Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 04/N 3/2002 ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ

Клиническая и фармакоэкономическая эффективность меропенема при лечении обострений хронического бронхолегочного процесса у детей, больных муковисцидозом


Н.И. Капранов

Медико-генетический научный центр РАМН, Москва

Муковисцидоз (MB) – частое моногенно-наследуемое полиорганное заболевание, имеющее важное медико-социальное значение в развитых странах, включая Россию.
   Частота MB колеблется среди представителей белой расы от 1:600 до 1:12 000 новорожденных, в США число больных MB превышает 30 000, в том числе взрослых около 50%, в странах Западной Европы – превышает 35 000. В Российском центре MB на учете состоит 1600 больных, при этом число взрослых в настоящее время не превышает 12%. К сожалению, отмечается как гипо- , так и гипердиагностика MB. Ориентировочные расчеты показывают, что число больных MB в РФ должно быть около 8000. Средняя продолжительность жизни этих больных в развитых странах равнялась в 1969 г. 14 годам, в 1990 г. – 28 , в 1996 г. – 31, в 2000 г. – 32 годам, в РФ она была в 1997 г. 16 лет, а в 2001 г. – 24 года [1].
   При MB поражаются все жизненно важные органы и системы, у 90 – 95% больных определяют изменения в бронхолегочной системе. Известно, что характер мутаций гена MB, которые принято разделять на “тяжелые” и “мягкие”, в значительной мере влияет на клинические варианты заболевания, тяжесть и темпы прогрессирования нарушений вовлеченных органов. Помимо этого, определенное влияние на клинический полиморфизм оказывают гены-модификаторы, окружающая среда (воздушные поллютанты и патогены, курение и др.), образ жизни, особенности питания, адекватность проводимого лечения и т.д.
   Легочная патофизиология при MB очень сложна, включает “агрессивную” эндобронхиальную инфекцию, чрезмерный воспалительный ответ на нее со стороны макроорганизма и неизменно прогрессирующие изменения в бронхолегочной системе.
   Большое число кандидатов на гены-модификаторы при MB указывает, по мнению J. Zielensky (2001), на возможную их взаимосвязь и комплексное воздействие. Среди них: маннозасвязывающий лектин (mannose binding lectin – MBL), супрессор фактора некроза опухоли (tumor supressor factor – TNF-a), класс II гистосовместимости (HLA-classII), тип I синтазы оксида натрия (nitric oxid sinthase type Г), b-дефензины (beta-defensins), трансформирующий фактор роста b1 (transforming growth factor b1), сурфактантассоциированные белки А и Д (surfactant-associated proteins A and D) [2].
   Число других возможных кандидатов быстро растет, установлено, что к “легочным” генам-модификаторам относится ген MBL, ключевой фактор врожденного иммунного ответа. По данным J. Feingold (2000), больные MB, несущие его инактивирующие мутации, имеют тенденцию к более тяжелому течению хронического бронхолегочного процесса, чем больные с нормальным геном MBL [3].
   Проблема MB, интенсивное изучение которой продолжается в настоящее время, явилась толчком для развития как фундаментальных, так и прикладных исследований медико-биологического направления, в том числе и генной инженерии. Генная терапия MB, разрабатываемая и в РФ (проф. B.C. Баранов, Санкт-Петербург), столкнулась с рядом трудностей, в частности с дозозависимой воспалительной и иммунологической реакцией макроорганизма в ответ на векторы-носители генной конструкции (адено-, аденоассоциированные, ретровирусы). Тем не менее ученые надеются через 5–8 лет вооружить клиницистов радикальным средством лечения MB.
   Терапия MB носит комплексный характер и включает: антибиотики, муко- и бронхолитики, кинезитерапию, заместительные ферменты, витамины и др. Краеугольным камнем антибиотикотерапии (AT) при MB является контроль Pseudomonas aeruginosa-инфекции. Этот микроб является условно-патогенным, его эрадикация у больных MB достигается очень редко и часто бывает кратковременной. Поэтому задача при лечении обострения хронического бронхолегочного процесса у больных MB состоит в снижении степени обсеменения бронхиального дерева синегнойной палочкой после проведенного курса AT [4. 5].
   Известно, что S.aureus и H.influenzae доминируют в бронхиальном секрете больных MB до 3-летнего возраста и, как правило, вслед за ними следует колонизация и хроническая инфекция синегнойной палочкой. При этом, по данным R. Henry и соавт. (1992), летальность в течение 8 лет наблюдения у больных с высевом мукоидного штамма синегнойной палочки была 42%, при гладкой форме (немукоидной) – 11%, а при других микробных агентах – 8% [6]. Показатели у девочек были хуже, чем у мальчиков [6].
   С появлением современных антисинегнойных антибиотиков (аминогликозидов, пенициллинов, цефалоспоринов III и IV поколений, фторхинолонов, карбапенемов) продолжительность жизни существенно увеличилась, улучшилось ее качество. В Российском центре MB в течение последних 5 лет наиболее часто назначают комбинацию цефтазидима с аминогликозидами (тобра-, гента-, амикацин). Учитывая отмеченное нами существенное снижение чувствительности синегнойной палочки к цефтазидиму, мы внедряем в практику ряд новых препаратов: цефепим, тикарциллин/клавуланат, меропенем.
   В настоящей работе приведены данные клинических наблюдений и исследований эффективности и безопасности меропенема при лечении обострений хронического бронхолегочного процесса у детей, больных MB.
   Основными клиническими симптомами обострения у больных MB являются: изменение характера кашля, появление ночного кашля, увеличение количества мокроты и изменение ее характера, нарастание одышки, лихорадка, учащение пульса, ухудшение аппетита, снижение массы тела, снижение толерантности к физической нагрузке, цианоз, ухудшение физикальной и рентгенологической картины в легких, показателей функции внешнего дыхания (ФВД), признаки воспаления, по данным лабораторных методов исследования. Важным является мнение врача, постоянно наблюдающего данного ребенка с MB и его родителей, о появлении у больного признаков обострения бронхолегочного процесса [1, 7].
   Бактерицидное действие меропенема обусловлено воздействием препарата на синтез клеточной стенки бактерий. Хорошее проникновение через клеточную стенку бактерий, высокий уровень стабильности к большинству b-лактамаз, значительная аффиность к белкам, связывающим пенициллин (ПСБ 2 и 3 типа), объясняют мощное бактерицидное действие меропенема против широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий. Бактерицидные концентрации меропенема обычно соответствуют минимальным подавляющим (МПК) [4, 7, 8].
   В нашей клинике меропенем применяли в виде монотерапии у наиболее тяжелых больных в случаях неэффективности традиционных антибиотиков, в крайне тяжелых случаях назначали комбинацию с аминогликозидами. Меропенем вводили в разовой дозе 20 – 40 мг/кг 3 раза в сутки внутривенно капельно. Было проведено 48 курсов у 32 больных в возрасте от 5 до 16 лет, продолжительность курса от 10 до 15 дней. При этом не было выявлено побочных эффектов или случаев непереносимости препарата. У всех детей было зафиксировано улучшение со стороны физикальной картины в легких, купирование симптомов интоксикации, достоверное повышение показателей ФВД (как объемных, так и скоростных) в среднем на 15 ± 6% от исходных цифр, что является объективным показателем эффективности лечения у тяжелых больных.
   Таким образом, меропенем зарекомендовал себя как высокоактивный антисинегнойный антибиотик и может быть рекомендован в качестве монотерапии у тяжелых больных (функция жизненной емкости легких менее 40%), в случаях неэффективности традиционных антибиотиков. Следует отметить, что меропенем, по данным ряда авторов (D. Adam, 1996; J. Ananworanich, 1999; A. Arrieta, 1997), может быть использован для внутривенного введения АТ на дому. Наряду с высокой клинико-функциональной эффективностью меропенем отличается незначительным токсическим действием и не требует рутинного мониторинга, необходимого при назначении высоких доз аминогликозидов [9–11].
   Естественно, сдерживающим моментом более широкого применения меропенема в существующих региональных центрах MB РФ является его высокая стоимость. Следует отметить, что нередко отсутствие комплексного фармакоэкономического анализа ведет к выбору врачом для лечения больного более дешевого антибиотика. При этом врач считает такое решение экономически оправданным в условиях недостаточного финансирования. Однако данные как отечественных, так и зарубежных исследований свидетельствуют об ошибочности такого “прямолинейного” подхода к фармакоэкономическому обоснованию выбора препарата . Фармакоэкономика особенно важна для антибактериальных препаратов, учитывая частоту использования и расходуемые на них денежные средства. В различных странах антибиотики составляют от 6 до 21 % объема рынка лекарственных препаратов и доля их с каждым годом возрастает. Около 20% своего бюджета стационары расходуют на приобретение лекарств, и 50–60% от этой суммы приходится на закупку антибиотиков (P. Jewesson, 1994).
   Реальная стоимость АТ в условиях стационара включает стоимость самого препарата, его распределения и введения, вспомогательного оборудования и материалов, затраченного времени медицинского персонала, лабораторный контроль. Исходя из перечисленного, первоначальная закупочная стоимость препарата является не единственным обоснованием для выбора препарата. Также становится очевидным, что нерациональная AT ведет к удорожанию лечебного процесса. Эффективность стартового препарата в значительной степени определяет затраты на лечение больного. По данным исследования, проведенного в Германии, при 30% частоте неудачного выбора первого препарата стоимость лечения возрастает в 4 раза.
   Нами был проведен анализ “стоимость-эффективность” лечения обострений хронического бронхолегочного процесса у больных муковисцидозом меропенемом (препарат меронем) в сравнении с комбинированной терапией цефтазидимом (фортум) и тобрамицином (бруламицин). Для проведения данного анализа учитывались следующие показатели: кратность введения препаратов, длительность курса лечения, стоимость процедур, стоимость материалов, занятость медицинского персонала.
   Кратность введения меропенема составляла 3 раза в сутки, тогда как комбинацию цефтазидима с тобрамицином вводили 6 раз в сутки (3-кратное введение цефтазидима и 3-кратное – тобрамицина).
   Длительность курса лечения меропенемом составляла обычно 10, в исключительных случаях 14 дней, а комбинацией цефтазидима с тобрамицином у 50% больных – 14 дней и у 50% больных – 21 день, что в среднем составило 17,5 дней.
   При стоимости одной инъекции 10 руб. проведение полного курса лечения меропенемом составило 300 руб. Применение комбинации цефтазидима с тобрамицином потребует 6 инъекций в день: 17,5 дней х 10 руб. = 1050 руб.
   Стоимость материалов складывается из цены шприцев для проведения инъекции и растворителя для приготовления раствора для внутривенной инъекции. На каждую инъекцию требуется 200 мл растворителя по цене 22 руб. Таким образом, курсовая стоимость составила: для меропенема 22 х 30 = 660 руб., для комбинации цефтазидим + тобрамицин 22 х 105 = 2310 руб.
   Стоимость шприцев составила (при цене 1 шприца 5 руб.) для меропенема 150 руб. на курс лечения и 525 руб. на курс лечения для комбинации цефтазидима с тобрамицином.
   Занятость медицинского персонала рассчитывается на основании длительности одной процедуры, в свою очередь складывающейся из длительности приготовления раствора для инъекции и длительности его введения. Длительность приготовления раствора составляет 3 мин, а время занятости медицинской сестры для введения препарата – 5 мин. Отсюда занятость медперсонала на введение меропенема составила 240 мин, а для введения комбинации цефтазидима с тобрамицином – 840 мин на курс лечения. При стоимости 1 мин работы медицинской сестры 8 коп. затраты на введение меропенема составили 19,2 руб., на введение комбинации цефтазидима с тобрамицином – 67,2 руб.
   Меропенем вводили из расчета 75 мг на 1 кг массы тела больного в сутки, следовательно, на курс лечения необходимо 750 мг/кг препарата. При стоимости препарата 760 руб. за флакон 500 мг курсовая стоимость составит 1140 руб. на 1 кг массы тела больного.
   Цефтазидим вводили по 200 мг/кг/сут, что на курс лечения составляло 3500 мг/кг. При стоимости 220,8 руб. за 1 г курсовая стоимость составит 772,8 руб. на 1 кг массы тела больного. Тобрамицин вводили по 10 мг/кг/сут, что на курс лечения составило 175 мг/кг. При стоимости 19,5 руб. за 80 мг курсовая стоимость составит 42,7 руб. на 1 кг массы тела больного.
   Как показали наши расчеты, общая стоимость лечения больного MB массой тела 20 кг меропенемом составила 23 929 руб., а комбинацией цефтазидима с тобрамицином – 20 262 руб.
   Полученные данные свидетельствуют о почти равной стоимости курсов лечения меропенемом и комбинацией цефтазидима с тобрамицином. Следует отметить, что, по нашим данным, монотерапия меропенемом была более эффективной, чем комбинация цефтазидима и тобрамицина, как в клинико-функциональном, так и в бактериологическом отношениях [7].
   Таким образом, результаты клинического наблюдения и фармакоэкономического анализа показывают преимущество монотерапии меропенемом по сравнению с комбинацией цефтазидима и тобрамицина.   

Литература
1.Orenstein D, Winnie G, Altman H. J. Pediatr 2002; 140: 156–64.
2.Zielenski J. Abstr. 24 th ECF Conf., Vienna. 2001; .5–6.
3.Feingold J. Am J Human Genet 2000; 67: 22–6.
4.Hodson M, Geddes D. Cystic Fibrosis., Chapman-Hall, London 2000; 445.
5.Konig P, Gayer D, Barbero G et al. Pediatr Pulmonol 1995; 20: 205–14.
6.Henry R, Mellis C, Petrovic L. Pediatr Pulmonol 1992; 12: 158–61.
7.Капранов Н.И., Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю. и др. Муковисцидоз. М., 2001; 76 с.
8. Connet G. Practical Guidelines for CF Care. Churchiel Livingstone, London. 1998; 21–35.
9. Adam D. Abstr. 6th BICON Conf. Of Antiinf. Agents and Chemotherapy. 1996; 14 (1).
10.Ananworanich J. Abstr. SWAF and TAIS Comb. Meeting. 1999; 20:5.
11.Arrieta A. Clin Inf Disense 1997; 24 (Suppl.2): 207–12.



В начало
/media/infektion/02_03/77.shtml :: Monday, 28-Oct-2002 09:36:22 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster