Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 04/N 4/2002 ОБЗОР

Возможности профилактического и лечебного применения левофлоксацина


В.П.Яковлев, С.В.Яковлев

Институт хирургии им. А.В.Вишневского РАМН, Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

   Антимикробные препараты группы фторхинолонов в настоящее время занимают одно из ведущих мест в химиотерапии бактериальных инфекций разного генеза и локализации [1–9]. Однако одним из недостатков ранних фторхинолонов является низкая активность в отношении грамположительных микроорганизмов, в связи с чем были проведены работы по созданию новых препаратов этой группы с более широким спектром. В результате были получены соединения, которые, сохраняя высокую активность ранних препаратов в отношении грамотрицательных бактерий, оказывают антимикробное действие на грамположительные микробы. Одним из таких препаратов является левофлоксацин, созданный фирмой "Авентис Фарма" (Франция, Германия).
   Левофлоксацин, являясь левовращающим оптическим изомером одного из наиболее активных ранних фторхинолонов – офлоксацина, был выделен из последнего. Известно, что офлоксацин является рацематом, состоящим из двух оптических изомеров – левовращающего (активного) и правовращающего (неактивного).
   Левофлоксацин в основном сохраняет спектр антимикробной активности, свойственный офлоксацину, однако, будучи его активным изомером, проявляет более высокое бактерицидное действие, чем офлоксацин (правовращающий изомер офлоксацина антимикробным действием не обладает). По сравнению с офлоксацином спектр антимикробной активности левофлоксацина расширился за счет достаточно выраженного действия в отношении грамположительных микробов.

Таблица 1. Эффективность левофлоксацина в монотерапии и в сравнении с другими антимикробными препаратами при лечении больных с урогенитальными инфекциями

Заболевания

Препарат

Число больных

Эффективность, %

Авторы

клиническая

бактериологическая

Осложненные ИМП

ЛФЦ

32

75

84,6

10

Неосложненные ИМП у женщин

ЛФЦ
ОФЦ

581

98,1
97

96,3
93,6

13,14

Осложненные ИМП

ЛФЦ
ОФЦ

135
126

83,7
79,4

87,5
84,8

15

Осложненные ИМП

ЛФЦ
ЛОМ

171
165

93
88,5

95,5
91,7

21

Осложненные ИМП

ЛФЦ
ЦФЦ

385

92
88

 

17

Осложненные ИМП

ЛФЦ
ЦФЦ

126
113

92
89

91
93

18

Осложненные ИМП (обобщенные данные)

ЛФЦ
ЦФЦ
ЛОМ

496
234
247

92,7
90,6
89,7

 

22

Осложненные ИМП

ЛФЦ
ГФЦ

195

86,7
93,8

91,2
93,2

23

Острый пиелонефрит у женщин

ЛФЦ
ЦФЦ

57

100
100

100
100

16

Острый пиелонефрит

ЛФЦ
ЦФЦ
ЛОМ

89
58
39

92
88
80
(ЛФЦ>ЛОМ)

95
94
95

19,20

Цервицит

ЛФЦ

90

77,2

 

31

Цервицит (хламидийный)

ЛФЦ

46

86,8

 

31

Цервицит (хламидийный)

ЛФЦ

86

 

44,4 (5 дней)
87,9 (7 дней)
88,6 (14 дней)

31
32
33

Урогенитальные инфекции у женщин, вызванные гонококками и гонококками+хламидиями

ЛФЦ
ЦТР+ЭМ

100
35

95
97

 

25

Хронический простатит

ЛФЦ

29

83,3

78,7

11

Гонококковый уретрит у мужчин

ЛФЦ

10

100

 

24

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3:ЛФЦ – левофлоксацин; ГФЦ – гатифлоксацин; ЛОМ – ломефлоксацин; ОФЦ – офлоксацин; ЦФЦ – ципрофлоксацин; ЦТР – цефтриаксон; ЭМ – эритромицин.

   По характеру циркуляции в организме человека левофлоксацин также в целом сохраняет свойства офлоксацина. Он хорошо и полно всасывается при приеме внутрь: его абсолютная биодоступность составляет около 100%, т.е. в тканях создаются такие же концентрации, как после внутривенного введения; это свойство препарата обеспечивает возможность проведения ступенчатой терапии (переход с внутривенного введения на прием препарата внутрь). В отличие от офлоксацина левофлоксацин длительнее циркулирует в организме человека, что делает возможным его применение 1 раз в сутки.
   Учитывая повышенную активность левофлоксацина в отношении грамположительных микробов, в частности
S. pneumoniae, первоначально он широко изучался при лечении больных с инфекциями дыхательных путей, лечение которых нередко затруднено в связи с большим распространением возбудителей респираторных инфекций, резистентных к обычно применяемым при этих заболеваниях антимикробным препаратам. Результаты многочисленных, в том числе многоцентровых, неконтролируемых и контролируемых исследований показали, что левофлоксацин по крайней мере не уступает (а в ряде случаев превосходит) по эффективности препаратам, которые обычно применяются при респираторных инфекциях, в том числе вызванных микроорганизмами, устойчивыми к другим антимикробным средствам.
   Наряду с этим, учитывая, что антимикробная активность левофлоксацина не ограничивается только действием на возбудителей респираторных инфекций, были проведены исследования по изучению возможности применения препарата при других инфекциях, возбудители которых охватываются спектром его антимикробного действия. Получены перспективные результаты по применению левофлоксацина при инфекциях мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей и некоторых других.   

Таблица 2. Эффективность левофлоксацина в сравнении с другими антимикробными препаратами при лечении больных с ИКМТ

Заболевания

Препарат

Число больных

Эффективность, %

Авторы

клиническая

бактериологическая

Неосложненные ИКМТ

ЛФЦ
ЦФЦ

129
124

96,1
93,5

93,2
91,7

26

Неосложненные ИКМТ

ЛФЦ
ЦФЦ

182
193

98
94

98
89

27

Осложненные ИКМТ

ЛФЦ
ТИК/КК, затем АМО/КК

138
132

84,1
80,3

83,7
71,4
(ЛФЦ>ТИК/КК)

28

ИКМТ

ЛФЦ
ГФЦ

172
136

84
91

 

29

ИКМТ

ЛФЦ
ГФЦ

410

88
93

92
92

30

ИКМТ (сводные данные)

ЛФЦ
ЦФЦ

301
314

96,9
93,9

 

22

Примечание. Здесь и в табл. 3: АМО/КК – амоксициллин/клавулановая кислота; ТИК/КК – тикарциллин/клавулановая кислота

Урогенитальные инфекции
   
Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) подразделяются на 3 главных синдрома, каждый из которых диагностируют и лечат различно.
   Неосложненные ИМП, которые обычно встречаются у здоровых сексуально активных молодых женщин, обычно хорошо лечатся короткими курсами различных антибиотиков.
   Осложненные ИМП наблюдаются при наличии анатомических или функциональных предрасполагающих факторов (мужчины; беременные и женщины в постменопаузе; больные сахарным диабетом; больные с недавно перенесенным пиелонефритом; больные с подозрением на симптоматическую инфекцию верхних мочевых путей; больные, которые недавно получали антибиотики; больные с постоянным мочевым катетером; больные с анатомическими или постхирургическими аномалиями. У этих больных, получавших 7–14 дней антибиотикотерапию, необходимо исследовать микробы в моче.
   Пиелонефрит может наблюдаться в присутствии неосложненных или осложненных нижних ИМП. Многие эпизоды пиелонефрита могут протекать субклинически.
   В большинстве случаев неосложненных ИМП возбудителем является
E. coli. При осложненных ИМП наличие структурных или функциональных изменений (камни, врожденные аномалии, нейрогенный мочевой пузырь) предрасполагает к появлению широкого круга микроорганизмов, включая Proteus spp., Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp.; одновременно могут выделяться разные микробы. Многие микробы, наблюдающиеся при осложненных ИМП, обладают резистентностью к антибиотикам, которые используются при неосложненных ИМП (например, к ко-тримоксазолу).
   Основным возбудителем острого пиелонефрита является
E. coli, которая встречается более чем в 80% случаев; при хронических, рецидивирующих формах заболевания могут встречаться разнообразные грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, включая P. aeruginosa. Лечение этих инфекций обычно эмпирическое. Вследствие того, что во всем мире увеличивается резистентность микробов к ампициллину, амоксициллину, I поколению цефалоспоринов и ко-тримоксазолу, системные фторхинолоны все чаще используют для лечения пиелонефрита.
   Опубликованные данные свидетельствуют о хороших результатах применения левофлоксацина у больных с неосложненными и, что более важно, с осложненными ИМП.
   У 32
больных с осложненными ИМП (наиболее часто высевались E. coli и другие микробы семейства Enterobacteriaceae и S. aureus) сравнивали эффективность двух доз левофлоксацина (300 и 400 мг) при 14-дневном приеме внутрь (17 и 15 пациентов соответственно) У всех больных были различные сопутствующие заболевания, среди которых наиболее часто встречались: нейрогенный мочевой пузырь (12), гипертрофия (5) и рак (4) предстательной железы, рак мочевого пузыря (3); среди других сопутствующих заболеваний наблюдались стриктуры уретры, гидронефроз, мочекаменная болезнь, цистоцеле, опухоль уретры. В целом клинический эффект отмечен в 75% случаев, причем различий между дозами не наблюдали. При моноинфекции клинический эффект был выше (80%), чем при полимикробной инфекции (57,1%). Бактериологический эффект составил 84,6% [10]. При назначении левофлоксацина (300–400 мг в сутки) у 2 больных с осложненной хронической ИМП, вызванной в одном случае P. aeruginosa, в другом P. stutzeri, наблюдали эрадикацию микробов, а клинический эффект расценивали как умеренный или отличный [11]. Левофлоксацином лечили 30 больных с ИМП (при осложненной, хронической инфекции верхних мочевыводящих путей препарат назначали по 200 мг 2 раза в сутки в течение 7–14 дней, а при неосложненной ИМП – по 200 мг 1 раз в сутки в течение 5–7 дней); в обеих группах больных получены хорошие результаты [12].
   В контролируемых исследованиях результаты применения левофлоксацина у больных с неосложненными и осложненными ИМП были сопоставимы с результатами, полученными при применении сравниваемых антимикробных препаратов.
   При лечении 581 женщины в возрасте 18–71 года с неосложненной ИМП сравнивали эффективность короткого курса терапии (3 дня) левофлоксацином ( по 250 мг 1 раз в сутки) с офлоксацином (по 200 мг 2 раза в
сутки) при приеме препаратов внутрь. Установлено, что клинический эффект (выздоровление и улучшение) левофлоксацина составил 98,1%, офлоксацина – 97%, а бактериологический – 96,3 и 93,6%, при этом эрадикация E. coli составила 98,1 и 97%,
   P. mirabilis – 100 и 100%, K. pneumoniae – 90,9 и 100%, S. agalactiae – 71,4 и 62,5%,
E. faecalis – 90 и 33,3%, S. saprophyticus – 100 и 100%, S. aureus – 100 и 100% [13, 14].
   В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивали эффективность 5-дневного применения левофлоксацина (по 100 мг 3 раза в день) с офлоксацином (по 200 мг 3 раза в день) при лечении соответственно 135 и 126 больных с осложненными ИМП: положительный клинический эффект получен в 83,7 и 79,4%, а эрадикацию микробов наблюдали в 87,5 и 84,8% случаях (различия статистически недостоверны) [15].
   В двойном слепом исследовании, проведенном в рамках многоцентрового исследования, у 57 женщин с острым пиелонефритом сравнивали действие 10-дневного применения левофлоксацина (внутрь по 250 мг 1 раз в сутки) и ципрофлоксацина (внутрь по 500 мг 2 раза в сутки). В обеих исследуемых группах (28 и 29 больных соответственно) получен 100% клинический и бактериологический эффект [16]. В многоцентровом двойном слепом исследовании сравнивали эффективность 10-дневного применения левофлоксацина (по 250 мг 1 раз в сутки) с ципрофлоксацином (по 500 мг 2 раза в сутки) при лечении 385 больных с осложненными ИМП: клинический эффект препаратов через 5–9 дней после окончания лечения составил 92 и 88% соответственно, а элиминация
E. coli, K. pneumoniae и P. mirabilis составила 93, 97, 90 и 98, 94, 100% соответственно [17]. В другом рандомизированном исследовании оценивали эффективность левофлоксацина при лечении 126 больных с осложненными инфекциями мочевыводящих путей в сравнении с ципрофлоксацином, который применяли у 113 больных: клинический эффект составил 92 и 89% соответственно, а бактериологический – 91 и 93%; выявлены различия в действии препаратов на грамположительную микрофлору – при лечении левофлоксацином элиминация составила 91%, а при лечении ципрофлоксацином – 50% [18].
   В двух многоцентровых рандомизированных исследованиях оценивали эффективность левофлоксацина (по 250 мг 1 раз в сутки) в сравнении с ципрофлоксацином (по 500 мг 2 раза в сутки – двойное слепое исследование) или с ломефлоксацином (по 400 мг 1 раз в сутки – открытое исследование) при лечении больных с острым пиелонефритом (препараты получали 89, 58 и 39 пациентов соответственно). Через 5–9 дней после окончания лечения уропатогенные микробы (в большинстве случаев
E. coli) при назначении левофлоксацина, ципрофлоксацина или ломефлоксацина элиминировали в 95, 94 и 95% случаев; клинический эффект получен у 92, 88 и 80% больных [19, 20]. В другой работе этих же авторов [17] отмечается, что клинический эффект левофлоксацина (93%) был таким же, как у препаратов сравнения (ципрофлоксацин, ломефлоксацин – 95%); эрадикация E. coli, K. pneumoniae, S. saprophyticus при назначении левофлоксацина составила 100%, а при назначении препаратов сравнения – 97, 100 и 100% соответственно.
   В многоцентровом рандомизированном открытом исследовании оценивали эффективность левофлоксацина (по 250 мг 1 раз в сутки в течение 7–10 дней) в сравнении с ломефлоксацином (по 400 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней) при лечении 336 больных с осложненными ИМП (171 и 165 пациентов соответственно). Эрадикацию микробов наблюдали в 95,5 и 91,7%. Через 5–7 дней после окончания лечения левофлоксацином симптомы заболевания полностью исчезли у 84,8% больных, уменьшились у 8,2% (клинический эффект 93%), а после лечения ломефлоксацином – у 82,4 и 8,2% соответственно (клинический эффект 88,5%) [21].
   Анализируя результаты двух многоцентровых исследований по лечению левофлоксацином соответственно 233 и 263 больных с осложненными ИМП, было установлено, что клинический эффект составил 92,1 и 93,3%, а при лечении 234 больных ципрофлоксацином – 90,6% или 247 больных ломефлоксацином – 89,7% [22].
   В двойном слепом исследовании оценивали эффективность 7-дневного применения левофлоксацина (по 100 мг 3 раза в сутки) в сравнении с гатифлоксацином (по 200 мг 2 раза в сутки) при лечении 195 больных с осложненными инфекциями мочевыводящих путей. Клинический эффект левофлоксацина (86,7%) был несколько ниже, чем гатифлоксацна (93,8%), а бактериологический эффект
был одинаковым (91,2 и 93,2%) [23].
   Хорошие результаты получены при лечении левофлоксацином генитальных инфекций у мужчин. При лечении 29 больных с хроническим простатитом и 3 больных с хроническим нехламидиальным эпидидимитом левофлоксацин назначали по 300–400 мг в сутки в течение 7–14 дней. У больных с хроническим бактериальным простатитом (возбудители – грамотрицательные бактерии и
E. faecalis) клинический эффект получен во всех 7 случаях, а бактериологический – в 83,3%, а у больных с хроническим небактериальным простатитом (количество микробов было ниже 103/мл) клинический эффект составил 66,7%, а бактериологический – 74,1%. В 3 случаях хронического нехламидиального эпидидимита получен удовлетворительный результат [11].
   При лечении 10 мужчин с гонококковым уретритом левофлоксацин применяли в течение 3 дней по 200 мг 2 раза в сутки (8 человек) или по 100 мг 2 раза в сутки (2 человека); во всех случаях получен клинический эффект. Эффект получен также в 2 случаях при осложнении инфекции
C. trachomatis [24].
   Левофлоксацином лечили 100 женщин с урогенитальными инфекциями, вызванными хламидиями (60 больных) или хламидиями с гонококками (40 больных). Левофлоксацин назначали 70 амбулаторным больным внутрь по 200 мг 2 раза в сутки, а 30 госпитализированным больным внутривенно по 100 мг 2 раза в сутки и 200 мг ночью. Контрольная группа из 35 больных (17 амбулаторных, 18 госпитализированных) получали цефтриаксон с эритромицином. Продолжительность лечения в обеих группах составляла 7 дней. Эффективность лечения составила 95 и 97% соответственно [25].
   Сводные данные по применению левофлоксацина у больных с урогенитальными инфекциями представлены в  табл. 1.

Инфекции кожи и мягких тканей
   
Большинство бактериальных инфекций кожи и мягких тканей (ИКМТ) могут быть или первичными (обычно неосложненными) или вторичными при предсуществующих заболеваниях (язвы на ногах, раны).
   Неосложненные ИКМТ включают импетиго, фолликулит, фурункулы, рожу, целлюлит. Почти все неосложненные ИКМТ вызываются
S. aureus или (менее часто) S. pyogenes (бета-гемолитические стрептококки группы А).
   Осложненные или вторичные ИКМТ являются часто результатом инфекции диабетических язв ног, травматических или хирургических ран, сдавленных ран (Pressure sore). Эти вторичные ИКМТ могут быть осложнены сопутствующими периферическими нейропатиями, артериальной недостаточностью, девитализацией тканей, остеомиелитом, чужеродными телами, давлением, плохим питанием. Хотя
   
S. aureus и S. pyogenes остаются главными возбудителями, обычно встречаются микробы семейства Enterobacteriaceae, неферментирующие грамотрицательные бациллы и анаэробы. Только культура, полученная из глубоких отделов кожи и мягких тканей, может дать достоверную бактериологическую информацию об осложненных ИКМТ, в связи с чем начальную антимикробную терапию следует начинать с применения антимикробных препаратов широкого спектра действия с учетом полимикробной инфекции.
   Широкий антимикробный спектр левофлоксацина, охватывающий основных возбудителей ИКМТ, обеспечивает его хорошее терапевтическое действие при этих инфекциях.

Таблица 3. Эффективность левофлоксацина в монотерапии и в сравнении с другими антимикробными препаратами при лечении больных с различными бактериальными инфекциями

Заболевания

Препарат

Число больных

Эффективность, %

Авторы

клиническая

бактериологическая

Интраабдоминальные инфекции

ЛФЦ
ЦФЦ+МНД

137
129

93,4
90,7

 

22

Хронический остеомиелит

ЛФЦ
ЦФЦ
ЛОМ

15
5
7

60
40
71
(ЦФЦ<ЛФЦ<ЛОМ)

 

43

Разные бактериальные инфекции (дыхательных и мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта)

ЛФЦ
ЦФЦ

210

99,1
96,4

92,4
93,3

42

Разные бактериальные инфекции

ЛФЦ
ОФЦ

104
103

83,6
68,9
(ЛФЦ>ОФЦ)

91,2
84,4

44

Сепсис при разных инфекциях(дыхательных и мочевыводящих путей, интраабдоминальный)

ЛФЦ
ИП

140
147

89
85

91
87

36

Бактериемия при внебольничной пневмонии (сводные данные)

ЛФЦ
АМО
АМО/КК
ЦТР+/- макролид с переходом на ЦА

51
45

86,2
84,4

 

38

Разные бактериальные инфекции(кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные) (сводные данные)

ЛФЦ
ЦФЦ
ЛОМ

934
924

92,1–97,8
89,7–94,3

 

22

Брюшной тиф

ЛФЦ

32

87 (7 дней)
94 (10 дней)

100
100

46

Инфекции, вызванные Helycobacter pylori(амбулаторные больные)

ЛФЦ

100 все больные + рабепразол из них 50 + АМО 50 + тинидазол

 

92
90

45

Бактериемия у больных с внебольничной пневмонией

ЛФЦ

11

100

100

34

Бактериемия у больных с тяжелой внебольничной пневмонией

ЛФЦ

55

100

100

35

Примечание. ИП – имипенем; МНД – метронидазол; ЦА – цефуроксим аксетил; АМО – амоксициллин.

   В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании оценивали эффективность левофлоксацина (по 500 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней в сравнении с ципрофлоксацином (по 500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) при лечении 253 взрослых больных с неосложненными ИКМТ (абсцессы, импетиго, фурункулы, целлюлиты, пиодерма и др.). Среди 129 больных, получавших левофлоксацин, клинический эффект (выздоровление и улучшение) получен в 96,1%, а среди 124 больных, получавших ципрофлоксацин, – в 93,5% случаев. Эрадикацию микробов наблюдали в 93,2 и 91,7% случаев соответственно, при этом эрадикация S. aureus составляла 94 и 93%, а S. pyogenes – 94 и 92% [26].В другом многоцентровом исследовании также сравнивали эффективность 7–10-дневного применения внутрь левофлоксацина (по 500 мг 1 раз в сутки) или ципрофлоксацина (по 500 мг 2 раза в сутки) при лечении 469 больных с неосложненными ИКМТ. Из 182 подлежащих оценке больных, получавших левофлоксацин, у 151 наблюдали клиническое выздоровление, у 27 – улучшение; клиническая эффективность составила 98%. При назначении ципрофлоксацина 193 больным выздоровление отмечали у 155, улучшение – у 27; клинический эффект составил 94%. Среди выделенных у больных микробов 96% были чувствительны или умеренно чувствительны к левофлоксацину, 97% – к ципрофлоксацину. Эрадикация микробов при лечении левофлоксацином составила 98%, ципрофлоксацином – 89%. Эрадикация наиболее часто высеваемых штаммов S. aureus и S. pyogenes при назначении левофлоксацина равнялась 100 и 100%, а при применении ципрофлоксацина – 87 и 90%. Из 153 больных, у которых микробы при лечении левофлоксацином были элиминированы, клинический эффект составил 98%; в 4 (3%) случаях микробы персистировали и у всех больных отмечено клиническое улучшение. Из 135 леченных ципрофлоксацином больных, у которых микробы элиминировали, клинический эффект составил 99%; из 17 больных, у которых микробы персистировали (11%), у 9 отмечен клинический неуспех [27].
   Анализируя результаты 2 многоцентровых исследований было установлено, что эффективность левофлоксацина при лечении 301 больного с ИКМТ составила в среднем 96,9%, а ципрофлоксацина при лечении 314 больных – 93,9% [22].
   В открытом многоцентровом исследовании при лечении 399 больных с осложненными ИКМТ применяли левофлоксацин (внутривенно, внутрь или ступенчато – внутривенно-внутрь по 750 мг 1 раз в сутки) или тикарциллин/клавуланат (внутривенно по 3,1 г 4–6 раз в сутки) в качестве единственного препарата или с последующим переходом на прием внутрь амоксициллин/клавуланата. Более высокие дозы левофлоксацина, чем обычно применяемые при респираторных и мочевых инфекциях, обосновываются тем, что препарат должен проникнуть в ткани с нарушенной васкуляризацией и девитализированные ткани.
Клинический успех при лечении левофлоксацином наблюдали у 116 (84,1%) из 138 подлежащих оценке больных, а при применении препарата сравнения – у 106 (80,3%) из 132 больных. Из 44 больных, которые получали левофлоксацин только внутрь, клинический эффект получен у 40 (90,9%). Эрадикацию микробов при лечении левофлоксацином наблюдали в 83,7%, а при лечении препаратом сравнения – в 71,4%. При лечении фторхинолоном инфекций, вызванных в большинстве случаев обычными патогенами (S. aureus, S. agalactiae, E. faecalis, P. mirabilis), клинический эффект составил 67–90%, а при лечении препаратом сравнения – 58–78%. При небольшом числе псевдомонадных инфекций клинический эффект левофлоксацина отмечен у 6 из 7 больных, а тикарциллин/клавуланата – у всех 6 больных [28].
   В многоцентровом двойном слепом исследовании сравнивали эффективность при приеме внутрь левофлоксацина (по 500 мг 1 раз в сутки) и другого фторхинолона – гатифлоксацина (по 500 мг 1 раз в сутки) при лечении 172 и 136 больных с ИКМТ. Клиническая эффективность левофлоксацина была недостоверно ниже (84%), чем гатифлоксацина (91%); при этом эффект при целлюлите равнялся 83 и 98% соответственно, при абсцессе – 79 и 80%, раневой инфекции – 88 и 95%, импетиго – 100 и 100%, фолликулите – 84 и 87%. Элиминация
S. aureus была одинаковой (92 и 89%), а элиминация S. pyogenes была выше при применении левофлоксацина (100%), чем гатифлоксацина (82%) [29]. В более поздней работе [30] при лечении 410 больных с неосложненными ИКМТ клинический эффект левофлоксацина также был несколько ниже (88%), чем гатифлоксацина (93%), а бактериологический эффект был одинаковым (92 и 92%).
   Сводные данные по эффективности левофлоксацина в несравнительных и сравнительных исследованиях при применении у больных с ИКМТ представлены в табл. 2
.

Интраабдоминальные инфекции
   
В многоцентровом исследовании было установлено, что при лечении левофлоксацином 137 больных с интраабдоминальными инфекциями клинический эффект составил 93,4%, а при лечении 129 больных ципрофлоксацином с метронидазолом – 90,7% [22].   

Гинекологические инфекции
   
Оценивали эффективность 7-дневного применения левофлоксацина в дозе 200 мг при приеме 1 или 2 раза в сутки у 90 больных с цервицитом: клинический эффект наблюдали у 36 (72%) из 50 и у 33 (82,5%) из 40 больных. При хламидийном цервиците клинический эффект получен соответственно у 22 (88%) из 25 и у 18 (85,7%) из 21 больных [31]. В других публикациях этих же авторов [32, 33] сравнивали эффективность применения левофлоксацина (по 300 мг 3 раза в сутки) при лечении 86 женщин с цервицитом, вызванным C. trachomatis. Эрадикация хламидий при 5-, 7- и 14-дневном применении препарата составила 44,4; 87,9 и 88,6% соответственно; рецидив инфекции при 5-дневном лечении наблюдали в 50%, а при 7- и 14-дневном лечении не отмечен.   

Бактериемия/сепсис
   
При лечении левофлоксацином (ступенчатая терапиия – внутривенно-внутрь по 500 мг 1 раз в сутки в течение 7–14 дней) 11 больных с внебольничной пневмонией, сопровождающейся пневмококковой бактериемией, вызванной штаммами S. pneumoniae, устойчивыми к пенициллину и эритромицину (5 и 6 штаммов соответственно), клинический и бактериологический эффект наблюдали во всех случаях [34]. В другой публикации [35] также установлена 100% клиническая и бактериологическая эффективность левофлоксацина при лечении 55 больных с тяжелой пневмонией и пневмококковой бактериемией, причем элиминировали пенициллинчувствительные штаммы и 6 штаммов, резистентных к пенициллину и макролидам.
   В многоцентровом рандомизированном исследовании оценивали эффективность левофлоксацина при ступенчатой терапии (внутривенно-внутрь) по 500 мг 2 раза в сутки в сравнении с имипенемом (внутривенно по 1 г 3 раза в сутки) при лечении 499 больных с инфекцией дыхательных и мочевыводящих путей, интраабдоминальной инфекцией, у которых наблюдалась бактериемия/сепсис, из которых у 308 (62%) были выделены микроорганизмы: 37% – грамположительные (
S. pneumoniae, S. aureus), 57% – грамотрицателные (E. coli, K. pneumoniae, H. influenzae) аэробные, а также грамотрицательные анаэробные (6%) бактерии. В окончательный анализ включены 287 больных, в том числе 140, получавших левофлоксацин, и 147 – получавших имипенем. Выздоровление и улучшение при лечении левофлоксацином наблюдали у 89% больных, при лечении имипенемом – у 85%; эрадикация микробов отмечена в 91 и 87% случаев, в том числе грамположительных – в 88 и 80%, грамотрицательных – в 93 и 91% [36]. Ретроспективный анализ всех случаев сепсиса, наблюдаемых при клинических исследованиях, показал, что выздоровление при применении левофлоксацина (по 500 мг 2 раза в сутки) наблюдали в 91%, при применении имипенема (по 1 г 3 раза в сутки) – в 88%, а при сепсисе, вызваном S. pneumoniae, – в 90,4 и 91,2% соответственно [37].
   Проанализировано 5 клинических исследований по лечению левофлоксацином (по 500 мг 1 или 2 раза в день) 170 больных с внебольничной пневмонией, из которых у 51 (32%) была бактериемия; в сравниваемую группу (лечение амоксициллином, амоксициллин/клавуланатом, цефтриаксоном с макролидом или без него и/или переходом на цефуроксим
аксетил) входили 140 больных с внебольничной пневмонией, из которых у 45 (32%) была бактериемия. Клинический эффект левофлоксацина у больных с бактериемией составил 86,2%, препаратов сравнения – 84,4% [38].
   Отмечено успешное лечение левофлоксацином 4 больных с пневмонией и бактериемией, у которых из крови выделяли резистентные к макролиду штаммы
S. pneumoniae, которых без эффекта лечили азитромицином [39]. В другом сообщении [40] приводятся 4 случая пневмококковой бактериемии, которые безуспешно лечили азитромицином (3 больных) или кларитромицином (1 больной); левофлоксацин был эффективен у 2 из этих больных.   

Другие инфекции
   
Имеются данные об успешном лечении 5 больных с бактериальным менингитом при добавлении левофлоксацина (внутривенно по 5 мг 1 или 2 раза в сутки) к стандартной терапии бета-лактамами [41].
   Приводятся данные по лечению левофлоксацином (внутривенно по 200–300 мг 2 раза в сутки в течение 7–14 дней) в сравнении с ципрофлоксацином (внутривенно по 200–400 мг 2 раза в сутки той же продолжительности) 210 больных с различными инфекциями (дыхательных путей, мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта). Клинический и микробиологический эффект левофлоксацина наблюдали в 99,1 и 92,4%, ципрофлоксацина – в 96,4 и 93,3% случаев [42].
   Анализируя результаты 5 многоцентровых исследований применения левофлоксацина при лечении 934 больных с ИКМТ, осложненными ИМП и интраабдоминальными инфекциями, было показано, что его эффективность (92,1–97,8%) была сравнима (89,7–94,3%) с препаратами сравнения (ципрофлоксацин или ломефлоксацин) при лечении 924 больных с аналогичными инфекциями [22].
   Приводятся результаты лечения фторхинолонами (левофлоксацином, ципрофлоксацином и ломефлоксацином) 27 больных с хроническим остеомиелитом. Из них 15 больных получали левофлоксацин внутрь по 500 мг 1 раз в сутки, 5 – внутрь ципрофлоксацин по 750 мг 2 раза в сутки, 7 – ломефлоксацин по 800 мг 2 раза в сутки; препараты применяли длительно – 38–90, 52–110 и 26–59 дней соответственно. Левофлоксацин был эффективен у
9 (60%) из 15 больных; у успешно леченных больных выделялись следующие микробы: S. aureus (4), Enterobacteriaceae (4), анаэробы (4), другие стафилококки (3), стрептококки (2), P. aeruginosa (2). Отсутствие эффекта лечения левофлоксацином наблюдали вследствие аллергической реакции (1), неадекватной хирургической обработки из-за гибели кости в месте инфекции, установленной во время лечения (1), рецидивов после окончания лечения в результате неадекватного хирургического лечения вследствие гибели кости, выявленной после окончания лечения (3), рецидива инфекции через 5 мес после окончания терапии (1). Эффективность ципрофлоксацина составила 40%, ломефлоксацина – 71%. Отмечается, что фторхинолоны могут быть эффективны и хорошо переносимы при длительном лечении инфекций костей, вызванных чувствительными грамположительными и грамотрицательными микробами, в комбинации с адекватным хирургическим лечением [43].
   В рандомизированном контролируемом исследовании в Китае сравнивали эффективность 5–14-дневного внутривенного применения левофлоксацина (по 200 мг 1 раз в сутки) с офлоксацином (по 200 мг 2 раза в сутки) у 207 человек с различными бактериальными инфекциями (104 получали левофлоксацин, 103 – офлоксацин). Клинический эффект левофлоксацина и офлоксацина получен в
83,65 и 68,93%, а бактериологический эффект – в 91,21 и 84,37% [44].
   У 100 амбулаторных пациентов с симптомами диспепсии, у которых при гастроскопии были выделены
Helicobacter pylori, применяли в течение недели базовую терапию на основе рабепразола (20 мг 1 раз в сутки) в комбинации с левофлоксацином (по 500 мг 1 раз в сутки); 50 из этих пациентов (1-я группа) получали дополнительно амоксициллин (по 1 г 2 раза в сутки), а другие 50 пациентов (2-я группа) – тинидазол (по 500 мг 2 раза в сутки); после лечения H. pylori перестали определяться соответственно у 46 (92%) и 45 (90%) пациентов. Отмечается равная эффективность обеих тройных комбинаций. Указывается, что левофлокацин может служить альтернативным средством кларитромицину в тройной комбинации [45].
   Левофлоксацином лечили 32 взрослых больных, из которых 26 имели позитивную культуру S.typhi, а 6 – S.paratyphi. Левофлоксацин назначали по 500 мг 2 раза в сутки, при этом 16 человек получали препарат в течение 7 дней, а 16 – в течение 10 дней. Клиническое
выздоровление при 7-дневном применении левофлоксацина наблюдали у 14 (87%) больных, а при 10-дневном применении – у 15 (94%); кровь у всех больных становилась стерильной через 2 дня лечения и сохранялась стерильной в течение 6 мес [46].
   Сводные данные по эффективности левофлоксацина в неконтролируемых и сравнительных исследованиях при лечении больных с различными инфекциями представлены в табл. 3.
   Приводится описание случая лечения 34-летнего мужчины ВИЧ-инфицированного, у которого была повышенная температура тела, боли в грудной клетке и из крови, мокроты и фекалий высевалась Rhodococcus equi; на рентгенограмме грудной клетки обнаруживались очаги. Больному был назначен внутрь рифампицин и внутривенно имипенем. В дальнейшем, в связи с продолжающейся лихорадкой, иммунодефицитной радиологией и отсутствием в бронхоальвеолярном лаваже P. carinii, микобактерий и бактерий, имипенем был заменен на ванкомицин. Через 10 дней, в виду не улучшающего состояния, ванкомицин был заменен на левофлоксацин (по 500 мг 2
раза в сутки). Через 4 дня совместного применения рифампицина и левофлоксацина состояние больного улучшилось, а при обследовании через 2 мес наблюдали рассасывание очагов в легких [47].   

Профилактическое применение
   У больных с нейтропенией

   С целью профилактики лихорадки (температура тела выше 38°С) у больных с нейтропенией и вторичными инфекциями при химиотерапии рака легких оценивали эффективность левофлоксацина (21 больной) в сравнении с контрольной группой (42 больных). Левофлоксацин (внутрь 30
0 мг в сутки) применяли в течение 2 циклов комбинированной химиотерапии на основе цисплатины. Продолжительность лихорадки была существенно короче при применении левофлоксацина (10,2 дня по сравнению с 17,6 днями в контроле, р<0,05). Вторичная инфекция при применении левофлоксацина встречалась реже (3 случая, 14,3%), чем в контроле (15 случаев, 35,7%). Задержка следующего цикла химиотерапии из-за лихорадки при применении левофлоксацина составляла 1,8 дня, в контрольной группе – 4 дня. Делается заключение, что левофлоксацин является эффективным средством профилактики для нейтропенической лихорадки и вторичных инфекций при химиотерапии рака легкого [48].
   Лапароскопическая холецистэктомия
   У больных, которым проводили лапароскопическую холецистэктомию, сравнивали эффективность левофлоксацина (внутрь 200 мг за 2 ч до операции и затем в течение 3 дней по 200 мг с 12-часовым интервалом) и цефметазола (внутривенно по 1 г с 12-часовым интервалом в течение 3 дней), которые применяли с целью профилактики послеоперационных инфекций при проведении лапароскопической холецистэктомии. Среди 137 больных, получивших левофлоксацин, послеоперационных инфекций не наблюдали. После применения цефметазола отмечены 2 случая раневой инфекции и 1 – пневмонии. Температура тела после
операции была существенно ниже при применении фторхинолона. Бактерии реже встречались в желчи при использовании левофлоксацина (14%), чем при введении цефметазола (23,8%) [49].
   Игольчатая биопсия предстательной железы
   Приводятся предварительные результаты применения левофлоксацина (внутрь по 500 мг один раз в сутки, начиная за 24 часа до вмешательства, и продолжали в течение 2 дней) в сравнении с плацебо у 101 мужчины, которым проводилась трансректальная иголчатая биопсия предстательной железы. Послеоперационные инфекции наблюдали в 3 случаях (все при применении плацебо) [50].
   Транскатетерная артериальная эмболизация при гепатоцеллюлярной карциноме
   С целью предупреждения образования абсцесса печени и гнойного холецистита, которые часто наблюдаются при транскатетерной артериальной эмболизации, которая применяется при гепатоцеллюлярной карциноме, было проведено изучение эффективности левофлоксацина в качестве средства профилактики этих осложнений. Перед эмболизацией 96 больных были рандомизированы на 2 группы (в каждой было по 48 человек), одна из которых получала в течение 5 дней левофлоксацин по 300 мг 1 раз в сутки, а другая не получала препарата. В группе больных, которые получали левофлоксацин, не наблюдали образования абсцессов печени или гнойного холецистита. В группе больных, не получавших препарат, эти осложнения наблюдались в 4 случаях: у 2 развился абсцесс печени, у 2 – гнойный холецистит [51].
   Другие случаи
   В исследовании у 42 больных с ректальной карциномой периоперационное применение левофлоксацина (или тровафлоксацина) не вызывало высвобождения эндотоксина (в отличие от выраженного высвобождения эндотоксина при применении цефотиама с метронидазолом, цефотаксима или цефотаксима с метронидазолом), что может быть благоприятным фактором в лечении септических больных в предупреждении дальнейшего увеличения эндотоксемии [52].

Переносимость, побочные эффекты
   
Переносимость левофлоксацина хорошая. Во многих исследованиях отмечается, что по частоте и характеру побочных эффектов левофлоксацин сопоставим с другими антимикробными препаратами, применяемыми при лечении аналогичных инфекций.
   По данным 5 многоцентровых исследований применения левофлоксацина при лечении 1181 больного с различными инфекциями (ИКМТ, осложненных ИМП, интраабдоминальными инфекциями), число побочных реакций наблюдали у 341 (28,9%) по сравнению с 357 (30,5%) среди 1169 больных с аналогичными заболеваниями, получавшими препараты сравнения (ципрофлоксацин или ломефлоксацин); серьезные побочные реакции встречались в 0,3
3 и 1,02% соответственно [22].
   Анализ результатов 19 клинических исследований, охватывающих 8916 больных, которые по поводу различных инфекций получали левофлоксацин (5388 человек) или препараты сравнения (3528 человек), показал, что связанные с применением лекарственных средств побочные эффекты встречались в 12 и 13% случаев соответственно. Наиболее часто нежелательные реакции наблюдали со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея) – в 5,1 и 6,7%. Сердечно-сосудистые побочные эффекты отмечены с одинаковой частотой (1,3%); со стороны нервной системы нежелательные реакции наблюдали в 1,7 и 1,2% [53].
   В обзоре [54], анализирующем 28 клинических фармакологических исследований, 19 исследований в рамках III фазы клинического изучения и постмаркетингового применения в последние 6 лет (более 100 млн предписаний), отмечается, что в исследованиях, проведенных перед началом передачи препарата в клинику, наиболее частыми побочными реакциями при применении левофлоксацина и препаратов сравнения являются тошнота (4,9 и 4,8% соответственно), диарея (4,5 и 7,9%) и головная боль (4,1 и 4,5%).
   Результаты 3-летнего применения в Японии левофлоксацина (1994–1996 гг.) в рамках IV фазы клинического изучения показали, что побочные реакции встречались у 203 (1,3%) из 16161 больного; этот показатель был ниже, чем при применении офлоксацина (2,3%) с 1985 до 1990 г. За 5 лет после начала применения препарата (1994–1998 гг.) поступило сообщение о 1405 побочных реакциях, и все они были аналогичны тем, которые встречаются при применении офлоксацина. Очень редко наблюдали такие побочные реакции, как анафилактический шок, судороги и почечную недостаточность [55].   

Экономические аспекты применения левофлоксацина
   
В последние годы большое внимание уделяется экономическим аспектам антимикробной терапии. Проводится сравнительный анализ затрат при применении альтернативных препаратов при лечении определенных заболеваний.
   При анализе затрат на лечение 211 амбулаторных больных с внебольничной пневмонией сравнивали левофлоксацин при приеме внутрь (103 больных) и цефуроксим аксетил (108 больных). Отмечается более низкая стоимость левофлоксацина [56]. При анализе стоимости лечения внебольничной пневмонии внутривенным введением левофлоксацина, азитромицина или комбинацией цефуроксима с эритромицином отмечено, что стоимость излечения пневмонии при применении левофлоксацина была выше ($126), чем азитромицина ($80) или цефуроксима/эритромицина ($83). Когда в стоимость лечения были включены другие затраты (лечение побочных эффектов, лечение неудачных исходов и др.), стоимость применения в монотерапии левофлоксацина и азитромицина была одинаковой ($206–210 и $224–232), а стоимость лечения комбинацией препаратов – $320–326 [57]. Аналогичные данные о более низкой стоимости лечения внебольничной пневмонии левофлоксацином ($208) и азитромицином ($228) по сравнению с комбинацией цефуроксима с эритромицином приводят другие авторы [58].
   Отмечается, что при лечении внебольничной пневмонии левофлоксацин имеет преимущества по спектру антимикробной активности (типичные микроорганизмы и Legionella), может применяться в монотерапии и имеет более низкую стоимость лечения ($32 в сутки) по сравнению с цефтриаксоном ($37); еще более высокую стоимость лечения имеют комбинациии цефтриаксона с эритромицином или доксициклином [59]. Cреди парентеральных фторхинолонов наиболее высокую стоимость имеют ципрофлоксацин (дневная стоимость внутривенной лекарственной формы $75, пероральной – $6) и тровафлоксацин ($54 и 7), наиболее низкую – левофлоксацин ($32 и 5) [6
0, 61]. По стоимости левофлоксацин имеет преимущества (в обеих лекарственных формах) перед грепафлоксацином и тровафлоксацином [62].
   Приведенные данные свидетельствуют о высокой эффективности левофлоксацина не только при лечении больных респираторными бактериальными инфекциями, но и при инфекционных заболеваниях другой локализации: мочеполовые, кожи и мягких тканей и др. При урогенитальных инфекциях левофлоксацин по клинической и бактериологической эффективности в большинстве случаев не уступает другим фторхинолонам, а иногда несколько превышает их. Аналогичные данные получены при применении левофлоксацина у больных с ИКМТ и другими инфекциями. По-видимому, можно расширить показания к применению левофлоксацина, не ограничиваясь респираторными инфекциями. 
  

Литература
1. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны, М.: Биоинформ, 1995; 208 с.
2. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М.: Логата, 1998; 351 с.
3. Яковлев В.П. Рус. мед. журн. 1997; 5 (21): 1405–13.
4. Яковлев В.П., Падейская Е.Н., Яковлев С.В. Ципрофлоксацин в клинической практике. М.: Информэлектро, 2000; 272 с.
5. Яковлев С.В. Антибиотики и химиотерапия, 2001; 46 (3): 1–4.
6. Quinolone Antimicrobial Agents, 2nd., Eds. Hooper DC, Wolfs
on JS, Washington, 1993.
7. The New Generation of Quinolones. Eds. Siporin C, Heifetz CL, Domaglia JM, New York–London, 1990.
8. The Quinolones. Ed. Andriole VT, Acad. Press, London–New York, 1988.
9. The Quinolones, 2nd., Ed. Andriole VT, Acad Press, London New York, 440 p. n pediatric and adult sinusitis. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2000; 109 (5III): 2–20.
10. Koumi T, Shimamoto T, Hamamoto R. Nishinichon J Urol 1999; 61 (1): 66–9.
11. Suzuki K, Horiba M. Acta Urol Jap 1992; 38 (6): 737–43.
12. Zhang YY, Yang F, Jiao HM. et al. 7th Intern Congr Inf Dis. Hong Kong, 1996; abstr.: N113.006.
13. Richard G, DeAbate C, Ruoff G. et al. 38th Intersci. Conf Antimicrob Ag Chemother., San Diego, 1998; abstr.: N1–81.
14. Richard G, DeAbate C, Ruoff G. et al. 6th Intern Symp. New Quinolones, Denver, 1998; abstr.: N64.
15. Kawada Y, Aso Y, Kamidono S. et al. Comparative study of DR-3355 and ofloxacin in complicated urinary tract infections. – 31st Intersci. Conf. Antimicrob. Ag. Chemother., Chicago, 1991; abstr.: N884.
16. Richard G.A. Levofloxacin – Posters from 35th ICAAC and other scientific meetings, Princeton, Design Write, 1995; 34–5.
17. Richard GA, Klimberg IN, Fowler C. et al. 36th Intersci. Conf.Antimicrob. Ag. Chemother., New Orleans, 1996; abstr.: NLM3.
18. Richard GA, Childs SJ, Fowler CL. et al. Pharm Ther 1998; 23: 534–40.
19. Richard GA. In: Penetration. Intern. Update on Levofloxacin and Ofloxacin, Biomedis, 2002; 5–16.
20. Richard GA, Klimberg IN, Fowler CL. et al. Urology 1998; 52: 51–5.
21. Klimberg IW, Cox CE, Fowler CL. et al. Urology 1998; 51: 610–15.
22. Simpson I, Jones N. 22nd Intern. Congr. Chemother., Amsterdam, 2001; In: Intern J Antimicrob Ag 2001; 17: suppl. 1, abstr.: NP20.009.
23. Kawada Y, Saito I, Hirose T. et al. J Antimicrob Chemother 1999; 44: P Suppl. A, abstr.: NP459.
24. Saito I, Suzuki A, Saiko Y. et al. Hinyokika Kiyo 1992; 38 (5): 629–32.
25. Rongmin C. Chin J Antibiot 2000; 25: 218–9.
26. Nicodemo AC, Roblendo JA, Jassovich A. et al. Intern J Clin Pract 1998; 52 (2): 69–74.
27. Nichols RL, Smith JW, Gentry LO. et al. South Me J 1997; 90 (12): 1193–200.
28. Fowler CL, Graham DR, Talan DA. et al. J Antimicrob Chemother 2001; 47: Suppl. S1. abstr.: NP123.
29. Tarish G. et al. 39th Intersci. Conf. Antimicrob. Ag. Chemother., San Francisco, 1999; abstr.: N1075.
30. Tarish G, Miskin B, Jones T. et al. Antimicrob Ag Chemother 2001; 45 (8): 2358–62.
31. Mikamo H, Tamaya T. J Antimicrob Chemother 2001; 47: suppl. 1, abstr.: N126.
32. Mikamo H, Sato Y, Hayasaki Y. et al. Chemotherapy (Tokyo), 2000; 46 (2): 150–2.
33. Kawazoe K, Mikamo H, Tamaya T. et al. J Antimicrob Chemother 1999; 44: Suppl. A, abstr.: NP433.
34. Wiesenger BA, Kahn JB, Williams RR. et al. J Antimicrob Chemother, 1999; 44: Suppl. A, abstr.: NP404.
35. Kahn JB, Wiesinger BA, Morgan N. 66h Amer. College Chest Physicians, San Francisco, 2000; abstr.: N182.
36. Geddes A, Thaler M, Schonwald S. et al. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 799–810.
37. Shah PM. Antiinf Drugs Chemother 2000; 17: 1.
38. Veissier P. In: Penetration. Intern. Update on Levofloxacin and Ofloxacin, Biomedis, 2002; 42–8.
39. Fogarty C, Goldschmidt R, Bush K. Clin Inf Dis 2000; 31 (2): 613–5.
40. Kelly MA, Weber DJ, Gilligan P. et al. Clin Inf Dis 2000; 31: 1008–11.
41. Pea F, Scotton PG, Giobbia M. et al. 22nd Intern. Congr. Chemother., Amsterdam, 2001; abstr.: NP9.030.
42. Li J, Zhang Y, Zhao M. et al. J Antimicrob Chemother 1999; 44: suppl. A, abstr.: NP 420.
43. Greenberg RN, Newman MT, Shariaty S. et al. Antimicrob Ag Chemother 2000; 44: 164–6.
44. Fen Q, Suchun J, Yan W. et al. Chin J Antibiot 2000; 25 (2): 139–44.
45. Cammarota G, Cianci R, Cannizzaro O. et al. Aliment Pharmacol 2000; 14: 1339–43.
46. Liberti A, Izzo B, Loiacono L. et al. 4th Eur. Congr. Chemother. Inf., Paris, 2002; abstr.: NPS120.
47. Moretti F, Oairos-Roldan E, Casari S. et al. 4th Eur. Congr. Chemother. Inf., Paris, 2002; abstr.: NPS 119.
48. Sawa TS, Yoshida T, Sawada M. et al. Intern J Antimicrob Ag 2001; 17: suppl. 1, abstr.: NP 17.009.
49. Mizumoto K, Shimizu S, Eguchi T. et al. Intern J Antimicrob Ag 2001; 17: suppl. 1, abstr.: N17.031.
50. Oefielein MG, Kahn JB, Marshall JS. et al. J Antimicrob Chemother 2001; 47: suppl. S1, abstr.: NP 128.
51. Nomura H, Tsutsumi N, Tarasaka R. J Antimicrob Chemother 1999; 44: Suppl. A, abstr.: NP290.
52. Ebentreich U, Reith B, Birnmeyer C. et al. Antiinf Drugs Chemother 2000; 17: 1, abstr.: N27.
53. Simpson IN, Harding I. Intern J Antimicrob Ag 2001; 17: Suppl. 1, abstr.: NP17.025.
54. Harding I, Simpson I, O’Hare M. In: Abstracts of 7th Intern. Symposium on New Quinolones, Edinburg, 2001. J Antimicrob Cyhemother 2001; 47 (Suppl 1); Abstract P133.
55. Yamaguchi H, Hanefusa T, Tsumura M. et al. J Antimicrob Chemother 1999; 44: Suppl. A, abstr.: NP444.
56. Rittenhouse BE, Stinnett AA, Dulisse B. et al. Amer J Manag Care 2000; 6 (3): 381–9.
57. Thompson RL, Wright AJ. Mayo Clin Proc 1998; 73: 995–1006.
58. Richerson MA, Ambrose PG, Quintiliani R. et al. Inf Dis Clin Pract 1988; 7 (5): 227–33.
59. Cunha BA. Seminars Respir Criti Care med 2000; 21 (1): 61–9.
60. Cunha BA. Formulary 1998; 33 (7): 659–62.
61. Cunha BA. Adv Ther 1998; 15 (5): 277–87.
62. Lasso de la Vega Girona MC, Arroyo Dominigo E, Albero Benavent MJ. et al. Aten Farm 1999; 1 (6): 562–8.



В начало
/media/infektion/02_04/100.shtml :: Monday, 23-Dec-2002 12:54:14 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster