Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 04/N 3/2002 ОБЗОР

Современное значение орального цефалоспорина III поколения цефиксима в терапии бактериальных инфекций


И.П.Фомина, Л.Б.Смирнова

Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

Цефиксим (ЦК) – полусинтетический цефалоспорин III поколения группы аминотиазолов. Он характеризуется широким спектром действия и высокой активностью в отношении грамположительных кокков: Streptococcus spp. (за исключением Enterococcos spp. и Staphylococcus spp.). Активен также против N.gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, в том числе бета-лактамазообразующих; широкого круга Enterobacteriaceae. Бактерициден, значение его минимальной подавляющей концентрации (МПК) для большинства микроорганизмов совпадает с минимальной бактерицидной концентрацией (МБК). Антибиотик устойчив к гидролитическому действию бета-лактамаз широкого спектра. Предназначен для орального применения, характеризуется среднепролонгированной фармакокинетикой.

Антибактериальное действие
   Грамотрицательные бактерии

   Среди энтеробактерий наибольшей чувствительностью к ЦК обладают
E. coli, Klebsiella pneumoniae, K. oxytoca, Proteus spp., существенно меньшей – Enterobacter spp., Citrobacter spp., Providencia rettgeri.
   Важной особенностью действия ЦК является быстрая бактерицидность, практически отсутствие различий между МПК и МБК, что особенно характерно в отношении энтеробактерий, устойчивость у которых к ЦК выявляется редко. Так, среди изученных штаммов энтеробактерий, выделенных в 5 медицинских центрах США, к концентрациям ЦК
і1 мг/л были чувствительны 90% культур. По сравнению с E. coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Shigella spp., Salmonella spp. и др. меньшей чувствительностью среди энтеробактерий характеризовались Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, значения МПК90 ЦК для которых колебались от 0,25 до 8 мг/л. По степени активности в отношении энтеробактерий ЦК превосходил цефаклор, цефалексин и другие оральные цефалоспорины I и II поколения, был на уровне и даже превышал по активности другие цефалоспорины III поколения (цепрозил, цефтибутен и др.), однако уступал ципрофлоксацину (табл. 1, 2) [1, 2].
   Активность ЦК против неферментирующих грамотрицательных бактерий была ограниченной. При концентрациях препарата 16 мг/л in vitro он подавлял рост не более 50%
штаммов Acinetobacter spp., A.calcoaceticus, A.xylosoxidans; Pseudomonas aeruginosa и Pseudomonas других видов устойчивы к ЦК в большинстве случаев. Однако имеются данные, что 90% штаммов Burkholderia cepacia чувствительны к 3 мг/л препарата, т.е. умеренно чувствительны [3, 4]. К ЦК чувствительны также H. influenzae, в том числе штаммы, устойчивые к ампициллину, цефалексину. По степени активности против H. influenzae ЦК был сравним с цефодоксимом, цефетаметом и другими цефалоспоринами III поколения. К нему были чувствительны как образующие, так и необразующие бета-лактамазу H. influenzae. Значения МПК для 90% таких штаммов составляли 0,05 мг/л и менее [5].
   Из грамположительных микроорганизмов наибольшей чувствительностью к ЦК характеризуются стрептококки (МПК для более чем 90% штаммов S. pyogenes и S. agalactiae составляет менее 0,5 мг/л.) Несколько меньшей активностью препарат характеризуется против S.pneumoniae (МПК
і1 мг/л). По сравнению с другими оральными бета-лактамными антибиотиками ЦК менее активен против стрептококков, чем амоксициллин/клавуланат, но активнее цефаклора. S. aureus, S. epidermidis, Enterococcus faecalis устойчивы к ЦК. Такие микроорганизмы, как Aeromonas hydrophila, Moraxella catarrhalis чувствительны к концентрациям ЦКЈ0,01 –0,8 мг/л.
   К цефиксиму устойчивы неспорообразующие грамотрицательные анаэробы (
Bacteroides spp., Bacteroides fragilis, B. uniformis; анаэробные кокки, Flavobacterium spp.); Cаmpylobacter jejuni варьируют по степени чувствительности к ЦК в пределах концентраций 0,8 –1,6 мг/л [4,5].
   ЦК устойчив к широкому кругу бета-лактамаз, по стабильности к гидролитическому действию бета-лактамаз он подобен цефуроксиму, цефтизоксиму и другим цефалоспоринам III поколения [6, 7]. Обладает высоким сродством к пенициллинсвязывающим белкам (PBP) 2a и 1b, что объясняет его более быстрый литический эффект по сравнению с другими цефалоспоринами. Отсутствие активности ЦК в отношении
S. aureus и коагулазонегативных стафилококков обусловлено его слабым связыванием с РВР-2. Электронно-микроскопическое изучение действия ЦК на морфологию клетки показало, что он индуцирует образование филаментозных и сфероидных клеток в более ранние сроки и при действии меньших концентраций по сравнению с цефаклором и другими цефалоспоринами I поколения [7].
Таблица 1. Активность оральных цефалоспоринов III поколения в отношении клинически значимых возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний [1]

Микроорганизмы

Цефдинир

Цефетамет

Цефиксим

Цефподоксим

Цепрозил

Цефтибутен

Staphylococcus aureus

0,02—1

16—R

4—16

0,5

0,25—2

32

Streptococcus pyogenes

<0,06—0,25

0,015—0,25

0,01—0,25

0,06

0,06—0,25

8—16

S. pneumoniae

0,03—0,5

0,06—0,25

0,01—0,25

0,06

8

R

Enterococcus faecalis

R

R

R

R

R

R

Neisseria gonorrhoeae

0,02—0,06

<0,03—0,25

0,01—0,1

0,06

0,004—0,006

0,08—0,06

Haemophilus influenzae

0,25—1

0,06—0,25

0,06—0,25

0,06—0,12

0,004—0,06

0,01—1

Escherichia coli

0,008—1

0,125—8

0,25

0,25

1—4

0,01—16

Klebsiella spp.

0,008—0,5

0,06—1

0,01—1

1—12

1—32

0,12

Proteus mirabilis

0,12—0,25

0,12-8

0,1—1

0,06

1—4

0,03

Enterobacter spp.

0,5—4

0,25—R

2—4

0,1—R

2—R

0,006—R

Salmonella spp.

0,12—2

0,5—16

0,1—1

-

 

0,25—4

Shigella spp.

0,12—0,5

0,25—2

0,1—1

-

1—64

0,25—4

Citrobacter spp.

0,25—R

1—R

1—R

0,1—R

0,5—8

0,001—R

Pseudomonas spp.

R

R

2—32

R

R

R

Bacteroides fragilis

R

R

R

R

R

R

Примечание. R – устойчивы.

Таблица 2. Активность ЦК in vitro в отношении штаммов Enterobacteriaceae, выделенных в 5 медицинских центрах США [2]

Микроорганизмы(число культур)

МПК50, мкг/мл

МПК90, мкг/мл

% чувствительнных штаммов к 1 мг/л и менее

Escherichia coli (336)

Ј0,25

0,5

96

Citrobacter diversus (99)

Ј0,25

Ј0,25

100

Citrobacter freundii (284)

2,0

>8

43

Enterobacter agglomerans (72)

0,5

>8

79

Enterobacter cloacae (689)

2

>8

45

Klebsiella spp. (427)

Ј0,25

Ј0,25

99

Serratia spp. (42)

0,5

>8

83

Salmonella enteritidis (27)

Ј0,25

0,5

96

Proteus mirabilis (842)

Ј0,25

Ј0,25

99

Proteus vulgaris (74)

Ј0,25

0,25

100

Morganella morganii

4

>8

38

Providencia rettgeri (28)

Ј0,25

0,5

93

Providencia stuartii (49)

Ј0,25

і8

82

Таблица 3. Фармакокинетика ЦК [9]

Дозы и режимы введения

День введения

Cmax, мг/л

Cmin, мг/л

AUC0- Ґ, мг• л/ч

Clо, л/ч

Clr, л/ч

T1/2, ч

fe,%

Повторные дозы 200 мг 2 раза в день

1

1,67

 

14,1

15,6

2,2

3,4

14,5

8

1,25

   

18,02

2,1

3,4

12,5

15

1,87

0,4

 

17,16

1,9

3,3

11,9

400 мг однократно 1 раз в день

1

2,76

     

2,1

3,7

12,4

8

3,04

0,9

24,6

 

1,88

3,7

17,7

15

2,87

     

1,8

4

9,6

Однократная доза

200 мг внутривенно

 

30,5

 

47,0

 

1,7

3,2

40,8

200 мг внутрь раствор

 

3,2

 

26,0

 

2,2

3,3

21,3

200 мг капсулы

 

2,9

 

23,5

 

1,6

3,4

18

400 мг капсулы

 

4,8

 

39,4

 

1,8

3,5

18

Примечание. Clo – оральный клиренс; Clr – почечный клиренс; fe – % от дозы, элиминируемой с мочой.

   Степень чувствительности к ЦК выделенных возбудителей регламентируется рекомендациями National Comittee for Clinical Laboratory Standards: микроорганизм оценивается как чувствительный при подавлении его роста 1 мг/л и менее антибиотика, при концентрации 2 мг/л – умеренночувствительный и при МПКі4 мг/л – устойчивый. Для патогенов, выделенных из мочи, границей чувствительности являются значения МПКі16 мг/л [5]. Оценка ЦК in vivo в сравнении с цефаклором, цефалексином, амоксициллином при экспериментальных инфекциях показала, что он превосходит по эффективности (в значениях ED50) цефалексин и амоксициллин при экспериментальном коли-сепсисе и цефаклор при клебсиеллезной пневмонии белых мышей. Существенно превышал эффективность цефаклора, цефалексина и других цефалоспоринов при сепсисе, пневмококковой пневмонии и на фоне иммуносупрессии, после обработки животных циклофосфамидом (в 8 –10 раз меньшее значение ED50) [8].   

Фармакокинетика ЦК
   Всасывание, концентрации в крови

   Фармакокинетика препарата была изучена при однократном или повторном введении препарата внутрь в виде таблеток или капсул. Пик концентрации ЦК у здоровых взрослых волонтеров обнаруживается через 3–4 ч и составляет 1,46 и 2,63 мг/л соответственно после приема в дозе 100 и 200 мг (табл. 3) [9]. Площадь под кривой концентраций (AUC) при дозе 200 мг составляет 22 мг•л/ч. При однократном приеме препарата внутрь в дозах от 200 до 2000 мг максимальный уровень в крови возрастал линейно, но не прямо пропорционально дозе. Исследование фармакокинетики препарата после приема 400 мг в различных лекарственных формах (таблетки, капсулы, суспензия) показывает, что максимальные концентрации в крови были близкими и составляли 4,16; 4,18 и 3,94 мг/л, что свидетельствует о равноценной биодоступности разных лекарственных форм антибиотика [10, 11]. Важным свойством ЦК является его совместимость и отсутствие отрицательного взаимодействия с антацидными препаратами, содержащими алюминий или магний. При их совместном применении не было выявлено значительных изменений фармакокинетических показателей. На фармакокинетику ЦК не оказывал влияния возраст и пол больных. Статистически значимых различий в значениях AUC при введении детям 12 лет или пожилым больным внутрь 400 мг препарата в течение 5 дней не выявлено. Не отмечено также возрастания AUC или концентраций ЦК при приеме внутрь таблеток по 200 или 400 мг в течение 15 дней здоровыми волонтерами. Установлена стабильность фармакокинетических показателей ЦК при его введении внутрь в виде капсул, суспензий в дозах 1,5 и 3 мг/кг дважды в день повторно (средний пик концентрации 2,56 мг/л). У детей при дозе 8 мг/кг фармакокинетические показатели были аналогичны наблюдаемым у здоровых взрослых при приеме разовой дозы ЦК.
   В детальном исследовании фармакокинетики ЦК у 42 детей с режимами введения препарата при инфекциях различной тяжести в суточных дозах 4, 6, 8 мг/кг концентрация в крови через 3,5 ч после его введения в виде капсул по 400 мг составила 2,4; 4,1; 3,9 мг/л. Не было обнаружено также существенных различий в биодоступности препарата при его введении в виде капсул или оральной суспензии. Этот показатель составил при приеме внутрь
в виде капсул по 400 мг и 200 мг 40 и 48% введенной дозы и 52% – адекватной дозы оральной суспензии [9, 12].

Распределение
   
Распределение ЦК в тканях и жидкостях организма изучали, получая материал для исследования при хирургических вмешательствах. При исследовании уровня концентраций ЦК в слизистой миндалин после приема 100 мг препарата внутрь его концентрации колебались в пределах от 0,4 до 0,85 мг/л и от 0,5 до 1,05 мг/л в слизистой гайморовой пазухи [13]. У детей (21 наблюдение) концентрация препарата в ткани через 5 ч после 3-кратного приема по 4 мг/кг составила в тканях миндалин 0,5 –0,74 мг/кг [14, 15]. Концентрация ЦК в мокроте через 6 –8 ч после однократного приема 100 мг составила 0,04 –0,16 мг/л; в отделяемом среднего уха – от 0,09 до 1,46 мг/л [16].
   У больных после холецистэктомии концентрация антибиотика в ткани желчного пузыря через 3,5 и 12 ч после приема препарата внутрь в однократной дозе 200 или 400 мг в ткани составила 14,8 и 18,6 мг/кг, со средним уровнем концентраций в желчи 134 и
190 мг/л у некоторых больных. Концентрация ЦК в общем желчном протоке была 99 мг/л через 4,5 ч и 0,3 мг/л через 1,5 ч после приема 200 мг у больных с инфекциями желчевыводящих путей [17].
   Связывание ЦК белками крови составляет 70% [18].

Выведение
   
ЦК практически не метаболизируется в организме больного, 40 –50% введенной дозы экскретируется с мочой за 24 ч в неизмененной виде. Т1/2 антибиотика составляет 3 –3,5 ч и может увеличиваться в 2 –4 раза при почечной недостаточности, что обусловливает необходимость коррекции дозы [19]. Скорость и объем экскреции ЦК могут зависеть от величины принятой дозы, условий его приема: натощак или наполненный желудок. При приеме препарата натощак уровень экскреции повышается. У здоровых волонтеров максимальная концентрация ЦК в моче составляет 37 –40 мг/л и обнаруживается в промежутке от 2 до 4 ч после приема единственной дозы (50 мг) препарата; увеличивается до 73, 100, 164 мг/л после приема 100, 200, 400 мг соответственно. Возраст на фармакокинетику ЦК при существующей
почечной патологии может оказать воздействие при длительном введении (5 –15 дней) в дозе 400 мг. Статистически достоверными показателями, свидетельствующими о снижении функции почек под действием препарата, является увеличение его концентрации в крови на более чем 25% и AUC на 20%. Указанные значения этих параметров могут свидетельствовать о тяжелой почечной дисфункции (клиренс креатинина менее 20 мл/мин) и необходимости немедленной коррекции дозы вводимого ЦК, проведения гемодиализа или перитонеального диализа. Несмотря на проведение этих мероприятий, концентрация антибиотика в крови остается выше значения МПК возбудителей инфекции по крайней мере в течение 12 ч после последнего введения антибиотика в дозе 400 мг [20].   

Клинические исследования
   
ЦК наиболее подробно был изучен в Японии еще на стадии домаркетинговых испытаний при различных планах исследований (двойное слепое, сравнительное и несравнительное исследования и др.) с оценкой эффективности и переносимости препарата при различных нозологических формах инфекций, в основном при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, осложненных и неосложненных формах инфекций мочевыводящих путей при использовании широкого набора препаратов сравнения и др. Эти данные послужили обоснованием показаний к применению ЦК, рекомендаций доз и схем его назначения, позволили установить переносимость при различных режимах введения, симптомы, тяжесть и частоту возникновения побочных реакций и их профилактику.
   Основанием для оценки ЦК при инфекциях мочевыводящих путей
(ИМП) послужили спектр действия препарата, включающий основных возбудителей этих заболеваний, особенности его фармакокинетики – преимущественное выведение почками с созданием высоких концентраций в моче, значительно превышающих МПК возбудителей [21].
   Препаратами сравнения при острых неосложненных ИМП служили ко-тримоксазол и амоксициллин; при осложненных хронических ИМП в стадии обострения – норфлоксацин и ципрофлоксацин. Препарат был применен у больных с острым циститом, которым в большинстве случаев его назначали в дозе 100 мг, распределенной на 2 введения в течение 3 –7 дней. При отсутствии результатов в ближайшие 3 –4 дня схему лечения корректировали под контролем высева возбудителя, определением его антибиотикограммы. Отличные результаты были получены у 112 (67%) больных, у 50 (30%) больных исход лечения был оценен как улучшение, у 5 (3%) больных результатов достигнуто не было. Из общего числа выделенных возбудителей преобладающими были
E. coli – элиминация всех штаммов была отмечена в 96% случаев.
   Осложненные ИМП в несравнительных испытаниях были представлены осложненным хроническим циститом при осложненном хроническом пиелонефрите. Больные получали ЦК по 200 мг в день в две дозы, отдельным больным с более тяжелым течением заболевания препарат вводили в дозе 400 мг. Результаты лечения были расценены как отличные в 40,5% случаев (84 больных), умеренные – 28,5% случаев (59 больных), эффект был нечеткий или отсутствовал совсем у 62 (31%) больных [22]. Возбудителями заболевания были в большинстве случаев представители
Enterobacteriaceae, как правило E. coli. Эрадикации патогенов удалось добиться у 64% больных в конце периода лечения. Наилучший бактериологический эффект был получен у больных, получавших ЦК по 400 мг в сутки (т.е. у 50% больных наблюдаемой группы).
   В небольшой группе детей (44 пациента) с ИМП выздоровление наблюдали в 48% случаев (21 больной из 44); умеренные или хорошие – у 16 (36%) детей; благоприятные или слабые у 7 (16%) [23].
   Эффективность ЦК при ИМП в сравнительных исследованиях
   ЦК был оценен в сравнении с ко-тримоксазолом (триметоприм 160 мг и сульфаметоксазол 480 мг) и амоксициллином у больных с неосложненными ИМП и с ципрофлоксацином, норфлоксацином и амоксициллином при осложненных инфекциях.
   ЦК в этих исследованиях применяли при неосложненных ИМП (ЦК в дозах 200 или 400 мг и ко-тримоксазол в дозах 320/960 мг в сутки), оценивая результаты по клиническим и бактериологическим критериям. Показана практически полная идентичность сравниваемых схем [24]. Сравнение эффективности ЦК, назначаемого по 400 мг 1 раз в день, и амоксициллина по 250 мг 3 раза в день было проведено у 192 больных с острыми ИМП (острый цистит, цистоуретрит, пиелонефрит). Положительные результаты получены у 90% и 89% леченных ЦК и амоксициллином соответственно. Клиническое излечение выявлено у 90% больных, получавших ЦК, и 83% – амоксициллин. Выделенные возбудители были чувствительны к обоим препаратам. Эрадикация возбудителя была достигнута у 92% больных, леченных ЦК, и у 84% – амоксициллином. Частота возникновения побочных реакций была близкой в сравниваемых группах, но диарею наблюдали чаще у больных, получавших ЦК [25]. Больных с осложненными инфекциями в открытом сравнительном исследовании лечили ципрофлоксацином (по 500 мг 2 раза в день внутрь) или амоксициллином по 250 мг 3 раза в день. Эрадикация возбудителя после 10 дней лечения была отмечена у 30% больных, получавших бета-лактамные антибиотики и у 94% – ципрофлоксацин [26].
   ЦК при гонококковом уретрите
   
Об эффективности ЦК судили по элиминации
Neisseria gonorrhoeae из уретры 45 больных, получавших препарат по 2 схемам:
   – по 100 мг 2 раза в день в 1-й день;
   – по 100 мг 2 раза в день в 1-й день и по 50 мг 2 раза в день в последующие 7 –14 дней.
   Возбудители (
N. gonorrhoeae, включая образующие пенициллиназу штаммы) элиминировали в конце лечения во всех случаях [27, 28].
   Высокоэффективен был ЦК и при лечении гонореи у 125 мужчин, получавших антибиотик в единственной дозе 800 мг. Эрадикацию гонококков наблюдали у 99% больных, леченных ЦК, и
у 95% после приема единственной дозы амоксициллина в комбинации с 1 г пробеницида.
   ЦК в лечении инфекций нижнего отдела дыхательных путей
   Испытание антибиотика проводили при внебольничной пневмонии, назначая его в дневной дозе от 200 мг до 400 мг на 2 приема в течение 7 –14 дней. Из общего числа 62 больных, оцененных в данном исследовании, результаты были отличными у 15 (24%), хорошими в 35 (56%) случаях, удовлетворительными у 8 (13%) больных, практически отсутствовал эффект в 7% случаев. Подобные результаты были получены и в группе из 83 больных с острым бронхитом (5% и 73% отличных и хороших результатов, в 16% и 6% случаев наблюдали удовлетворительный эффект или его отсутствие). Как и ожидалось, у больных с хроническим бронхитом результаты были несколько хуже, чем при остром бронхите: отличные или хорошие результаты были получены у 60% больных; у 24 больных с наличием бронхоэктазов положительные результаты наблюдали у 2/3 из 24 больных на фоне 2-кратного применения ЦК в сутки. Бактериологические результаты в соответствии с данными in vitro о чувствительности выделенных возбудителей (
H. influenzae и S. pneumoniae) показали эрадикацию патогенов в 85 и 78% случаев соответственно. Несмотря на слабую активность ЦК против P. aeruginosa, в редких случаях наблюдали элиминацию и этого микроорганизма. Рассмотренные данные по лечению пневмонии и бронхита в несравнительных исследованиях были основаны на наблюдениях японских авторов в обзорах и отдельных сообщениях [29–32].
   В сравнительных многоцентровых исследованиях, включающих 172 больных с бактериальной, микоплазменной или другими видами атипичной пневмонии, больные получали ЦК по 200 мг 2 раза в день и амоксициллин 2000 мг в сутки (по 500 мг 4 раза в день). Получены близкие результаты (клиническое выздоровление у 73,5 и 78,6% соответственно). Эрадикацию возбудителей наблюдали в 100% случаев при лечении ЦК и 81% – амоксициллином [33].
   В другой группе в аналогичном исследовании больных хроническим бронхитом, леченных ЦК, хорошие и отличные результаты были получены в 75% случаев применения ЦК и у 69% больных, леченных цефаклором. При обострении хронической обструктивной легочной болезни у 27 больных клиническое излечение наблюдали в 100% случаях лечения ЦК (по 200 мг 2 раза в день) и в 86% – цефаклором (по 500
мг 3 раза в день). Четкий бактериологический ответ (эрадикация возбудителя) установлен в 90 и 100% случаях соответственно. Полное клиническое излечение или улучшение (в 100 и 85% случаев соответственно) было получено у 61 пожилого больного при сравнительной оценке эффективности цефиксима (400 мг 1 доза в день) и цефалексина при схеме лечения по 250 мг каждые 6 ч. Этиологическими агентами заболевания в большинстве случаев были Moraxella catarrhalis, H. influenzae, S. pneumoniae [34].
   Несравнительное и сравнительное изучение эффективности ЦК при инфекциях верхних дыхательных путей
   Было проведено сравнение эффективности ЦК (по 100 мг 2 раза в день) и цефаклора (по 250 мг 3 раза в день) у 192 больных острым хроническим отитом. Клинические результаты были оценены как отличные или хорошие в 89% случаях лечения ЦК и 99% – цефаклором.
   Детям (211 наблюдений), получавшим ЦК или цефаклор и распределенных в две группы, аналогичные по демографическим показателям и по тяжести течения заболевания, назначали антибиотики по поводу острого гнойного отита. ЦК применяли в дозе 3 –6 мг/кг, распределенной на 2 приема, и в значительно большей – цефаклор (20 –40 мг/кг в 3 введения). Основными возбудителями заболевания были S.pneumoniae,
H.influenzae, M.catarrhalis, коагулазонегативные стафилококки и S. aureus. По клиническим и бактериологическим показателям эффективность ЦК была достоверно выше (p<0,05), чем цефаклора [35]. Разница в эффективности по бактериологическим критериям была установлена и при сравнительной оценке ЦК с амоксициллином. Последний проявлял большую эффективность при пневмококковом отите (p<0,05), ЦК – при заболевании, вызванном H. influenzae [36]. В большом наблюдении, включившем 300 детей с острым средним отитом, симптомы заболевания полностью исчезли у 83% больных, леченных оральной суспензией ЦК в дозе 100–300 мг в день, и в 93% случаев – при назначении амоксициллина в диапозоне доз 400–750 мг, распределенных на 3 приема.
   ЦК в дозе 400 мг в день проявлял клиническую эффективность в 100% у 106 взрослых больных с острым фарингитом или тонзиллитом, в то время как амоксициллин (750 мг в день) был эффективен в 98%: излечение – 78%, улучшение – 20% (в исследование включено 52 больных). Эрадикацию возбудителей наблюдали у 96% леченных ЦК и 94% – амоксициллином. Осложнения (желудочно-кишечные расстройства) с большей частотой возникли в группе получавших ЦК, чем леченных амоксициллином [37].

Кишечные инфекции
   
ЦК эффективен и нашел широкое применение при лечении кишечных инфекций в случаях устойчивости их возбудителей (
Salmonella spp., Shigella spp., эшерихии, особенно энтероинвазивные и энтеропатогенные штаммы) к традиционно назначаемым по уточненным показаниям антибиотикам (ампициллин, тетрациклин, хлорамфеникол, ко-тримоксазол и др.). Запрет на применение тетрациклинов у детей младших возрастных групп и фторхинолонов – единственной группы препаратов, сохраняющих высокую активность в отношении множественноустойчивых энтеробактерий, особенно повысил значимость ЦК и других оральных цефалоспоринов в лечении кишечных инфекций (брюшного тифа, шигеллеза, диарей, в том числе тяжелых, и др.), осложненных уремическим синдромом, тромбоцитопенической пурпурой и др. Широкие открытые клинические испытания ЦК при брюшном тифе у детей по схеме 20 мг/кг в 2 введения в течение 12 дней показали его высокую эффективность с быстрой положительной клинической динамикой при хорошей переносимости. Рецидив заболевания наблюдали только у 2 из 50 леченных детей, который развился через 8 нед после окончания лечения [38].   

Побочные реакции
   
Побочные реакции развиваются у больных, леченных ЦК транзиторно; по клиническому течению они в основном легкие или умеренной тяжести. К наиболее частым проявлениям относятся желудочно-кишечные расстройства (жидкий стул, редко – диарея). Анализ частоты развития побочных реакций у 293 взрослых и 615 детей показал, что диарея может наблюдаться в 13,8% случаев в обоих популяциях: умеренной тяжести течения – в 7% у взрослых и в 5% у детей. У взрослых она чаще развивается при приеме препарата 2 раза в сутки, у детей частота приема препарата не влияет на возникновение диареи. Показано, что диарея обычно развивается к 14-му дню лечения и часто связана с уменьшением числа
Enterobacteriaceae и появлением анаэробных микроорганизмов [39]. Хотя Clostridium difficile были выявлены у 4 –6 волонтеров, получавших ЦК, и у 3 –6 волонтеров, принимавших цефаклор по 250 мг 3 раза в день, их присутствие в кишечнике не ассоциируется с развитием симптомов колита. Клиническое значение этих находок в маленьких группах испытуемых является неясным.
   Головная боль развилась у 11% больных при лечении ЦК или амоксициллином, реакции гиперчувствительности – в 3% случаев.
   Отклонение биохимических показателей крови: повышение уровня амилазы наблюдали у 1,5% больных, получавших ЦК, однако это не коррелировало с гастроинтестинальными симптомами. При сравнительном изучении показано, что повышение амилазы сыворотки крови отмечено у 2,6 и 1,3% леченных амоксициллином и ЦК соответственно [40].   

Дозы и схемы применения
   
ЦК применяют у взрослых внутрь по 400 мг однократно или в 2 введения по 200 мг. Обычно в таком режиме препарат назначают при лечении осложненных ИМП, инфекций верхних дыхательных путей, острых инфекций нижних дыхательных путей средней тяжести. У детей ЦК назначают в дозе
8 мг/кг однократно в день или распределяют на 2 приема в течение 10 дней. Наиболее широко ЦК по этой схеме применяют при остром среднем отите, тонзиллите, остром фарингите. При отсутствии эффекта и наличии чувствительности возбудителя к препарату возможно увеличение дозы до 12 мг/кг при введении ее в 2 приема.
   У больных с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин) стандартную дозу ЦК уменьшают наполовину и вводят ее 1 раз в день.   

Заключение
   
ЦК – цефалоспориновый антибиотик III поколения для приема внутрь. Характеризуется широким спектром действия и высокой активностью в отношении
Enterobacteriacea, H. influenzae, Streptococcus spp. (за исключением Enterococcus), Moraxella catarrhalis. Умеренно активен против Staphylococcus spp. Устойчивы к ЦК Pseudomonas aeruginosa, анаэробы. Бактерициден, с высокой литической активностью, что обеспечивает более быстрый терапевтический эффект по сравнению с другими оральными цефалоспоринами. Устойчив к действию многих бета-лактамаз широкого спектра.
   Широкие клинические испытания и многолетний опыт применения ЦК показали его высокую эффективность при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, при острых и осложненных формах урологической инфекции. Цефиксим эффективен при кишечных инфекциях (брюшной тиф, шигеллезы, диареи), вызываемых штаммами сальмонелл, шигелл, патогенных эшерихий, устойчивых к действию антибиотиков, традиционно применяемых при лечении этих заболеваний (хлорамфеникол, ко-тримоксазол, тетрациклин, ампициллин и др.).
   Пролонгированная фармакокинетика и возможность применения 1–2 раза в сутки в дозах, значительно меньших по сравнению с другими бета-лактамами; высокая бактерицидность и более редкое формирование устойчивости в пределах стандартных терапевтических схем лечения определяют преимущества ЦК перед другими группами антибиотиков.   

Литература
1. Antibiotic and Chemotherapy. Anti-infective agents and their use therapy. Seventh ed. 1997;London Churchill/Livingstone 241–246. Edd O, Grady F, Lampert HP, Finch RG et al.
b-lactams: cephalosporins 241–246.
2. Barry AL, Jones PN. Pediater Infect Dis 1987; 6: 954–7.
3. Connts GW, Bangher LK, Ulness BK et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1988; 7: 428–31.
4. Knapp CC, Wasshing JA. Cleveland Clinic J Medicine 1988; 55: 477–82.
5. Fuchs PC, Jones RN, Barry AL et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1986; 5: 151–62.
6. New HC. Pediatric Infect Dis 1987; 6: 958 –62.
7. Matsumoto Y, Kojo H, Kamimura T et al. Chemotherapy 1985; 33 (Suppl. 6): 123–33.
8. Yokota Y, Kamimura T, Wakai Y. Ibid 134 –42.
9. Faulkner RD, Fernandez P, Lawrence G et al. J Clin Pharmacol 1988; 28: 700–6.
10. Faulkner RD, Fernandes P, Lawrence G et al. J Clin Pharmacol 1988; 28: 53–8.
11. Faulkner RD, Sia LL, Look ZM et al. Intern J Pharmaceut 1988; 43: 53–8.
12. Healy DP, Sandi J, Sterling L et al. Clin Pharmacol Therap 1989; 45: 164–8.
13. Kawamura S, Fujimaki Y, Sugita R et al. Tissue distribition and clinical results with cefixime for ENT infections workshop. 15th InternalCongress of Chemotherapy Advances of Experimental Clinical Chemother 1988; 1: 24 –32.
14. Beque P, Garabedian N, Quinet B et al. Patholog Biolog 1989; 37: 433 –6.
15. Baba S, Kawamura S, Matsungaga T et al. The tissue penetration and clinical efficacy FK 127 in otorhinolaryngology. 14 Internat Cong of Chemother. Kyoto Japan Convention Servies Inc 1985.
16. Kinoshita H, Baba S, Mori Y et al. Chemother 1985; 33 (Suppl. 6): 817 –27.
17. Nakamura T, Hashimoto I, Sawada Y et al. Chemother 1985; Supp. 6: 478 –83.
18. Britian DC, Scully BE, Hirose T. Cli
n Pharmacil Therapeut 1986; 30: 590 –3.
19. Guay DRP, Meatherall RC, Harding GK et al. Antimicrob Ag Chemother 1986; 30: 485 –90.
20. Akino H, Okano M, Isomatsi Y et al. Chemother 1985; 33 (Suppl. 6): 638 –49.
21. Shimada T, Kawahara M, Kawahara T еt al.
Chemother 1985; 33 (Suppl. 6): 763 –78.
22. Okada K, Miyakita H, Kawashima T et al. Chemother 1985; 33 (Suppl. 6): 588 –605.
23. Furakawa S, Okada T. Jap J Antibiotics 1986; 39: 1128 –37.
24. England JK, Bauernfeind A, Levenstein J et al. A multicentre randomised comparison of cefixime versus co-trimoxazole in uncomplicated urinary tract infections. Workshop 15th International Congress of Chemotherapy. Advances in experimental and clinical chemotherapy 1988; 53 –60.
25. Iravani A, Richard GA, Johnson D et al. Am J Medicine 1988; 85 (Suppl. 3A): 17 –85.
26. Naber KG, Kees F, Linden K. Cefixime: in vitro activity pharmacokinetics, clinical efficacy and safety in the treatment of complicated uranary infections. Workshop 15th Intern Cong of Chemother. 1987. Advances in experimental and Clinical Chemother 1988; 1: 61 –70.
27. Kishi H, Kitahara K, Tominaga T et al. Chemother 1985; 33 (Suppl. 6): 541 –58.
28. Kuhlwein A, Nies B. Efficacy and safety of a 400 mg single dose of oral cefixime in the treatment of uncomplicated gonorrhea Workshop. 15th Intern Cong of Chemother. 1987. Advances in experimental and Clinical Chemother 1988; 1: 49 –52.
29. Kiani R, Johson D, Nelson B. Clinical results of 200 mg bid in the treatment of patients with acute respiratory tract intections. Workshop 15th Internal Cong of Chemother 1987. Andances in experimental and Clinical Chemother 1988; 1: 38–43.
30. Sano Y, Ito T, Uno Y et al. Chemother 1985; 33 (Suppl. 6): 519 –40.
31. Konno K, Saito A, Oizumik et al. Chemotherapy 1986; 34: 1150–83.
32. Dorow P. Efficacy and safety of cefixime in comparison cefaclor in respiratiry tract infective. Workshop. 15th International Cong Chemothery 1987. Advances in experimental and clinical chemotherapy 1988;
1: 33–7.
33. Konno K, Saito A, Oizumik А et al. Chemother 1986; 34: 1184 –218.
34. Vergesse A, Robertson D, Fronzus BW et al. A comparative study cefixime versis cephalexin in acute bronchitis. Abstract of a paper presented at the international Congress o
n antimicrobial Agents and Chemotherapy 1988.
35. Hosoda T, Masuda M, Mijao M et al. Jap J Antibiotics 1986; 39: 1149–56.
36. Howie VM, Owen MJ. Pediatric Inf Dis 1987; 6: 989 –91.
37. Ogino H, Asai H, Shiraishi T et al. Chemotherapy 1985; 33 (Suppl. 6): 828–43.
38. Girgis NJ, Kilpatrick ME, Farid Z et al. Drugs experim Clin Research 1993; 169: 607–9.
39. Finegold SM, Ingram-Drake L, Gee R et al. Internat J of Pharmaceutics 1988; 28: 700–6.
40. Tally FP, Dejiardins RE, McCartty EF et al. Pediatric Infect Dis 1987; 6: 976–80.



В начало
/media/infektion/02_03/83.shtml :: Monday, 28-Oct-2002 09:36:24 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster