Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 04/N 4/2002 ГОСПИТАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

Проблемы профилактики и эмпирической антибактериальной терапии нозокомиальной пневмонии, связанной с проведением искусственной вентиляции легких


В.Б.Белобородов

Кафедра инфекционных болезней РМАПО, Москва

Введение
   
Пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких (НПивл), является одним из наиболее частых видов нозокомиальных инфекций у больных, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), и фактором риска неблагоприятного исхода. Актуальность изучения патогенеза и лечения НПивл подтверждается большим вниманием, которое уделяется этой проблеме как у нас в стране, так и за рубежом. Сама по себе проблема относительно нова и многогранна. В данной работе предполагается обсудить чрезвычайно важные вопросы: принципы профилактики и выбора эмпирической антибактериальной терапии НПивл.
   История исследования патогенеза НПивл условно включает 2 периода: с середины 80-х годов изучалась роль самой ИВЛ в развитии заболевания; с середины 90-х годов большее внимание уделялось изучению возбудителей НПивл. Однако только комплексная оценка всех этих факторов является основой современных представлений о патогенезе и факторах риска развития данного заболевания.   

Современные представления
   
Факторы риска НПивл интенсивно изучались последние 20 лет [1–5]. Эти исследования показали, что не аппарат ИВЛ, а интубация трахеи является фактором риска развития данного вида пневмонии; не сезонные колебания, а наличие хронической патологии (особенно хронических обструктивных заболеваний легких) приводит к увеличению количества НПивл в осенне-зимний период [1]. По современным представлениям факторами риска развития НПивл являются хронические обструктивные заболевания легких, ИВЛ продолжительностью более 3 дней, повторная интубация и аспирация [2]; положение пациента на спине без приподнятого положения головы, применение антибиотиков, возраст старше 60 лет, полиорганная недостаточность более чем 3 систем [3]; энтеральное питание и кома; аэрозольная терапия, мужской пол, трахеостомия, транспортировка больного вне ОРИТ [4]. Длительное применение миорелаксантов является независимым фактором риска развития НПивл у определенных групп пациентов.   

Возбудители НПивл
   
Возбудители НПивл могут быть разделены на 3 группы: 1) эндогенные (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, чувствительный к метициллину S. aureus – MSSA); 2) экзогенные (резистентные к метициллину S. aureus – MRSA) и Acinetobacter baumanii; 3) возбудители, которые в зависимости от обстоятельств и состояния пациента могут быть эндогенными или экзогенными (Pseudomonas aeruginosa).
   Каждая из групп микроорганизмов является фактором риска НПивл. Для развития инфекций, вызванных эндогенной флорой, не имеет значения, в каком именно отделении находится пациент, применялись ли антибиотики и имеется ли хроническая патология. Для инфекций, вызванных экзогенной флорой, факторами риска являются предшествующее применение антибиотиков, колонизация госпитальной флорой, госпитализация в определенные отделения, навыки и привычка
мытья рук персонала, непосредственно работающего с больными. Факторы риска экзогенной флоры специфичны для различных больниц и даже разных ОРИТ одной больницы. Роль антибиотиков может быть различной: в отношении НПивл, вызванной H. influenzae, фактором риска было отсутствие лечения антибиотиками [5]. Наоборот, при НПивл, вызванной P.aeruginosa и MRSA, применение антибиотиков, интубация более 8,5 сут и хроническая обструктивная патология легких были факторами риска развития пневмонии [6, 7]. Риск НПивл, вызванной Acinetobacter spp., также был связан с применением антибиотиков. Эти данные, кажущиеся на первый взгляд противоречивыми, связаны с особенностями возбудителей.
   Факторы риска НПивл связаны с течением заболевания и проводимым лечением [8]: применение антибиотиков в первые 3–7 сут может способствовать снижению частоты пневмонии в целом, но приводит к 7-кратному увеличению частоты развития НПивл, вызванной
P. aeruginosa. Давление в манжетке интубационной трубки более 20 см вод. ст. и недостаточная аспирация секрета над манжеткой также были достоверными факторами риска. В целом применение антибиотиков (до 48 ч) имеет протективный эффект в отношении развития ранней НПивл, однако в дальнейшем – способствует повышению риска возникновения инфекции.
   Роль отдельных факторов риска развития пневмонии у больных с интубацией трахеи изменяется в процессе лечения, и это необходимо учитывать при изучении эффективности методов профилактики НПивл. К примеру, аспирация слизи над манжеткой является важным фактором снижения риска НПивл, вызванной эндогенной флорой. Однако назначение антибиотиков, способных подавлять эндогенную флору, повышает риск НПивл, вызванной
Pseudomonas spp., и аспирация слизи над манжетой может не оказывать никакого влияния.   

Заболеваемость и летальность НПивл
   
Многочисленные исследования указывают на НПивл как на один из важнейших видов нозокомиальных инфекций и причину летальности, однако в каждом конкретном случае очень трудно подтвердить причинно-следственные отношения смерти пациента и НПивл.
   В нескольких исследованиях было показано, что летальность пациентов с пневмонией выше, чем у пациентов без нее. Однако как оценить, является ли пневмония непосредственной причиной летального исхода [9]? Противоречивые данные могут быть результатом того, что именно эта проблема возникает у сравнительно небольшого числа пациентов – около 3% всех пациентов ОРИТ. Одним из компромиссных решений проблемы является оценка летальности всех пациентов группы высокого риска развития НПивл. Однако и этот подход ограничен тем, что одни и те же факторы могут быть факторами риска НПивл и факторами риска смерти. С помощью стратификации пациентов по тяжести заболевания можно упростить проблему [10], так как у пациентов с очень высокой или низкой оценкой по шкале APACHE присоединение НПивл не приводило к повышению риска смерти, в то время как у пациентов со средними значениями летальность увеличивалась. Это объясняется тем, что у наиболее тяжелых пациентов фатальный исход определяется основным заболеванием. При низкой оценке, наоборот, имеется физиологический резерв, способствующий выживанию даже при развитии НПивл. При средних уровнях оценки, появление НПивл наслаивается на основной процесс и может оказывать потенциально негативное влияние на выживание отдельных пациентов.
   К настоящему времени изучены и другие причины, способные повысить летальность: наличие клинических признаков сепсиса и инфекций, связанных с катетеризацией сосудов; сроки появления и этиология НПивл; характер сопутствующей патологии; величина бактериальной нагрузки; предшествующее применение антибиотиков; адекватность методов диагностики. Недавно были получены факты подтверждения того, что НПивл может способствовать повышению риска смерти у пациентов в критическом состоянии на 20–30%, но не все так однозначно. Из-за различий в оценке заболеваемости считается, что НПивл удлиняет пребывание в ОРИТ на 4–8 сут, что может приводить к увеличению числа вторичных инфекций, которые в свою очередь могут утяжелять состояние больного и приводить к неблагоприятному исходу.   

Профилактика и лечение НПивл
   
Применение низкозатратных мер по профилактике нозокомиальных инфекций нашло поддержку в учреждениях с высоким уровнем нозокомиальных инфекций, которые внедрили протоколы повышения качества лечения: адекватное мытье рук персонала, обработку аппаратуры для проведения ИВЛ, поднятие головного конца кровати и другие меры, которые уже снизили частоту случаев НПивл [11].
   Исследованы и другие фармакологические и технологические методы профилактики: отказ от ненужного использования антибиотиков [12] мотивирован повышенным риском инфекции, вызванной
Pseudomonas и Acinetobacter; сукральфат, который применяется для профилактики стрессовых язв, имеет преимущества перед H2-блокаторами по крайней мере в отношении риска развития НПивл. Ограничение применения или ротация антибиотиков были признаны полезными в плане снижения частоты НПивл, вызванной резистентными грамотрицательными организмами. Другими подходами, эффективность которых была доказана, являются укорочение продолжительности назогастральной интубации вне зависимости от диаметра зондов; полулежачее положение пациента в случае отсутствия противопоказаний; ограничение повторных интубаций трахеи и зондовое питание небольшими объемами; адекватное энтеральное питание. Недавно было показано, что применение неинвазивной ИВЛ приводило к снижению НПивл [13–15].
   Пренебрежение мытьем рук является общей проблемой многих отделений, однако игнорирование инструкций часто связано с тем, что в них не учитывались конкретная нагрузка на персонал, возможность перегрузки отделений пациентами и работа персонала в условиях перегрузки. Меры по улучшению эффективности мытья рук предполагают использование моющих растворов на основе спиртов.
   Неэффективными методами профилактики НПивл являются аэрозольное применение антибиотиков, селективная деконтаминация кишечника, ежедневная замена дыхательного контура, применение одноразовых катетеров для отсасывания из трахеи, применение специальных катетеров для отсасывания слизи через специальный порт тройника без отсоединения интубационной трубки от дыхательного контура, изолированная замена фильтра увлажнителя, регулярное применение физиотерапевтических процедур на органы грудной клетки.
   Профилактика НПивл может быть эффективной у части пациентов (около 30%), однако это достигается систематическим и комплексным использованием простых мер, которые оказались наиболее эффективными.
   Селективная деконтаминация кишечника не является универсальным методом профилактики НПивл, однако она может быть эффективной у пациентов высокого риска для профилактики раннего развития пневмонии. Однако она не имеет существенных преимуществ перед парентеральным применением антибиотиков и несет в себе риск селекции резистентной флоры.   

Резистентность возбудителей НПивл, адекватность и неадекватность эмпирической терапии
   
Существует общее мнение, что возбудители пневмонии, обладающие высоким уровнем резистентности к антибиотикам (
P. aeruginosa, Acinetobacter spp., MRSA), могут приводить к более высокой летальности, чем чувствительные к антибиотикам (Haemophilus influenzae, MSSA) [16–23]. Даже среди бактерий одного рода инфекции, вызванные резистентными штаммами, могут приводить к более высокой летальности пациентов с НПивл (точно так же и другими нозокомиальными инфекциями), чем инфекции, вызванные возбудителями с обычной резистентностью [7, 24, 25].
   Сравнительно недавно показано, что при неадекватной эмпирической антибактериальной терапии летальность пациентов НПивл оказалась выше, чем пациентов с адекватной терапией [26–29]. Еще более важным в этих исследованиях было выявление высокого риска смерти у пациентов с неадекватной антибактериальной терапией, даже если у них проводилась коррекция терапии на основании данных микробиологического исследования. Несколько исследователей независимо друг от друга обнаружили, что возбудитель НПивл и особенности его фенотипа резистентности являются важным прогностическим признаком исхода заболевания.
   В одном из исследований, посвященном влиянию эмпирической антибактериальной терапии на исход пациентов с НПивл [27], изучены 530 пациентов с 565 случаями пневмоний, причем 91,9% случаев заболеваний было связано с ИВЛ. Антибиотики применяли эмпирически в 490 (86,7%) случаев заболевания. В 146 (34%) из 430 случаев терапия была признана неадекватной. Изменение антибактериальной терапии потребовалось в 214 случаях, показанием к изменению режима антибактериальной терапии были резистентность флоры (62,1%); клиническая неэффективность (36%); появление резистентности в процессе лечения (6,5%); другие клинические события (11,7%). В 35 случаях смена антибиотиков была произведена более 1 раза. В процессе анализа выявлено, что наличие резистентности микроорганизмов к эмпирической антибактериальной терапии, применение более 1 антибиотика и предшествующее применение антибиотиков были независимо связаны с необходимостью модификации эмпирического режима терапии.
   В другом исследовании (113 пациентов) диагноз НПивл устанавливали на основании клинических признаков [28]. У 100 (88,5%) пациентов возбудитель был установлен путем высева из крови, плевральной жидкости, в материале, полученном при бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) или защищенными щетками (ЗЩ). Изменение антибактериальной терапии на основе микробиологических данных было произведено у 51 (51%) пациента, у 27 (52,9%) антибактериальная терапия была признана неадекватной. Наиболее часто – 20 (74,1%) случаев – причиной неадекватной эмпирической терапии была инфекция, вызванная резистентными штаммами
P. aeruginosa, по крайней мере к одному из антибиотиков. Летальность пациентов с неадекватной эмпирической терапией была достоверно выше летальности пациентов, получивших адекватную терапию (63 и 41,6% соответственно; p=0,06). Летальность, непосредственно связанная с НПивл (атрибутивная), также была достоверно выше у пациентов с неадекватной по сравнению с адекватной антибактериальной терапией (37 и 15,6% соответственно; p<0,05).
   В аналогичном исследовании (132 пациента) диагноз НПивл также устанавливали на основании клинических данных, всем пациентам проводили БАЛ – у 65 (49,2%) пациентов диагноз подтвержден бактериологически [26]. Летальность, предшествующее применение антибиотиков и демографические данные не отличались у пациентов с бактериологическим подтверждением диагноза и без него. До проведения бронхоскопии 50 пациентов с подтвержденным диагнозом получали антибактериальную терапию. В этой группе летальность была ниже у пациентов, получавших адекватную терапию (n=16), по сравнению с пациентами, получавшими неадекватную терапию (n=34) (37,5 и 91,2% соответственно; p<0,001). Летальность пациентов с неадекватной антибактериальной терапией достоверно не отличалась от летальности пациентов, которые вообще не получали антибактериальную терапию до проведения БАЛ (n=15; p=0,372). Изменение антибактериальной терапии после получения результатов микробиологического исследования не повлияло на исходы заболевания. Большинство этих пациентов (42 из 65) получали адекватную антибактериальную терапию; однако летальность этих пациентов не отличалась от таковой пациентов, которые получали неадекватную терапию (71,4 и 69,6%; p=0,899). В целом оказалось, что выявление грамотрицательных бактерий, резистентных к цефалоспоринам широкого спектра, и наличие MRSA были основной причиной неэффективности терапии. К тому же авторы не обнаружили различий в спектре возбудителей пациентов, которые получали или не получали антибиотики ранее (p>0,05).
   Сравнительно недавно исследована еще одна группа из 130 пациентов с НПивл [29]. Забор материала для бактериологического исследования осуществляли с помощью мини-БАЛ [30]. У 60 (46,2%) пациентов выделен по крайней мере один вероятный возбудитель НПивл, причем у 44 (73,3%) пациентов эмпирическая антибактериальная терапия была признана неадекватной, у 7 пациентов, которым не проводили эмпирическую терапию, при посеве были выделены возбудители. Летальность у пациентов, которым требовалось изменение эмпирической антибактериальной терапии, была достоверно выше, чем у пациентов, которым не требовалось изменение терапии. При проведении регрессионного анализа было обнаружено, что наличие иммунологических нарушений и неадекватная антибактериальная терапия были независимыми факторами, связанными с вероятным летальным исходом.
   Результаты исследований пациентов НПивл показали, что летальность у пациентов, получавших неадекватную эмпирическую антибактериальную терапию, выше летальности у пациентов, получавших адекватную терапию [21–24]. Очень важным является вывод о том, что даже при коррекции неадекватной терапии, на основании данных микробиологического исследования, не снижается риск летальности у пациентов, которые с самого начала получали неадекватную антибактериальную терапию. Все эти исследования указывают на важность изучения атрибутивной летальности для того, чтобы определить связь лечебного воздействия с исходом заболевания [27–29]. К тому же было показано, что неадекватная антибактериальная терапия наиболее часто была связана с лечением инфекций, вызванных MRSA или резистентными грамотрицательными бактериями.
   Результаты отечественных исследователей также указывают на высокую вероятность инфицирования пациентов НПивл стафилококками (39,7%),
P. aeruginosa (39,7%) или их ассоциацией [31].
   Результаты приведенных исследований подтверждают предположение о том, что результаты бактериологического исследования трахеобронхиального секрета могут не иметь клинического значения для конкретного пациента в плане улучшения исхода НПивл [30]. Возможно, это связано с поздним получением результатов посева (обычно не ранее 24–48 ч после забора образца на исследование) и особенностями резистентности конкретного возбудителя. Все это указывает на необходимость дальнейшей разработки клинических подходов к диагностике НПивл, которые не зависели бы от результатов посева трахеобронхиального секрета. Эти подходы должны обеспечивать алгоритм клинической диагностики НПивл и выбор адекватных режимов антибактериальной терапии.   

Принципы антибактериальной терапии НПивл
   
Раннее применение адекватной антибактериальной терапии, до получения результатов посева трахеобронхиального секрета, играет решающее значение в улучшении результатов лечения НПивл. Ожидание результатов бактериологического исследования и мотивированная этим отсрочка назначения адекватной терапии связаны с высоким риском летального исхода [26–29]. Поэтому основными принципами выбора антибактериальных препаратов являются следующие:
   Антибиотики широкого спектра действия необходимо назначать большинству пациентов сразу после диагностики НПивл на основании клинических признаков.
   Выделение возбудителей из нижних дыхательных путей в первую очередь служит подтверждением клинического диагноза НПивл и, возможно, необходимости модификации режима антибактериальной терапии, однако нужно учитывать высокую потенциальную опасность смены режима адекватной антибактериальной терапии, даже из соображений выбора более узконаправленных препаратов [32].
   Спектр антимикробного действия эмпирической терапии должен быть достаточным для того, чтобы адекватно подавлять все возможные возбудители. Принцип максимальной достаточности эмпирического режима с последующим переходом на целенаправленную терапию (после получения результатов посева) позволяет избежать неадекватной эмпирической терапии НПивл.
   Препараты для эмпирической терапии НПивл должны иметь высокую активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая MRSA. Эти препараты следует применять до тех пор, пока не будет исключена инфекция, вызванная резистентными возбудителями.
   Учитывая высокую частоту обнаружения грамположительных кокков (
S.aureus) в трахеальном аспирате и жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже у пациентов НПивл, всем пациентам с грамположительными кокками в секрете дыхательных путей необходимо назначать ванкомицин [33].
   Как правило, пациенты с подозрением на вентилятор-ассоциированную пневмонию (ВАП) уже получают антибактериальную терапию по поводу других инфекций. Поэтому при выборе эмпирической терапии ВАП необходимо предполагать наличие резистентности бактерий к тем классам антибиотиков, которые уже применялись, по крайней мере до получения результатов микробиологического исследования. Поэтому необходимо применять комбинации антибиотиков, активные в отношение резистентной грамотрицательной флоры (например, карбапенемы или цефалоспорины с высокой антисинегнойной активностью, возможность сочетать их с фторхинолонами или аминогликозидами) и резистентную грамположительную флору – MRSA (ванкомицин). Коррекция таких режимов возможна только после получения данных микробиологического исследования.

Литература
1. Craven DE, Kunc
hes LM, Kilinsky V et al. Am Rev Respir Dis 1986; 133: 792–6.
2. Torres A, Aznar R, Gatell JM et al. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 523–8.
3. Kollef MH. JAMA 1993; 270: 1965–70.
4. Kollef MH, Von Harz B, Prentice D et al. Chest 1997; 112: 765–73.
5. Rello J, Ricart M, Ausina V et al. Chest 1992; 102: 1562–5.
6. Rello J, Ausina V, Ricart M et al. Intensive Care Med 1994; 20: 193–8.
7. Rello J, Torres A, Ricart M et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1545–9.
8. Rello J, Sonora R, Jubert P et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 111–5.
9. Heyland DK, Cook DJ, Griffith L et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1249–56.
10. Bueno-Cavanillas A, Delgado-Rodriquez M, Lopez-Luque A et al. Crit Care Med 1984; 22: 55–60.
11. Kelleghan SI, Salemi C, Padilla S et al. Am J Infect Control 1993; 21: 322–30.
12. Trouillet JL, Chastre J, Vuagnat A et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 531–9.
13. Nava S, Ambrosino N, Clini E et al. Ann Intern Med 1998; 128: 721–8.
14. Antonelli M, Conti G, Rocco M et al. N Engl J Med 1998; 339: 429–35.
15. Nourdine K, Combes P, Carton MJ et al. Intensive Care Med 1999; 25: 567–73.
16. Kollef MH, Silver P, Murphy DM et al. Chest 1995; 108: 1655–62.
17. Fagon JY, Chastre J, Hance AJ et al. Am J Med 1993; 94: 281–8.
18. Rello J, Ausina V, Ricart M et al. Chest 1993; 104: 1230–35.
19. Fagon JY, Chastre J, Domart Y et al. Clin Infect Dis 1996; 23: 538–42.
20. Stevens RM, Teres D, Skillman JJ et al. Arch Intern Med 1974; 134: 106–111.
21. Fagon JY, Chastre J, Domart Y et al. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 877–84.
22. Tillotson JR, Lerner AM. Ann Intern Med 1968; 68: 295–307.
23. Celis R, Torres A, Gatell JM et al. Chest 1988; 93: 318–24.
24. Chow JW, Fine MJ, Shlaes DM et al. Ann Intern Med 1991; 115: 585–90.
25. Meyer KS, Urban C, Eagan JA et al. Ann Intern Med 1993; 119: 353–8.
26. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS et al. Chest 1997; 111: 676–85.
27. Alvarez-Lerma F. Intensive Care Med 1996; 22: 387–94.
28. Rello J, Gallego M, Mariscal D et al. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 196–2
00.
29. Kollef MH, Ward S. Chest 1998; 113: 412–20.
30. Niederman MS, Torres A, Summer W. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 565–9.
31. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Белоцерковский Б.З. и др. Нозокомиальная пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких (НПивл), у хирургических больных. М., 2000; 12.
32. Baker AM, Bowton DL, Haponik EF. Chest 1995; 107: 85–95.
33. Marquette CH, Copin MC, Wallet F et al. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 1878–88.



В начало
/media/infektion/02_04/108.shtml :: Monday, 23-Dec-2002 12:54:15 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster