Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 04/N 4/2002 ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ

Цитомегаловирусная инфекция (современные данные об эпидемиологии, клинике, диагностике и терапии)


Ф.И.Ершов, Н.В. Касьянова

Институт микробиологии и эпидемиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва

   Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) остается одной из наиболее актуальных проблем инфектологии. Заболевания, вызываемые цитомегловирусом (ЦМВ), относятся к антропонозным вирусным инфекциям, широко распространены и характеризуются многообразием клинических проявлений (от латентного течения до генерализованных форм с поражением нервной системы и внутренних органов).
   В среднем у 90–95% взрослого населения обнаруживаются антитела к ЦМВ.
   Выделяют два периода жизни человека, наиболее уязвимых для инфицирования.
   Прежде всего это детский возраст до 5–6 лет. Доказана передача инфекции как от матери ребенку (пренатальная, перинатальная или постнатальная), так и в результате контакта с другими детьми, выделяющими вирус. Источником инфекции являются дети с субклинической формой инфекции. Постнатальная ЦМВИ в первые годы жизни ребенка широко распространена в мире. В развивающихся странах она достигает 42–55%, в некоторых развитых странах (Япония, Финляндия) – 35–56%. Для США и Англии характерна низкая частота постнатального инфицирования (8–13%). Важную роль в постнатальной передаче инфекции играет грудное вскармливание [1].
   Вторым критическим периодом является возраст 16–30 лет. В данной группе лиц передача вируса осуществляется главным образом половым путем как при гомо-, так и при гетеросексуальных контактах. В 3–35% случаев вирус выделяют из урогенитального тракта мужчин и женщин [2]. О половом пути передачи вируса сообщали Hammit и соавт. и Handsfield и соавт. [3], обнаружившие вирус цитомегалии в сперме. Исследование гомосексуалистов показало, что в 100% случаев у них имеется ЦМВ [4].
   После первичного инфицирования ЦМВ длительное время может персистировать в организме, находясь в латентном состоянии. В любое время может произойти реактивация вируса. Не так давно было показано, что центральную роль в персистировании герпес-вирусов, в том числе и ЦМВ, играют клетки, принимающие участие в гемопоэзе. В латентном состоянии ЦМВ может локализоваться в любом органе.
   Все большее значение придается ЦМВИ в патогенезе воспалительных/пролиферативных сосудистых заболеваний. Исследования показали, что вирусный антиген и ДНК ЦМВ обнаружен в гладкомышечных клетках артерий, что коррелировало с выявляемой при ЦМВИ пролиферацией этих клеток и лимфатическими инфильтратами [5, 6]. Дополнительным доказательством выявленного феномена явился факт обнаружения в большом проценте случаев ДНК ЦМВ при рестенозе после перенесенной коронарной ангиопластики [7].
   Для лиц, инфицированных ЦМВ, характерно его выделение с мочой, что является результатом репликации вируса в мочевыводящих путях или урогенитальном тракте. Вирус был обнаружен в проксимальных почечных канальцах и местах их соединения, петле Генле, а также в почечных клубочках. У здоровых лиц поражение почек ЦМВ, как правило, не вызывает дисфункции органа. Обсуждается вопрос о взаимосвязи ЦМВ-поражения почек и почечной недостаточности у лиц после трансплантации почки [8].
   В печени (особенно в области портальных трактов) при субклиническом варианте течения ЦМВИ обнаруживаются мононуклеарные инфильтраты с типичными ЦМВ-клетками. В печени новорожденных с ЦМВИ ЦМВ-клетки находят в эпителии желчных протоков, в меньшем количестве – в каппилярах эндотелия и крайне редко – в клетках паренхимы печени [9]. У взрослых обнаружены гепатоциты, инфицированные ЦМВ [10].
   ЦМВИ-поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) чаще проявляется у больных СПИДом или другими формами иммунодефицита. Поражаются все его отделы, но наиболее часто – пищевод, тонкая и толстая кишки, прямая кишка. Исследование кишечных инфильтратов выявило в них ЦМВ-антигены [11].
   Респираторные органы, включая слизистую оболочку верхних дыхательных путей, часто подвергаются инфицированию, особенно у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, сердца или легких [12]. Инфицированные клетки главным образом находят в альвеолах и эпителии бронхов.
   Наиболее часто клиническая картина поражения центральной нервной системы (ЦНС) отмечается у больных СПИДом. Для данной категории больных характерно развитие диффузных энцефалопатий. Описаны генерализованные и локальные поражения ЦНС у новорожденных. В обоих случаях инфицированию подвергаются как нервные клетки, так и глиа.
   ЦМВИ характеризуется разнообразием клинических проявлений, однако у иммунокомпетентных индивидуумов заболевание протекает, как правило, клинически бессимптомно. В редких случаях картина напоминает инфекционный мононуклеоз, клинические проявления которого невозможно отличить от мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна–Барр. Около 10% всех случаев инфекционного мононуклеоза обусловлено ЦМВ [13].
   Лица с иммуносупрессией составляют группу высокого риска по заболеваемости цитомегалией. У данного контингента больных ЦМВИ представляет серьезную угрозу жизни, так как практически каждый орган может подвергаться инфицированию и заболевание нередко заканчивается летально.
   Высокому риску инфицирования ЦМВ особенно подвержены новорожденные, пациенты после трансплантации органов или костного мозга/стволовых клеток, больные СПИДом, а также пациенты, подвергавшиеся переливанию крови.
   ЦМВИ является наиболее часто встречаемой среди врожденных инфекций. Например, в США случаи врожденной ЦМВИ составляют у 0,2–2% появившихся на свет детей. Это означает, что ежегодно рождается 30000– 40000 инфицированных детей. Пренатальная и перинатальная ЦМВИ рассматриваются как врожденная инфекция. В течение беременности возможно как первичное инфицирование, так и реактивация ЦМВИ или реинфекция. Эпидемиологический анализ показал, что наибольший риск для плода представляет первичная инфекция на ранних сроках беременности. В среднем у 2% (0,7–4%) женщин во время беременности происходит первичное инфицирование, при этом в 35–50% случаев инфекция передается плоду [14, 15]. В остальных случаях частота передачи инфекции плоду составляет 0,2–2% [14, 16]. В передаче инфекции от матери к плоду значительную роль играет состояние ее иммунной системы. Немаловажное значение в механизме вертикальной передачи инфекции придается титру материнских антител, локализации вируса и его вирулентности. Материнский иммунитет не только ограничивает передачу инфекции, но также определяет течение инфекции у плода. У детей, рожденных от иммунокомпетентных матерей, клинические симптомы заболевания проявляются редко. У 8–10% детей, рожденных от матерей с первичной инфекцией, проявления ЦМВИ колеблятся от средней степени выраженности (гепатоспленомегалия, тромбоцитопения, петехии, микроцефалия, ретинит и гепатит), серьезных поражений органов при генерализованной форме и до летальных исходов в 11–20% случаев [17]. У детей, родившихся здоровыми от матерей, инфицированных ЦМВ, проявления ЦМВИ могут быть обнаружены в более старшем возрасте. Например, через несколько лет у 5–15% детей могут быть выявлены нарушения слуха различной степени тяжести.

Рис. 1. Схема диагностики ЦМВИ во время беременности


   У женщин в начале беременности необходимо определение антиЦМВ-антител. В том случае, когда имеются клинические проявления заболевания и/или выявлена активная инфекция во время беременности, важно решить является ли она первичной или реактивацией/реинфекцией. Предлагается схема диагностики ЦМВИ во время беременности (рис. 1). У новорожденных ЦМВИ может быть подтверждена методом ПЦР или культуральным методом выявления вируса в моче.

Рис. 2. Схема ЦМВ-диагностики в трансплантологии.

Рис. 3. Схема ЦМВ-диагностики у больных СПИДом.


   После трансплантации у 38–96% пациентов встречается активная форма ЦМВИ [18], при которой каждый орган или система могут быть вовлечены в инфекционный процесс. Тяжелые поражения ЖКТ и дыхательной системы, а также присоединение бактериальной, грибковой или протейной инфекции на фоне ЦМВИ могут приводить к угрожающим жизни последствиям. Так, у пациентов после трансплантации костного мозга самым тяжелым осложнением считается интерстициальная пневмония, которая диагностируется в 10–15% случаев. Несмотря на проведение химиотерапии, у 80–90% больных пневмония заканчивается летальным исходом [19].
   Источники инфекции у больных, перенесших трансплантацию, не вполне ясны. Так как эндотелиальные клетки часто инфицированы ЦМВ, они могут играть важную роль в развитии инфекции после трансплантации. Возможно как первичное инфицирование, так и эндогенная реактивация инфекции или реинфекция.
   Имеются данные, подтвержденные в эксперименте на крысах, что у больных, перенесших пересадку сердца, ЦМВИ является одной из причин атеросклероза [20]. Сосудистые поражения почечного трансплантанта также могут быть обусловлены ЦМВИ [8].
   В трансплантологии придается важное значение диагностике ЦМВИ у донора и реципиента до операции и как можно более раннему выявлению активной ЦМВИ после трансплантации. В этом случае наиболее подходящим является метод определения антиЦМВ-антител. Методом выбора являются ПЦР и тест на антигенемию. Как правило, положительная ПЦР в двух последовательно взятых клинических образцах или выявление более 5/100 000 антигенположительных клеток является сигналом к началу лечения. На рис. 2 представлена схема диагностики ЦМВИ, используемая в трансплантологии.
   Более чем у 40% больных СПИДом развивается генерализованная форма ЦМВИ. Необходимо помнить, что почти 100% больных СПИДом являются ЦМВ-серопозитивными и у них выявляется высокий риск реинфицирования. У пациентов со СПИДом ЦМВИ может поражать почти все органы, но наиболее часто инфицированию подвергается ЦНС и органы ЖКТ. Почти у 20–25% больных развивается симптоматика ЦМВ-ретинита, являющегося проявлением ЦМВ-поражения ЦНС [21]. У 2–13% больных СПИДом отмечается ЦМВ-поражение ЖКТ, проявлениями которого являются эзофагит, гастрит и энтерит [22].
   У больных СПИДом количество ДНК, определяемой в лейкоцитах или плазме крови, выше у пациентов с ЦМВ поражением внутренних органов [23]. Методом, альтернативным ПЦР, является тест на антигенемию [24]. Оба лабораторных теста также подходят для контроля проводимой терапии. На рис. 3 представлена схема диагностики ЦМВИ у пациентов со СПИДом.
   При переливании крови риск инфицирования составляет 0,4–2,4% [25]. У серопозитивных реципиентов до сих пор не понятно, является ли инфекция результатом эндогенной реактивации вируса или реинфекцией [15]. У большинства пациентов после переливания крови инфекция протекает бессимптомно.
   До настоящего времени для профилактики ЦМВИ наиболее широко использовались ацикловир и ганцикловир. Тем не менее у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга не была доказана эффективность профилактического назначения противовирусных препаратов. В раннем периоде после трансплантации костного мозга осложнения, вызванные ЦМВ, могут быть уменьшены с помощью ганцикловира, однако он не влияет на увеличение продолжительности жизни у этих пациентов [26]. Частично это связано с увеличением частоты суперинфекций (бактериальной, грибковой) у данного контингента больных. Недавно фирма "Hoffman La Roche" разработала новый противовирусный препарат Валганцикловир, эффективный как для профилактики, так и для лечения ЦМВИ у лиц с иммуносупрессией.
   Во многих медицинских центрах мира стандартной является пассивная иммунопрофилактика ЦМВИ с помощью иммуноглобулинов. Имеется достаточное количество работ, в которых дискутируется эффективность профилактического назначения иммуноглобулина у разных групп больных после трансплантации.
   Вакцина против ЦМВ до сих пор не создана. В последнее время все больше внимания уделяется разработке субъединичной вакцины, приготовленной из белка вирусной оболочки gB [27].
   На 4-м Конгрессе по ЦМВИ были определены критерии клинической диагностики ЦМВИ. Диагностика ЦМВИ должна быть основана на выявлении симптомов поражения соответствующих органов с одновременным выявлением ЦМВ в данном органе. Например, диагноз ЦМВ-пневмония основывается на клинической картине заболевания и определении ЦМВ в бронхоальвеолярных смывах.
   Внедрение в клиническую практику ганцикловира и фоскарнета значительно увеличило возможности лечения ЦМВИ у пациентов, перенесших трансплантацию органов. Такие проявления ЦМВИ, как гепатит, эзофагит, колит, успешно поддаются лечению у различных групп пациентов. Тем не менее, несмотря на лечение, 2/3 больных после трансплантации органов умирают от пневмонии. В литературе обсуждается эффективность коротких циклов лечения, что уменьшает вероятность развития резистентности, а также токсического действия препаратов.
   У пациентов со СПИДом наиболее частым проявлением ЦМВИ является ЦМВ-ретинит. Если лечение отсутствует, то инфекция неминуемо приводит к потере зрения. Терапия ЦМВ-ретинита заключается в ежедневных внутривенных инфузиях ганцикловира и/или фоскарнета. Комбинированное лечение двумя указанными препаратами позволяет удлинить период ремиссии заболевания. Еще более эффективным является введение ганцикловира и/или фоскарнета внутриорбитально. Однако отслойка сетчатки или инфицирование другого глаза могут являться серьезными последствиями данного метода лечения, поэтому местная терапия должна быть подкреплена систематическим назначением ганцикловира и/или фоскарнета внутривенно. Клинические испытания нового противовирусного препарата Валганцикловира, проведенные на больных СПИДом с ЦМВ-ретинитом, показали его высокую терапевтическую эффективность.
   Суммируя все сказанное, можно констатировать, что за последние несколько лет достигнуты значительные успехи в изучении молекулярно-биологических ообенностей вируса, диагностики и лечении ЦМВИ. Несмотря на это, ЦМВИ остается серьезной проблемой для пациентов с иммуносупрессией, составляющих группу высокого риска инфицирования ЦМВ. Наиболее актуальными в обозримом будущем представляются следующие мероприятия:
   1. Широкое вывление первичной инфекции у беременных женщин.
   2. Своевременная диагностика ЦМВ-поражения органов с проведением соответствующей терапии, а также стандартизация диагностических методов исследования и реагентов для диагностики заболевания.
   3. Поиск новых, менее токсичных и пригодных для перорального применения препаратов для лечения ЦМВИ.   

Литература
1. Ho M. Cytomegalovirus biology and infection. Plenum Medical book Co. York 1991.
2. Chandler SH, Alexander ER, Holmes KK. J Infect Dis 1985; 152: 249–56.
3. Hammitt DG, Aschenbrenner DW, Williamson RA. Fertil Steril 1988; 49: 554–7.
4. Drew WL, Mintz L, Miner RS. et al. J Infect Dis 1981; 143: 188–92.
5. Hendrix MG, Salimans MM, van-Boven CP. et al. Am J Pathol 1990; 136: 23–8.
6. Melnick JL, Hu C, Burek J. et al. J Med Virol 1994; 42: 170–4.
7. Speir E, Modali R, Huang ES. et al. Science 1994; 265: 391–4.
8. Schnitzler MA, Woodward RS, Brennan DC. et al. Am J Kidney Dis 1997; 29: 428–34.
9. Simon MW, McCracken GH. J Ky Med Assoc 1986; 84: 345–50.
10. Macasaet FF, Holley KE, Smith TF, Keys TF. Am J Clin Pathol 1975; 63: 859–65.
11. Gnann JW, Ahlmen JJ, Svalander C. et al. Am J Pathol 1988; 132: 239–48.
12. Meyers JD, Flournoy N, Thomas ED. Rev Infect Dis 1982; 4: 1119–32.
13. Klemola E, Kaariainen L. Cytomegalovirus as a possible cause of a disease resembling infections mononucleosis. BMJ 1965; 2: 1099–102.
14. Griffiths PD, Baboonian C. Br J Obstet Gynaecol 1984; 91: 307–15.
15. Onorato IM, Morens DM, MartoneWJ, Stansfield SK. Rev Infect Dis 1985; 7: 479–97.
16. Stagno S, Pass RF, Dworsky ME. et al. N Engl J Med 1982; 306: 945–9.
17. Boppana SB, Pass RF, Britt WJ. et al. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: 93–9.
18. Meyers JD. Bone Marrow Transplant 1988; 3: 95–104.
19. Ljungman P, Engelhard D, Link H. et al. Clin Infect Dis 1992; 14: 831–5.
20. Grattan MT, Moreno-Cabral CE, Starnes VA. et al. JAMA 1989; 261: 3561–6.
21. Pertel P, Hirschtick R, Phair J, Chmiel J. et al. J Acquir Immune Defic Syndr 1992; 5: 1069–74.
22. Dieterich DT, Rahmin M. J Acquir Immune Defic Syndr 1991; 4 (Suppl. 1): S29–S35.
23. Rasmussen L, Morris S, Zipeto D. et al. J Infect Dis 1995; 171: 177–82.
24. Francisci D, Tosti A, Baldelli F. et al. AIDS 1997; 11: 1341–5.
25. Bowden RA. Transplant Proc 1991; 23: 136–8.
26. Emanuel D, Cunningham I, Jules-Elysee K. et al. Ann Intern Med 1988; 109: 777–82.
27. Wang JB, Adler SP, Hempfling S. et al. J Infect Dis 1996; 174: 387–92.



В начало
/media/infektion/02_04/116.shtml :: Monday, 23-Dec-2002 12:54:17 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster