рост грибов рода
Candida при посеве крови и других стерильных в норме биосубстратов, а при компьютерной томографии или ультразвуковом исследовании почек – увеличение их размеров и признаки специфического очагового поражения [7].

Таблица 1. Основные возбудители кандидурии и кандидоза мочевыводящих путей (в %)

Авторы

Число больных

C.albicans

Другие Candida spp.

Прочие

Richards и соавт. [3]

1933

54

26

20

Sobel и соавт. [5]

310

50

46

4

Krcmery и соавт. [4]

50

72

18

10

Диагностика
   
При выявлении кандидурии показано проведение диагностических мероприятий для дифференциальной диагностики колонизации Candida spp. нижних отделов мочевыводяцих путей, инфекции мочевых путей и острого диссеминированного кандидоза с поражением почек (табл. 4).
   Важными диагностическими процедурами являются повторные микроскопии и посевы правильно собранной мочи для исключения контаминации исследуемого биосубстрата [11].
   У иммуноскомпрометированного больного с факторами риска инвазивного кандидоза и соответствующими клиническими признаками рекомендуется проведение полного обследования с целью исключения острого диссеминированного кандидоза (компьютерная томография или УЗИ почек, повторные посевы крови и других биосубстратов, определение специфических антител и антигена в сыворотке крови и пр.).
   Для определения вида возбудителя и его чувствительности к антимикотикам необходимы соответствующая квалификация работников диагностической лаборатории, современное оборудование и расходные материалы. С практической точки зрения определение вида возбудителя кандидурии и его чувствительности к антимикотикам показано при рецидивирующем течении кандидоза мочевыводящих путей и/или резистентности к стандартной антимикотической терапии, а также при высоком риске инвазивного кандидоза почек [8].
   Для определения локализации кандидозного поражения мочевыводящих путей некоторые авторы рекомендуют однократную инстилляцию раствора амфотерицина В в мочевой пузырь. I.Fong провел проспективное изучение диагностического значения этого метода у 47 больных и установил, что при достаточно высокой чувствительности его специфичность невелика и прогностическая ценность положительного результата составляет 44%. Т. е. исчезновение кандидурии после такой процедуры свидетельствует о колонизации нижних отделов мочевыводящих путей или цистите, в то время как сохранение кандидурии не обязательно указывает на наличие пиелонефрита или поражения почек [13].   

Таблица 2. Чувствительность (в %) основных возбудителей кандидоза к флуконазолу [9]

Возбудитель

Чувстви тельность

Чувствительность дозозависимая

Устойчивость

С.albicans

98,5

0,7

0,8

C.parapsilosi

94,0

3,5

2,5

С.lusitaniae

91,5

5,7

2,8

C.tropicalis

90,1

6,0

3,9

C.glabrata

67,1

19,7

13,2

C.krusei

26,2

39,0

34,8

Таблица 3. Основные факторы риска кандидурии и кандидоза мочевыводящих путей

Таблица 4. Основные методы диагностики кандидоза мочевыводящих путей [1]

Лечение
   
Клиническое значение патологических состояний, сопровождающихся кандидурией, весьма различно. Острый диссеминированный кандидоз – это крайне тяжелое заболевание с летальностью, превышающей 50%. Соответственно, всем больным с острым диссеминированным кандидозом незамедлительно должна проводиться адекватная антифунгальная терапия (см. №1 за 2002 г., с. 14–18). Более того, применение антимикотиков показано у больных с бессимптомной кандидурией и высоким риском развития острого диссеминированного кандидоза (пациенты с нейтропенией, новорожденные с очень маленькой массой тела, реципиенты трансплантатов почек, перед и при урологических операциях) [8, 14].
   Не вызывает сомнения необходимость применения системных антимикотиков при кандидурии, сопровождающейся признаками инфекции мочевыводящих путей [6, 7].
   Эффективность применения антимикотиков при бессимптомной кандидурии у больных с низкой вероятностью острого диссеминированного кандидоза не так очевидна. Хотя спонтанное исчезновение кандидурии у таких пациентов отмечается нечасто, немедекаментозные воздействия, направленные на устранение или снижение выраженности факторов
риска, могут быть эффективны. Например, установлено, что у 20 – 28% больных бессимптомная кандидурия купируется без применения противогрибковых препаратов при замене мочевого катетера, а у 40 –47% – после удаления катетера. Вместе с тем выявлена высокая частота рецидивов кандидурии при замене катетера [4].
   Кроме того, в последние годы было проведено большое количество клинических испытаний по определению эффективности применения антимикотиков при бессимптомной кандидурии у больных с низкой вероятностью острого диссеминированного кандидоза [10, 15]. В некоторых исследованиях было установлено, что применение системных и местных противогрибковых препаратов может приводить к эрадикации возбудителя из мочи [2, 13]. Однако убедительных данных, свидетельствующих о клинической эффективности применения системных антимикотиков у данной категории больных, получено не было [6]. Например, J.Sobel и соавт. провели проспективное контролируемое исследование эффективности флуконазола по сравнению с плацебо у 316 больных с
бессимптомной кандидурией. Было установлено, что применение флуконазола достоверно чаще по сравнению с плацебо приводило к ранней эрадикации возбудителей кандидурии. Но уже через 2 нед после окончания лечения статистически значимое различие между группами сравнения не определялось [5].
   Обобщая результаты этих работ, стоит сказать, что лечить бессимптомную кандидурию с применением антигрибковых препаратов, когда исключена вероятность острого диссеминированного кандидоза или симптоматической инфекции, нецелесообразно. Алгорим диагностики и лечения кандидурии и кандидоза мочевыводящих путей представлен на рисунке.
   Таким образом, основными методами лечения кандидурии и кандидоза мочевыводящих путей являются устранение или снижение выраженности факторов риска и применение антимикотиков.
   Наиболее значимым мероприятием по устранению факторов риска является удаление мочевого катетера. Если удаление катетера невозможно, рекомендуется его замена. Кроме того, показаны коррекция сахарного диабета, оптимизация антибактериальной терапии, снижение дозы кортикостероидов и иммуносупрессоров и пр. [4, 12].
   Кандидурия является показанием для проведения антифунгальной терапии у больных с клиническими проявлениями инфекции мочевыводящих путей, а также при высоком риске острого диссеминированного кандидоза (после трансплантации почки, перед урологическими операциями или инвазивными процедурами, у больных с выраженной нейтропенией и новорожденных с маленькой массой тела) [8, 14].
   В настоящее время для лечения кандидоза мочевыводящих путей применяют флуконазол и амфотерицин В. Флуконазол (дифлюкан) является основным препаратом для лечения кандидоза мочевыводящих путей. Флуконазол – растворимый в воде антимикотик широкого спектра действия, 80% которого выводится с мочой в неизмененном виде. При этом в моче создается концентрация препарата, достаточная для лечения инфекции, вызванной наиболее частыми возбудителями кандидоза (
C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis и др.). Высокая биодоступность (>90%) при приеме внутрь и длительный период полувыведения (около 30 ч) делает этот антимикотик удобным для применения. Флуконазол можно использовать и у больных с нарушением функции почек, но в этих случаях необходима коррекция дозы препарата [8].
   Для лечения кандидурии и кандидоза мочевыводящих путей флуконазол назначают в дозе 3 мг/кг/сут (для взрослых – 200 мг/сут). Обычно используется пероральная форма флуконазола, препарат для внутривенного введения следует использовать у пациентов с затруднением перорального приема.
Критерии завершения лечения – исчезновение клинических признаков и эрадикация возбудителя. Обычная продолжительность лечения флуконазолом составляет 7 – 14 дней.
   Доза 3 мг/кг/сут достаточна для лечения инфекции, вызванной наиболее частыми возбудителями
кандидоза мочевыводящих путей (C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis и др.). При инфекции, обусловленной C.glabrata, показано увеличение суточной дозы препарата в 2 раза. При выявлении в моче C.krusei применение флуконазола не рекомендуется.
   Использование других азольных антимикотиков (кетоконазола, итраконазола) для лечения кандидоза мочевыводящих путей нецелесообразно, поскольку они нерастворимы в воде и концентрация активного препарата в моче (1–3% концентрации в плазме крови) недостаточна для подавления роста
Candida spp. [7, 8].
   Несмотря на то что амфотерицин В также нерастворим в воде и его концентрация в моче невелика, этот антимикотик может эффективно использоваться для лечения кандидоза мочевыводящих путей в связи с фунгицидным действием против большинства возбудителей. Применение препарата органичивает высокая частота связанных с внутривенной инфузией побочных эффектов – озноб, повышение температуры тела, тошнота, рвота, артралгии и др. (70–80%) и дозолимитирующей нефротоксичности (40–
70%). Кроме того, следует помнить, что при нарушении функции почек эффективная концентрация препарата в моче снижается. Поэтому применение амфотерицина В показано только при тяжелых инфекциях, вызванных резистентными к флуконазолу возбудителями (например, C.krusei), у больных без почечной недостаточности. Кроме того, применение амфотерицина В может быть эффективным при рефрактерности кандидоза мочевыводящих путей к лечению флуконазолом [4].

Алгорим диагностики и лечения кандидурии и кандидоза мочевыводящих путей.


   Амфотерицин В назначают внутривенно в дозе 0,3 – 1 мг/кг/сут в течение 1–7 дней. Более высокие дозы препарата показаны при инфекциях, обусловленных
C.glabrata и C.krusei. При выявлении С.lusitaniae использование амфотерицина В может быть неэффективно. Применение препарата может быть прекращено после исчезновения клинических признаков инфекции и эрадикация возбудителя. Промывание мочевого пузыря амфотерицином В (50–200 мкг/мл) обычно сопровождается временным прекращением кандидурии, однако этот метод лечения не имеет преимуществ по сравнению с лечением флуконазолом. Кроме того, интравезикулярное введение амфотерицина В неэффективно при поражении вышележащих отделов мочевыделительной системы [14].
   Липосомальный амфотерицин В рекомендуется при тяжелых инфекциях, обусловленных резистентными к флуконазолу возбудителями, и наличии противопоказаний к амфотерицину В (почечная недостаточность, некупируемые премедикацией инфузионные реакции и др.) [8].
   Весьма распространенной ошибкой в лечении кандидоза мочевыводящих путей является назначение неабсорбируемых полиеновых антимикотиков нистатина и леворина, которые практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте и не попадают в мочу.
   Следует отметить, что даже при успешной противогрибковой терапии нередки рецидивы заболевания. Риск рецидива повышен при длительном использовании мочевого катетера или сохранении прочих факторов риска. При развитии рецидива обычно эффективно проведение повторного лечения антимикотиками [12].
   При бессимптомной кандидурии у больных без факторов риска развития острого диссеминированного кандидоза применение антимикотиков не рекомендуется. Основным направлением лечебных мероприятий у таких пациентов является устранение или снижение факторов риска (удаление или замена мочевого катетера, оптимизация антибактериальной терапии, коррекция сахарного диабета и т.д.).    

Выводы

Литература
1.Климко Н.Н, Васильева Н.В., Елинов Н.П. и др. Перечень основных методов и критериев диагностики микозов. СПб.: МАПО, 2001; 24 с.
2.Fan-Havard P, O’Donovan C, Smith SM et al. Clin Infect Dis 1995; 21: 960–5.
3.Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP. Crit Care Med 1999; 27(5): 887–92.
4.Gubbins PO, M
cConnel SA, Penzak SR. Am J Health-Syst Pharm 1999; 56: 1929–38.
5. Sobel JD, Kaulfman CA, McKinsey D et al. Clin Infect Dis 2000; 30: 19–24.
6.Alspaugh JA. Clin Updates Fungal Infect 2001; 111: Iss. 2.
7. Richardson MD, Kokki M. Therapeutic guidelines in systemic fungal infections. London: Current Medical Literature Ltd, 1998.
8. Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD et al. Clin Infect Dis 2000; 30: 662–78.
9.Meis J, Petrou M, Bille J et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2000; 36: 215–23.
10.Gubbins PO, Occhipinti DJ, Danziger LH Pharmacotherapy 1994; 14: 313–8.
11.Wise GJ, Silver DA. J Urol 1993; 149: 1377–88.
12.Ang BSP, Telenti A, King B, et al. Clin Infect Dis 1993; 17: 662–6.
13.Fong IW. J Antimicrob Chemother 1995; 36: 1067–71.
14.Edwards JE. Jr, Bodey GP, Bowden RA et al. Clin Infect Dis 1997; 25: 43–59.
15.Leu H-S, Huang C-T. Clin Infect Dis 1995; 20: 1152–7.
Jacobs LG, Skidmore EA, Freeman K, Lipschultz D, Fox N. Clin Infect Dis 1996; 22: 30–5.



В начало
/media/infektion/02_03/71.shtml :: Monday, 28-Oct-2002 09:36:22 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster