Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 04/N 4/2002 ГОСПИТАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

Динамика устойчивости Pseudomonas aeruginosa к цефтазидиму в онкологическом стационаре


И.Н.Петухова, Н.В.Дмитриева, А.З.Смолянская

Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

   Pseudomonas aeruginosa, или синегнойная палочка, у иммунокомпрометированных больных, к которым, в частности, относятся онкологические больные, может вызывать тяжелые инфекционные осложнения, нередко приводящие к смерти больного [1, 2].
   По данным Национальной системы по надзору за нозокомиальными инфекциями в США (NNIS),
P. aeruginosa является 4-м по частоте госпитальным возбудителем (10,1% госпитальных инфекций). Синегнойная палочка является ведущей причиной нозокомиальной пневмонии (16,8%), 3-й по частоте причиной нозокомиальных мочевых инфекций (12,0%), 5-й по частоте причиной раневых инфекций (8,2%) и 8-й – среди инфекций кровотока.
   В отделениях интенсивной терапии
P. aeruginosa вызывает 12,4% всех инфекционных осложнений, в том числе занимает 1-е место среди инфекций нижних дыхательных путей (17,5%), 4-е место среди мочевых инфекций (12,1%), 3-е – среди раневых инфекций (10,9%) и 6-е – среди инфекций кровотока [3, 4].
   Спектр антибиотиков, активных в отношении
P. aeruginosa, довольно широк и включает цефалоспорины III–IV поколения, обладающие антисинегнойной активностью (цефтазидим, цефоперазон, цефепим), уреидо- и карбоксипенициллины (пиперациллин, тикарциллин) и их "защищенные" формы, аминогликозиды (наиболее активен амикацин), фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин) и карбапенемы (меропенем и имипенем/циластатин).
   Однако массивное и не всегда рациональное использование данных антибиотиков в клиниках, а также использование отдельных антибиотиков в течение длительного времени способствуют возникновению приобретенной резистентности
P. aeruginosa, что может существенно суживать спектр препаратов, применение которых возможно в конкретном стационаре у конкретного больного [5, 6].
   Целью настоящего исследования явилось определение устойчивости
P. aeruginosa к цефтазидиму и другим антисинегнойным препаратам в настоящее время (2000–2001 г.) в сравнении с 1996–1997 и 1998–1999 гг.   

Таблица 1. Удельный вес P. aeruginosa, выделенных в 2000–2001 гг. в различных патологических материалах у больных всей клиники РОНЦ РАМН

Патологический материал

Количество патологических материалов позитивных

Общее количество выделенных штаммов аэробных микро организмов

Количествово штаммов P. aeruginosa

всего

в монокультуре

в ассоциации с другими микро организмами

абс.

%

Кровь

541

620

19

3,1

17

2

Моча

1927

2492

292

11,7

153

139

Мокрота

1236

2436

80

3,3

11

69

Материал, полученный при бронхоскопии

389

629

90

14,3

38

52

Желчь

84

293

17

5,8

3

14

Отделяемое из брюшной полости (при раневой инфекции [РИ] органов и пространств)

309

494

87

17,6

36

51

Раневое отделяемое (при инцизионной РИ) – раны всех локализаций

728

1152

173

15,0

48

125

В том числе раны при операциях:

– на органах головы и шеи

100

179

21

11,7

6

15

– на легких и средостении

43

56

7

12,5

4

3

– на пищеводе и желудке

57

87

23

26,4

13

10

– на кишечнике

74

138

26

18,8

8

18

– на печени и

53

85

18

21,2

9

9

поджелудочной железе

           

– на мягких тканях и

304

427

15

3,5

5

10

костной системе

           

– онкогинекологических

49

89

3

3,4

-

3

– урологических

48

91

12

13,2

3

9

Кал на дисбактериоз

351

802

16

2,0

1

15

Материал и методы
   
В основе исследования – данные мониторинга чувствительности штаммов P. aeruginosa, выделенных из патологических материалов у онкологических больных, находившихся в различных подразделениях РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в период с 1996 по 2001 г.
   Выделение и идентификацию
P. aeruginosa проводили стандартными методами. Чувствительность выделенных штаммов к различным антибиотикам определяли диско-диффузионным методом. Оценку зон чувствительности производили в соответствии с критериями NCCLS.
   Полученные результаты вносили в базу данных и обрабатывали с помощью IBM PC (программа "Эпидемиология"). Статистическую обработку проводили с помощью компьютерной программы tcrit.exe.   

Результаты и обсуждение
   
Всего из различных патологических материалов в 2000–2001 гг. было выделено 822 штамма
P. aeruginosa, в том числе 342 штамма в виде монокультуры и 480 штаммов в ассоциациях с другими аэробными микроорганизмами.
   Удельный вес данного возбудителя, вычисленный как соотношение числа штаммов
P. aeruginosa к общему числу выделенных в 2000–2001 гг. штаммов микроорганизмов, составил 6,73%. Обсемененность патологических материалов (число штаммов P. aeruginosa к числу "позитивных" патологических материалов) и частота выделения данного микроорганизма от больных (число штаммов P. aeruginosa к числу больных, у которых были выделены эти микроорганизмы) составляли 9,71 и 9,68% соответственно. Различия в сравнении с удельным весом отражают повторность выделения P. aeruginosa у отдельных больных.
   Удельный вес
P. aeruginosa, выделенных в 2000–2001 гг. из различных патологических материалов у больных всей клиники РОНЦ РАМН, отражен в табл. 1.
   Наиболее часто синегнойные палочки выделялись из раневого отделяемого (17,6–15,0%), особенно при операциях на органах желудочно-кишечного тракта – ЖКТ (26,4–18,8%), а также в материалах, полученных при бронхоскопии – 14,3% и в моче (11,7%).
   Источники
P. aeruginosa могут иметь экзо- и эндогенный характер [2, 7]. Если в раневом отделяемом, особенно при операциях на ЖКТ, источником P. aeruginosa мог служить кишечник больного, то штаммы, выделенные при бронхоскопии, могут приобретаться больными в результате их пассажа от больного к больному при проведении санационных бронхоскопий. Источником штаммов синегнойной палочки, выделенных из мочи больных, может быть как кишечник больного, так и различные инструментальные процедуры типа цистоскопии.
   Бактериемии, вызванные
P. aeruginosa, несмотря на очевидную редкость их выявления в нашем исследовании (3,1%), являются опасным осложнением и, как правило, осложняют течение нейтропении. Наиболее часто они имеют эндогенное происхождение [4, 11].
   Принципиально важным для исхода синегнойной инфекции у конкретного больного является наличие или отсутствие чувствительности выделенного штамма микроорганизма к различным антибиотикам и, соответственно, возможность проведения адекватной антибиотикотерапии [1, 4].
   Не менее важным, но уже для клиники в целом и ее конкретных подразделений, является динамика устойчивости микроорганизмов, в данном случае
P. aeruginosa, для определения политики назначения антимикробных препаратов, с целью уменьшения селекции резистентных штаммов микроорганизмов [5].

Таблица 2. Динамика устойчивости штаммов P. aeruginosa, выделенных во всей клинике РОНЦ РАМН, в 1996–2001 гг.

Антибиотик

Соотношение числа устойчивых штаммов к числу проанализированных штаммов по годам

1996–1997 гг.

1998–1999 гг

2000–2001 гг.

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Цефтазидим

70/237

29,5

148/470

31,5

182/815

22,3

Цефоперазон

-

-

-

-

119/241

49,4

Цефепим

-

-

-

-

5/29

17,2

Меропенем

23/129

17,8

-

-

290/738

39,3

Имипенем/ циластатин

-

-

-

-

53/411

12,9

Амикацин

50/300

16,7

110/464

23,7

348/810

43,0

Ципрофлоксацин

112/387

28,9

183/470

38,9

469/816

57,5

   Анализ числа устойчивых штаммов микроорганизмов к основным антибиотикам представлен в табл. 2.
   Среди препаратов, обладающих антисинегнойной активностью, в настоящее время активны цефтазидим, цефепим и имипенем/циластатин. Полученные in vitro данные свидетельствуют о высокой активности цефтазидима, сохраняющейся на протяжении 6 лет. В настоящее время доля синегнойных палочек, устойчивых к цефтазидиму и цефепиму, применяемым с 1999 г., одинакова (p>0,05).
   Более высокий удельный вес устойчивых к цефтазидиму синегнойных палочек отмечали в 1998–1999 гг. (p<0,001) в сравнении с 1996–1997 гг. (p<0,01) и 2000–2001 гг. (p<0,001), что, возможно, связано с тем, что в 1996–1998 гг. цефтазидим крайне широко применялся в клинике не только для лечения синегнойной инфекции, но и для лечения других грамотрицательных инфекций.
   К восстановлению чувствительности синегнойных палочек к цефтазидиму могло привести использование цефепима, начиная со второй половины 1999 г., что согласуется с данными литературы [5, 9, 10]. В частности, K.Empey и соавт. [5] было показано, что в результате применения цефепима число цефтазидим-резистентных штаммов
P. aeruginosa уменьшилось с 25 до 15% (p<0,05).
   Активность карбапенемов в отношении
P. aeruginosa традиционно считается высокой. Однако в нашем исследовании это удалось продемонстрировать только для имипенема/циластатина, к которому в 2000–2001 гг. были резистентны 12,9% штаммов P. aeruginosa. Возможно причиной этого являлось ограниченное использование данного препарата в качестве препарата резерва как для лечения синегнойной, так и для лечения других инфекций.
   В то же время относительно широкое использование другого препарата из группы карбапенемов – меропенема – привело к достоверному нарастанию числа устойчивых штаммов
P. aeruginosa c 17,8% в 1996–1997 гг. до 39,3% в 2000–2001 гг. (p<0,0001). Разница в активности цефтазидима и меропенема также статистически достоверна (22,3% штаммов P. aeruginosa, устойчивых к цефтазидиму, в сравнении с 39,3% штаммов, устойчивых к меропенему, p<0,0001).
   Активность цефтазидима в отношении
P. aeruginosa in vitro значительно превосходит активность цефоперазона (p<0,0001), а также амикацина (p<0,0001) и ципрофлоксацина (p<0,0001). При этом достоверного увеличения резистентности P. aeruginosa к цефоперазону в сравнении с 1998–1999 гг. не отмечено (p>0,05), а в отношении двух последних препаратов отмечена опасная тенденция.
   Из табл. 2 видно достоверное нарастание устойчивости
P. aeruginosa к амикацину с 16,7% в 1996–1997 гг. до 43,0% в 2000–2001 гг. (p<0,0001), причем достоверное увеличение числа устойчивых штаммов отмечалось и в 1998–1999 гг. по сравнению с 1996–1997 гг. (p<0,02) и в 2000–2001 гг. по сравнению с 1998–1999 гг. (p<0,002).
   Аналогичная картина наблюдается в отношении устойчивости
P. aeruginosa к ципрофлоксацину. Отмечается резкое нарастание частоты устойчивых штаммов в 1998–1999 гг. по сравнению с 1996–1997 гг. (38,9% в сравнении с 28,9%, p<0,002), в 2000–2001 гг. по сравнению с 1998–1999 гг. (57,5% в сравнении с 38,9%, p<0,0001). Причины нарастания резистентности в обоих случаях, по-видимому, связаны с широким использованием этих препаратов в клинике.
   Подобные данные были получены M.Pinto и соавт. (2000), которые отметили достоверное уменьшение в 1996–1999 гг. числа штаммов
P. aeruginosa, чувствительных к ципрофлоксацину (с 75 до 45%, p=0,0003) и азтреонаму (с 87 до 54%, p=0,001). В то же время различия в количестве штаммов, чувствительных к амикацину (67% против 54%, p=0,15), цефтазидиму (74% против 60%, p=0,22) и имипенему (96% против 76%, p=0,07) были недостоверны.
   Следует отметить, что уровень резистентности
P. aeruginosa к тем или иным антибиотикам может в значительной степени различаться между больницами, причем географической связи с распространением резистентности не наблюдается [6, 11].
   Также несомненно, что в многопрофильных стационарах, к числу которых можно отнести РОНЦ РАМН, данные об устойчивости того или иного микроорганизма к антибиотику в целом по клинике являются усредненными и могут в значительной степени отличаться между различными подразделениями.
   В связи с этим нами был проведен анализ числа устойчивых к цефтазидиму штаммов
P. aeruginosa в некоторых клинических подразделениях РОНЦ РАМН в динамике в 1996–2001 гг. (табл. 3).
   Так, в 2000–2001 гг. наибольшее количество штаммов, устойчивых к цефтазидиму (33,3%), было выделено у больных, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Отмечалась достоверная разница в сравнении с удельным весом данного микроорганизма в клинике в целом (33,3% в сравнении с 22,3%, p<0,01).
   В то же время нарастания числа устойчивых штаммов
   
P. aeruginosa в ОРИТ в сравнении с 1998–1990 гг. не произошло (33,3% в сравнении с 30,7%, p>0,05). Сравнения с 1996–1997 гг. не производили из-за малого числа проанализированных в эти годы штаммов.
   Удельный вес устойчивых к цефтазидиму
P. aeruginosa в отделениях ОППЖ, онкопроктологии и торакоабдоминальном отделении в 2000–2001 гг. составлял 28,0, 25,9 и 23,1%, соответственно. Нарастания устойчивости к цефтазидиму на протяжении 6 лет в этих отделениях не отмечено (p>0,05).
   Снижение числа устойчивых к цефтазидиму штаммов
   
P. aeruginosa в 2000–2001 гг. в сравнении с предыдущими годами отмечено в отделении онкоурологии (p<0,0001), что может быть связано с уменьшением использования цефтазидима при одновременном увеличении использования ципрофлоксацина, что сопровождается одновременным нарастанием числа штаммов P.aeruginosa, устойчивых к ципрофлоксацину (61,2% в 1996–1998 гг., 75,0% – в 1998–1999 гг., 69,8% – в 2000–2001 гг.).
   Удельный вес устойчивых к цефтазидиму штаммов
   
P. aeruginosa составляет менее 20% в отделениях абдоминальной онкологии, онкогинекологии и прочих подразделениях РОНЦ РАМН. Во всех этих подразделениях нарастания числа устойчивых штаммов не отмечено (p>0,05).
   Нам показалось также целесообразным проанализировать уровень устойчивости
P. aeruginosa в зависимости от вида инфекционных осложнений, о чем можно судить по удельному весу устойчивых штаммов синегнойной палочки, выделенных из тех или иных патологических материалов. Полученные данные также проанализированы нами в динамике за 6 лет (табл. 4).
   Существенной динамики в устойчивости штаммов
   
P. aeruginosa в 2000–2001 гг. в сравнении с 1998–1999 гг. и в 1999–1998 гг. в сравнении с 1996–1997 гг. не отмечено (p>0,05), за исключением нарастания числа устойчивых штаммов в 2000–2001 гг. в отделяемом из ран при операциях на легких и средостении (100% в сравнении с 16,7%, p<0,0001), что может быть, с одной стороны, связано с распространением "госпитальных" штаммов, а с другой – с малым числом подобных наблюдений вообще (всего 7 штаммов P. aeruginosa было выделено в 2000–2001 гг. из вышеуказанных патологических материалов).

Таблица 3. Динамика числа устойчивых штаммов P. aeruginosa в 1996–2001 гг. в различных подразделениях РОНЦ РАМН

Отделение

Соотношение числа устойчивых штаммов к числу проанализированных штаммов по годам

1996–1997 гг.

1998–1999 гг.

2000–2001 гг.

абс.

%

абс.

%

абс.

%

ОРИТ

0/2

 

27/88

30,7

54/162

33,3

ОППЖ

1/4

 

9/26

34,6

28/100

28

Онкопроктологии

2/4

 

3/12

25

14/54

25,9

Торакоабдоми-

14/70

20

5/34

14,7

12/52

23,1

нальное

 

Онкоурологии

33/70

47,1

56/116

48,3

25/127

19,7

Абдоминальное

1/6

16,7

12/48

25

10/55

18,2

Онкогинекологии

2/13

15,4

2/9

22,2

3/24

12,5

Прочие

0–8

 

0–16,7

 

6,4–15,4

 

Всего по клинике РОНЦ РАМН...

70/237

29,5

148/470

31,5

182/815

22,3

Примечание. ОППЖ – отделение опухолей печени и поджелудочной железы.

   Отмечено достоверное уменьшение числа устойчивых штаммов синегнойных палочек, выделенных из мочи (p<0,0001) в 2000–2001 гг. По-видимому, причиной этого являлось значительное уменьшение использования цефтазидима с целью профилактики и лечения инфекций, вызванных как синегнойной палочкой, так и другими грамотрицательными микроорганизмами.
   Следует отметить достоверно большую частоту выделения синегнойных палочек, устойчивых к цефтазидиму, в материалах, полученных при бронхоскопии, по сравнению с мокротой (34,3% и 17,7%, p<0,02), а также в раневом отделяемом при операциях на легких, средостении в сравнении с раневым отделяемым при операциях на пищеводе, желудке (100% и с 17,4%, p<0,0001). Последнее представляется особенно интересным, так как эти операции проводятся в одном отделении (торакоабдоминальном). Несмотря на малое число выделенных штаммов
P. aeruginosa (7 и 23 штамма), различия высоко достоверны (см. выше). По-видимому, основной причиной является более частая необходимость использования аппаратов искусственной вентиляции легких, проведение санационных бронхоскопий и т.п. у больных, перенесших операции на легких, и в первую очередь таких операций, как пневмонэктомии. Эти манипуляции, выполняемые в ОРИТ, способствуют распространению госпитальных штаммов синегнойной палочки среди оперированных больных. Этим же обусловлена более высокая частота выделения устойчивых синегнойных палочек в материалах, полученных при бронхоскопии, в сравнении с мокротой (в первом случае – тот же контингент больных).

Таблица 4. Динамика устойчивости P. aeruginosa к цефтазидиму в 1996–2001 гг. в зависимости от вида патологического материала

Патологический материал

Соотношение числа устойчивых штаммов к числу проанализированных штаммов по годам

1996–1997 гг.

1998–1999 гг.

2000–2001 гг.

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Кровь

1/1

 

3/12

25,0

4/19

21,1

Моча

30/83

36,1

81/180

45,0

56/290

19,3

Мокрота

2/10

20,0

8/58

13,8

14/79

17,7

Материал, полученный при бронхоскопии

2/14

14,3

7/33

21,2

34/99

34,3

Желчь

1/1

 

9/12

75,0

7/17

41,2

Отделяемое из брюшной полости (при РИ органов и пространств)

 

1/4

11/47

23,4

26/100

26,0

Раневое отделяемое (при инцизионной РИ) – раны всех локализаций

4/29

13,8

20/88

22,7

24/125

19,2

В том числе раны при операциях:

– на легких и средостении

1/4

-

2/12

16,7

7/7

100

– на пищеводе и желудке

-

-

2/12

16,7

4/23

17,4

– на кишечнике

0/3

-

5/16

31,3

5/26

19,2

– на печени и поджелудочной железе

1/1

-

5/8

62,5

4/18

22,2

– на мягких тканях и костной системе

2/17

11,8

2/18

11,1

1/15

6,7

– онкогинекологических

-

-

1/5

-

0/3

-

– урологических

0/2

-

3/9

33,3

1/12

8,3


   Таким образом, всесторонний анализ устойчивости синегнойных палочек к цефтазидиму выявил отсутствие нарастания устойчивости в динамике в целом по клинике и в подразделениях РОНЦ РАМН, включая ОРИТ. Более высокий (33,3%) процент выделения устойчивых к цефтазидиму штаммов синегнойной палочки имеет место в ОРИТ в сравнении с клиникой в целом (22,3%), что связано с более тяжелым контингентом больных и характером выполняемых в ОРИТ манипуляций.
   Данные 6-летнего мониторинга резистентности позволяют заключить, что, несмотря на длительное применение цефтазидима (около 10 лет), данный препарат сохраняет свое значение и может применяться в первой линии в лечении инфекций, вызванных синегнойной палочкой.   

Литература
1. Сидоренко С.В. Яковлев С.В. Инфекции в интенсивной терапии, М., 2000; 35–7.
2. Wenzel R, Edmond M, Pillet D. et al. A Guide t
o Infection Control in the Hospital, 1998; 147–8.
3. Jarvis WR, Martone WJ. J Antimicrob Chemother 1992; 29 (Suppl. A): 19–24.
4. Pollak M. Pseudomonas aeruginosa. In: Mandell, Douglas and Bennett`s Principles and Practice of Infectious Diseases, 4-th edition GL.Mandell, JE.Bennett, R.Dolin, eds., p.1980–2003.
5. Empey KM, Rapp RP, Evans ME. Pharmacotherapy 2002; 22 (1): 81–7.
6. Fluit AC, Verhoef J, Schmitz FJ.et al. In: 39-th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 26–29, 1999, San Francisco, USA, Abstr. 2264.
7. Casetta A, Brivet F, Boutros N. et al. In: 40-th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 17–20, 2000, Toronto, Canada, Abstr. 943.
8. Aliaga L, Llosa J, Mediavilla JD. et al. In: 39-th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 26–29, 1999, San Francisco, USA, Abstr. 1653.
9. Geffroy CE. et al. In: 3-rd International Symposium on Febrile Neutropenia, Brussels, 10–13 December 1997, Abstr. 30.
10. Mebis J. et al. In: 3-rd International Symposium on Febrile Neutropenia, Brussels, 10–13 December 1997, Abstr. 1.
11. Karakoc B, Gerceker AA. Int J Antimicrob Agents 2001; 18: 567–70.



В начало
/media/infektion/02_04/113.shtml :: Monday, 23-Dec-2002 12:54:17 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster