Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 04/N 5/2002 ОБЗОР

Клинико-лабораторное обоснование назначения цефоперазон/сульбактама больным с тяжелыми госпитальными инфекциями


В.П.Яковлев, Д.Л. Щавелев, С.В.Яковлев

Институт хирургии им. А.В.Вишневского РАМН, Москва; Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

   Несмотря на большую номенклатуру бета-лактамных антибиотиков и их высокую эффективность, нередко применение этих препаратов не оказывает нужного терапевтического действия. Во многих случаях неэффективность бета-лактамных антибиотиков связана с появлением и широким распространением резистентных к ним штаммов микроорганизмов. В настоящее время резистентные и множественно резистентные формы встречаются практически у всех клинически значимых микробов, включая стафилококки, стрептококки, бактерии семейства Enterobacteriaceae, другие грамотрицательные микроорганизмы, в том числе неферментирующие, многие виды анаэробов.
   Устойчивость микробов к действию антибактериальных препаратов может определяться разными причинами:

  Последняя причина является самым распространенным механизмом резистентности бактерий к бета-лактамным антибиотикам: бактерии образуют специальные энзимы, получившие название "бета-лактамазы", которые могут гидролизовать бета-лактамное кольцо антимикробных препаратов, содержащих эту структуру (все бета-лактамные антибиотики – пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы), приводя к потере ими активности.
   Бета-лактамазы образуются многими видами микроорганизмов, вызывающих заболевания у человека: стафилококками,
бактериями семейства Enterobacteriaceae, другими грамотрицательными микроорганизмами, в том числе и неферментирующими, многими видами анаэробов, другими бактериями, включая Mycobacterium, Legionella, Actinomyces, Nocardia и др.
   Выделение и описание новых бета-лактамаз шло параллельно получению и клиническому применению новых бета-лактамных антибиотиков.
   Первая клинически значимая продукция бета-лактамазы наблюдалась у стафилококков [1]. Если в первые годы применения пенициллина все штаммы
S. aureus были к нему чувствительны, то уже спустя 10 лет более 70% штаммов
   
S. aureus, выделенных от больных, были резистентны к этому антибиотику и большинство из них продуцировали бета-лактамазы [2]. В более поздней публикации [3] сообщалось, что резистентность S. aureus к пенициллину широко распространена во всем мире и достигает 90% и более.
   При внедрении в клиническую практику полусинтетических пенициллинов с расширенным спектром антимикробного действия (ампициллин, карбенициллин) и первых цефалоспоринов были выделены плазмидоопосредованные бета-лактамазы из бактерий семейства
Enterobacteriaceaе и других грамотрицательных микробов. Появление цефалоспоринов широкого спектра действия, цефамицинов, монобактамов и карбапенемов привело к увеличению резистентности грамотрицательных бактерий, связанных с индуцибельными хромосомоопосредованными бета-лактамазами. В последние годы описан ряд новых плазмидоопосредованных бета-лактамаз, которые гидролизируют цефалоспорины широкого спектра и азтреонам [4]. Эти бета-лактамазы расширеного спектра (БЛРС) достаточно широко встречаются в клинике, и продуцирующие их микроорганизмы устойчивы ко многим антибиотикам.
   Резистентность к бета-лактамным антибиотикам, обусловленная продукцией микробами бета-лактамаз, наблюдается у многих клинически значимых микроорганизмов [5]. Как видно из табл. 1, продукция бета-лактамаз отмечается у 60–90% стафилококков, 20–100%
Enterobacteriaceae, 50–90% M. catarrhalis; в большом числе случаев продуцируют бета-лактамазы и другие виды микроорганизмов, в том числе анаэробные, при этом микробы госпитального происхождения чаще продуцируют эти энзимы [6].
   Хотя механизм действия (расщепление амидной связи бета-лактамного кольца бета-лактамных антибиотиков) является общим для всех бета-лактамаз, разные
виды бактерий образуют энзимы, которые различаются по субстратному профилю (способности к преимущественному гидролизу тех или иных бета-лактамных антибиотиков), локализации кодирующих генов (плазмидная или хромосомная), типу экспрессии (конститутивный или индуцибельный), чувствительности к ингибиторам бета-лактамаз, биохимическим характеристикам (молекулярная масса, изоэлектрическая точка и др.) [7].
Таблица 1. Частота встречаемости патогенных микроорганизмов различного происхождения, образующих бета-лактамазы [6, в модификации]

Микроорганизмы

% штаммов, образующих бета- лактамазы

Бета-лактамазы

плазмидные

хромосомные

Инфекции вне стационара

E. coli

20—40

+

+

Fusobacterium nucleatum

35

-

+

H. ducreyi

90

+

-

H. influenzae

10—30

+

-

Legionella pneumophila

-

+

?

M. catarrhalis

50—90

+

-

N. gonorrhoeae

10—60

+

-

Pasteurella multocida

-

+

-

P. mirabilis

15

+

-

S. aureus

60—90

+

+

Внутрибольничные инфекции

A. calcoaceticus*

100

+

+

B. fragilis

40—100

?

+

C. freundii*

100

+

+

E. cloacae*

100

+

+

E. coli

40—60

+

+

K. pneumoniae*

100

+

+

P. aeruginosa*

100

+

+

Proteus (индол +)*

100

+

+

S. aureus

85—90

+

+

S. marcescens *

100

+

+

Эпидемические кишечные инфекции

Campylobacter jejuni

15

-

+

S. paratyphi

0—24

+

-

S. typhi

0—7

+

-

S. typhimurium

0—100

+

-

Salmonella (другие серотипы)

0—50

+

-

S. dysenteriae

0—30

+

-

Vibrio cholerae

0—30

+

-

Yersinia enterocolitica

90—100

+

+

Примечание. * – штаммы, у которых часто наряду с хромосомной бета-лактамазой присутствует плазмидная бета-лактамаза.

Таблица 2. Спектр антимикробной активности цефоперазон/сульбактама in vitro [31]

Микроорганизмы

Грамотрицательные аэробные

Грамположительные аэробные

Acinetobacter calcoaceticus

Enterococcus faecalis

Bordetella pertussis

Staphylococcus aureus

Citrobacter spp.

Staphylococcus epidermidis

Enterobacter spp.

Streptococcus agalactiae

Escherichia coli

Streptococcus pneumoniae

Haemophilus influenzae

Streptococcus pyogenes

Klebsiella spp.

Группа А бета-гемолитических

Moraxella catarrhalis

стрептококков

Morganella morganii

Группа В бета-гемолитических

Neisseria gonorrhoeae

стрептококков

Neisseria meningitidis

Другие бета-гемолитические

Proteus mirabilis

стрептококки

Proteus vulgaris

 

Providencia rettgeri

Анаэробы

Providencia spp.

Bacteroides fragilis

Pseudomonas aeruginosa

Bacteroides spp.

Pseudomonas spp.

Eubacterium spp.

Salmonella spp.

Fusobacterium spp.

Serratia marcescens

Lactobacillus spp.

Serratia spp.

Peptococcus

Shigella spp.

Peptostreptococcus

Yersinia enterocolitica

Veillonella spp.

Таблица 3. Микроорганизмы, в отношении которых проявляется синергизм цефоперазона и сульбактама (по данным японских исследователей) [31]

Микроорганизмы

Грамотрицательные аэробные

Грамположительные

Acinetobacter spp.

аэробные

Citrobacter spp.

Enterococcus faecalis

Enterobacter spp.

Staphylococcus aureus

Haemophilus influenzae

Staphylococcus epidermidis

Klebsiella pneumoniae

 

Moraxella catarrhalis

Анаэробы

Proteus mirabilis

Группа Bacteroides fragilis

Proteus vulgaris

Другие Bacteroides

Pseudomonas aeruginosa

Fusobacterium spp.

Serratia marcescens

 

Таблица 4. Антимикробная активность in vitro сульбактама, цефоперазона и их комбинации в отношении аэробных и анаэробных бактерий [17, 19, в модификации]

Микроорганизмы

МПК, мг/л

сульбактам

цефоперазон

сульбактам+ цефоперазон(1:1)

Грамположительные аэробные

E. faecalis

400

25

12,5

L. monocytogenes

800

25

50

S. aureus

100–200

1,56

1,56–3,13

S. epidermidis

100

1,56

3,13

S. pneumoniae

100

0,09

0,19

S. pyogenes

50–100

0,09–0,19

0,19

Грамотрицательные аэробные

A. calcoaceticus

0,19

0,78

0,19

A. xylosoxidans

200

3,13

3,13

B. cepacia

50

12,5

12,5

C. diphtheriae

100

3,13

3,13

C. freundii

100

1,56

3,13

E. aerogenes

50

1,56

0,78

E. cloacae

200

400

50

E. coli

50

0,39

0,78

F. meningosepticum

400

25

12,5

H. alvei

100

12,5

25

H. influenzae

400

0,19

0,39

K. pneumoniae

100

25

6,25

M. morganii

200

6,25

6,25

N. gonorrhoeae

0,39

0,045

0,09

P. mirabilis

200

0,78

0,78

P. vulgaris

100

>800

12,5

P. aeruginosa

>800

12,5

25

P. fluorescens

>800

100

100

P. putida

>800

>800

400

S. flexneri

12,5–25

0,045–0,19

0,09–0,39

S. maltophilia

>800

>800

800

S. marcecens

800

800

400

S. sonnei

25

0,19

0,09

S. typhi

50

0,39

0,78

Анаэробные

B. fragilis

6,25–12,5

3,13–400

1,56–3,13

B. thetaiotamicron

12,5–25

25–200

1,56

B. vulgatus

12,5

3,13

1,56

B. uniformis

12,5

25

0,78

B. eggerthii

12,5

12,5

1,56

B. distasonis

12,5

50

1,56

B. capilosus

25

400 и ниже

3,13

 

   Бета-лактамазы, продуцируемые грамположительными и грамотрицательными микробами, различаются по локализации их выделения: грамположительные микробы продуцируют энзимы, которые располагаются преимущественно внеклеточно (хотя в некоторых случаях энзимы могут быть электростатически связаны с клеточной стенкой) и их действие на бета-лактамные антибиотики происходит снаружи клетки; бета-лактамазы грамотрицательных бактерий остаются в периплазме между внутренней и наружной мембранами, где и происходит гидролиз проникшего внутрь микробной клетки бета-лактамного антибиотика.
   Существуют различные методы борьбы с резистентностью патогенных бактерий, обусловленной продукцией ими бета-лактамаз, из которых можно выделить два основных [4, 8]:
   синтез новых бета-лактамных антибиотиков, которые не инактивируются бета-лактамазами;
   использование специальных веществ, инактивирующих бета-лактамазы и тем самым предупреждающих разрушение бета-лактамного антибиотика, применяемого вместе с ними в комбинации. Эти вещества необратимо связываются с бета-лактамазами, вызывая потерю активности энзима и одовременно теряя свою активность ("суицидное" ингибирование) [9]. Такое ингибирование бета-лактамаз осуществляется путем реакции ацетилирования, аналогично реакции, при которой бета-лактамные антибиотики связываются с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). "Суицидные" ингибиторы особенно эффективны вследствие того, что деацетилирования не происходит и энзим не регенерирует [10].
   В настоящее время в клинике используются три ингибитора бета-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам, причем все они имеют в своей структуре бета-лактамное кольцо и, по-существу, являются бета-лактамными антибиотиками, производными 6-аминопенициллановой кислоты, и обладают собственной антибактериальной активностью, правда, слабо выраженной.
   Ингибиторы бета-лактамаз проявляют активность только в присутствии объекта действия – бета-лактамаз. Они не влияют на резистентность бактерий, обусловленную другими причинами (например, у метициллинрезистентных стафилококков) [5].
   Ввиду того что ингибиторы бета-лактамаз обладают минимальной антибактериальной активностью, они не применяются самостоятельно в качестве антибактериальных препаратов, а используются только в комбинации с бета-лактамными антибиотиками,
предохраняя их от действия бета-лактамаз.
   На основе трех ингибиторов бета-лактамаз созданы
   5 фиксированных лекарственных форм, из которых в 4 в качестве антибиотиков применяются пенициллины (ампициллин, амоксициллин, тикарциллин и пиперациллин), а в
   1 – цефалоспорин III поколения – цефоперазон. Последняя комбинация, в которую в качестве ингибитора бета-лактамаз входит сульбактам, была разработана фирмой "Пфайзер" (США) и получила название "Сульперазон".
   Входящий в сульперазон в качестве ингибитора бета-лактамаз сульбактам является полусинтетическим сульфоном пенициллановой кислоты. Он действует как “суицидный” ингибитор в отношении бета-лактамаз, при этом происходит разрушение как сульбактама, так и фермента (бета-лактамазы). Сульбактам обладает хорошей собственной антимикробной активностью только в отношении
A. calcoaceticus (МПК=1 мг/л), P. acidovorans (2 мг/л), N. gonorrhoeae (0,39 мг/л) и N. meningitidis (менее 0,5 мг/л), а также в отношении некоторых анаэробов.
   Наряду с ингибированием бета-лактамаз сульбактам потенцирует бактерицидную активность бета-лактамных антибиотиков в отношении грамотрицательных бактерий, действуя на ПСБ-2 этих бактерий. Так как бактерицидная активность большинства пенициллинов и цефалоспоринов достигается их действием на ПСБ-1 и ПСБ-3, дополнительное действие сульбактама на ПСБ-2 приводит к более быстрому бактерицидному эффекту при его сочетании с бета-лактамными антибиотиками [11].
   Добавление сульбактама к цефоперазону расширяет антимикробный спектр последнего
и повышает его активность в отношении различных микробов, включая продуцирующие бета-лактамазы.
   Синергизм антибактериальной активности цефоперазона и сульбактама впервые описан в 1980 г., когда появилось сообщение о том, что комбинация этих препаратов оказывает высокую активность in vitro в отношении резистентных к цефоперазону микроорганизмов [12]. В дальнейшем появились публикации, в которых было показано, что комбинированный препарат обладает высокой активностью in vitro в отношении продуцирующих бета-лактамазу бактерий, сохраняя активность в отношении не продуцирующих этот энзим микробов, сравнимую с действием цефоперазона. В дополнение к широкому антибактериальному спектру цефоперазона он еще более расширился за счет Acinetobacter, группы
B. fragilis и некоторых микроорганизмов группы Pseudomonas, в отношении которых сульбактам обладает хорошей антибактериальной активностью. Спектр антимикробной активности цефоперазон/сульбактама представлен в табл. 2. Препарат действует на продуцирующие и не продуцирующие бета-лактамазу бактерии: S. aureus и другие грамположительные микроорганизмы, на микробы семейства Enterobacteriaceae и другие грамотрицательные бактерии, например H. influenzae, P. aeruginosa, на анаэробные микроорганизмы типа B. fragilis и пептострептококков.
   Многочисленные исследования in vitro свидетельствуют о выраженном синергидном действии цефоперазона с сульбактамом, которое проявляется в снижении МПК в отношении многих микроорганизмов. Так, при изучении продуцирующих бета-лактамазу штаммов
S. aureus (18 штаммов), M. catarrhalis (20), H. influenzae (20), E. coli (25) и K. pneumoniae (25) было установлено, что при добавлении сульбактама наблюдается снижение МПК цефоперазона (не менее чем на 1/2) для всех микробов [13]. Эффект комбинации более выражен в отношении штаммов с более высокой резистентностью к цефоперазону. При изолированном применении цефоперазон ингибировал 88,1% клинических штаммов Enterobacteriaceae, а при добавлении 1; 2 или 4 мг/л сульбактама ингибировалось 94,5; 95,9 и 96,3% штаммов соответственно. В отношении других грамотрицательных бактерий добавление сульбактама в концентрации 1 мг/л повышало активность цефоперазона с 69 до 85,3% [14]. В другом исследовании [15] полный или частичный синергизм цефоперазона и сульбактама выявлен для 80% из 948 клинических штаммов микроорганизмов. Показано, что комбинация цефоперазона с сульбактамом расширяет спектр активности цефоперазона. Комбинация обладала более высокой антимикробной активностью в отношении Enterobacteriaceae, чем другие бета-лактамы (азтреонам, цефотаксим, цефтазидим), за исключением имипенема.
   В табл. 3 представлены грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы, в отношении которых проявляется синергизм цефоперазона и сульбактама.
   Антимикробная активность сульбактама и цефоперазона, а также их комбинации (1:1) в отношении лабораторных штаммов грамположительных и грамотрицательных аэробных бактерий представлена в табл. 4.
   В отношении грамположительных микроорганизмов комбинация цефоперазона с сульбактамом оказывает антибактериальное действие, аналогичное цефоперазону или несколько его превосходящее. Более выраженный антибактериальный эффект комбинации наблюдается в отношении продуцирующих пенициллиназу микробов. Сочетание с сульбактамом повышало примерно в 8 раз антибактериальную активность цефоперазона в отношени 33 штаммов
S. aureus (продуцирующих большие количества пенициллиназ (эти микробы обычно резистентны к цефоперазону в концентрации 50 мг/л и выше) [16]. В отношении штаммов S.aureus, продуцирующих пенициллиназу, МПК90 цефоперазона в присутствии сульбактама снижалась в 2 раза; комбинация препаратов не влияла на резистентные к метициллину штаммы S. aureus и штаммы, не продуцирующие энзима. В отношении продуцирующих пенициллиназу штаммов S. epidermidis МПК90 цефоперазона в сочетании с сульбактамом снижалась в 4 раза, а в отношении штаммов, не продуцирующих эти энзимы, – в 2 раза. Сульбактам не оказывал влияния на МПК90 цефоперазона в отношении S. agalactiae, E. faecalis, S. pneumoniae и снижал этот показатель в отношении S. pyogenes [14].
   В отношении грамотрицательных бактерий комбинация цефоперазона с сульбактамом во многих случаях проявляла более выраженное действие, чем каждый препарат в отдельности. Синергидное повышение антибактериальной активности цефоперазона при совместном его применении с сульбактамом показано в отношении многих резистентных к цефалоспорину микроорганизмов семейства
Enterobacteriaceae: P. vulgaris, носящих R-плазмиды E. coli, Klebsiella spp., P. mirabilis. Умеренный синергизм комбинации показан в отношении Serratia spp., Citrobacter spp., E. cloacae. Комбинация цефоперазона с сульбактамом показала выраженное бактерицидное действие в отношении многих резистентных микроорганизмов [17]. При исследовании 28 000 штаммов Enterobacteriaceae и неферментирующих грамотрицательных бактерий было выявлено 1084 (4%) штамма, резистентных к цефоперазону (МПК=64 мг/л и выше), и 1711 (6%) штаммов, в отношении которых МПК цефоперазона составляли 2–32 мг/л; среди 2795 штаммов 96% продуцировали бета-лактамазы. Сульбактам повышал активность цефоперазона в отношении 56% штаммов Enterobacteriaceae и 44% неферментирующих грамотрицательных бактерий; 65% резистентных к цефоперазону штаммов (МПК 64 мг/л и выше) в присутствии сульбактама становились чувствительными к цефалоспорину (МПКЈ32 мг/л) [18].
   При комбинированном применении цефоперазона с сульбактамом синергидный эффект получен для всех штаммов
E. coli, резистентных к цефоперазону, для 61% продуцирующих бета-лактамазу штаммов и только для 13% чувствительных к цефалоспорину штаммов. Комбинация синергидно ингибировала 93% резистентных к цефоперазону штаммов K. pneumoniae, 83% продуцирующих бета-лактамазу штаммов и только 4% штаммов, чувствительных к антибиотику. Все резистентные к цефоперазону штаммы Citrobacter, Providencia, Proteus и Enterobacter синергидно ингибировались комбинацией; из микроорганизмов, продуцирующих высокий уровень бета-лактамаз, 77% ингибировались комбинацией препаратов [12]. Cульбактам повышал активность цефоперазона в отношении E. coli в 2–16 раза, в отношении M. morganii – в 2–8 раз, а в отношении P. vulgaris – в 32 раза [16].
   В серии исследований [19–22] было показано, что среди 263 штаммов
P. aeruginosa, выделенных у больных с госпитальными инфекциями, 78% были резистентны к цефоперазону и только 26% – к его сочетанию с сульбактамом; эти показатели для 63 штаммов Pseudomonas spp. составляли 40 и 19%, а для 29 штаммов Stenotrophomonas maltophilia – 76 и 38%. В отношении неферментирующих бактерий, выделенных из крови больных, показатели резистентности к цефоперазону и его сочетанию с сульбактамом составляли: для 29 штаммов P. aeruginosa – 76 и 10%, для 44 штаммов Pseudomonas spp. – 59 и 27%, для 8 штаммов S. maltophilia – 75 и 25%, для 38 штаммов Acinetobacter spp. – 71 и 32%. Среди 65 госпитальных штаммов Acinetobacter baumannii число резистентых штаммов равнялось 85 и 20% соответственно, среди 32 штаммов Acinetobacter lwoffii – 88 и 25%, среди 5 штаммов Acinetobacter junii – 80 и 0% [23].
   Из 429 штаммов грамотрицательных бактерий (
Enterobacteriaceae, неферментирующие грамотрицательные бактерии) 283 были мультирезистентны (217 продуцировали БЛРС) и 158 (72%) из них были чувствительны к цефоперазон/сульбактаму [24].
   Сульбактам снижал в 2 с лишним раза показатель МПК90 цефоперазона в отношении продуцирующих бета-лактамазы штаммы
H. influenzae и не оказавал влияние на штаммы, не образующие эти энзимы; сульбактам не оказывал влияния на активность цефоперазона в отношении N. gonorrhoeae (продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназы) и N. meningitidis [25].
   Выраженный синергидный эффект комбинации цефоперазона с сульбактамом наблюдается в отношении анаэробных микроорганизмов.
   Комбинация цефоперазона с сульбактамом синергидно ингибировала 86% штаммов
B. fragilis и 50% других анаэробов, резистентных к цефоперазону [12]. Комбинированный препарат снижал МПК90 цефалоспорина в отношении B. fragilis, группы B. fragilis, других Bacteroides, C. perfringens, неспорообразующих грамположительных микробов, пептострептококков и не влиял на этот показатель в отношении Fusobacterium spp. и C. difficile [26].
   МПК90 цефоперазона при добавлении сульбактама значительно снижалась в отношении
Bacteroides spp., большинство которых продуцировали бета-лактамазы; при этом синергидный эффект комбинации наблюдался только в отношении продуцирующих бета-лактамазы штаммов [27].
   Наряду с повышением антимикробной активности цефоперазона, сульбактам увеличивал постантибиотический эффект антибиотика в отношении резистентных к нему штаммов
E. coli (с 0,5 до 3,15 ч) и P. aeruginosa (с 1,15 до 3,15 ч) [28].
   Установленные в экспериментальных исследованиях данные о хорошей эффективности комбинации цефоперазона с сульбактамом нашли подтверждение в клинике при лечении больных с бактериальными инфекциями, вызванными различными микроорганизмами.
   Хорошие результаты получены при применении цефоперазон/сульбактама у больных с
инфекциями дыхательных путей.
   При лечении 217 больных с инфекциями нижних дыхательных путей эффективность комбинации цефоперазона с сульбактамом наблюдали в 93,1% у больных с пневмонией, в 93,3% – с абсцессом легкого, в 78,9% – с обострением хронического бронхита, в 72,4% – с инфицированными бронхоэктазами, в 74,4% – с хроническими респираторными заболеваниями, в 100% – с легочной эмфиземой; более низкий эффект получен у больных с диффузным панбронхиолитом (57,1%), с бронхитом у больных раком легкого (50%), с эмпиемой (66,7%). В целом клиническая эффективность антибиотика наблюдалась у 181 (83,4%) больного. Бактериологическая эффективность препарата при инфекциях, вызванных
P. aeruginosa, равнялась 42,9%, H. influenzae – 87,5%, S. pneumoniae – 100%, составляя в среднем 72,8% [29]. Среди 254 больных с респираторными инфекциями клинический эффект цефоперазон/сульбактама составил 76,4%, в том числе при инфекциях верхних дыхательных путей и бронхите – 63,6%, бронхоэктазах – 89,7%, пневмонии – 86,7%, абсцессе легкого – 62,5%, хронических респираторных инфекциях – 8,3%, пиотораксе – 100%, при других инфекциях дыхательных путей – 68,4% [30]. По сводным данным, охватывающими 799 больных с респираторными инфекциями, которых лечили комбинированным препаратом в Японии, клинический эффект наблюдался у 622 (73,2%) [31].
   Комбинированный препарат показал хорошие результаты при лечении инфекций мочевыводящих путей.
   При лечении в Японии 596 больных с госпитальной осложненной инфекцией мочевыводящих путей (большинство больных были старшей возрастной группы с различными сопутствующими заболеваниями: мочекаменная болезнь, гипертрофия предстательной железы, опухоли мочевого пузыря и др.) клиническая эффективность цефоперазон/сульбактама колебалась от 58,8 до 96,2%, составляя в среднем 73,2% [31]. Препарат был эффективен при лечении больных с инфекциями мочевыводящих путей, возникшими после различных оперативных вмешательствах: уретротомии, простатэктомии [32], радикальной гистероэктомии [33].
   Отмечается хорощий эффект цефоперазон/сульбактама при лечении больных с хирургическими инфекциями (кожи и мягких тканей, интраабдоминальные и др.).
   Из 52 больных с инфекциями кожи и мягких тканей при лечении цефоперазоном с сульбактамом выздоровление наблюдали у 36 (69%), улучшение – у 15 (29%), отсутствие эффекта – у 1 (2%). Элиминация микробов происходила в 91% случаев [34]. При лечении 25 больных
с инфекциями кожи и мягких тканей (острые гнойные раны мягких тканей, обширные посттравматические гнойные раны мягких тканей с повреждением и без повреждения костей, диабетические флегмоны, гангрена стоп, хронический остеомиелит с инфекцией мягких тканей), клиническая эффективность составила 92%, а бактериологическая – 76% [35], а из 25 больных с ожоговой инфекцией – в 84 и 58,3% соответственно [36].
   В многоцентровом исследовании, проведенном в 15 больницах, оценивали эффективность цефоперазона с сульбактамом у 60 больных с интраабдоминальными инфекциями (перитонит, аппендицит, интраабдоминальный абсцесс, абдоминальный сепсис, инфекция желчных путей, панкреатит), вызванными грамотрицательными и грамположительными аэробными и анаэробными микробами. Из 41 больного, подлежащего окончательной оценке, выздоровление наблюдали в 85% случаев, улучшение – в 12%, отсутствие эффекта – в 3%; микробы перестали высеваться у 87% больных [37]. При лечении комбинацией цефоперазона с сульбактамом 273 больных с гепатобилиарными инфекциями клинический эффект отмечен у 218 (79,9%) больных, в том числе у 113 (89%) с холециститом, у 102 (77,3%) с холангитом и только у 3 (21,4%) с абсцессом печени; микробы элиминировали в 70,6% [38]. По сводным данным, охватывающим 99 больных с интраабдоминальными инфекциями, клинический эффект цефоперазон/сульбактама равнялся в среднем 87,9% [31].
   Обобщенные данные, которые включают 184 больных с разными хирургическими инфекциями (интраабдоминальные, раневые, кожи и мягких тканей и др.), показывают, что клинический эффект цефоперазон/сульбактама колебался от 46,2 до 90,3%, составляя в среднем 79,5% [31].
   Хорошие результаты цефоперазон/сульбактама получены при лечении больных с гинекологическими инфекциями.
   В многоцентровом исследовании, охватывающем 177 больных с гинекологическими инфекциями, отличный и хороший эффект комбинированного препарата получен в 92,7%; при тяжелых инфекциях эффективность лечения была ниже (82%), чем при легких (100%) [39]. По сводным данным, охватывающим 404 женщины с акушерской и гинекологической инфекцией, получавших цефоперазон/сульбактам в Японии, клинический эффект отмечен у 363 (89,8%) [31].
   Хорошие результаты получены у больных с сепсисом или бактериемией различного происхождения [30, 40–42].
   Отмечаются хорошие результаты при применении комбинации цефоперазона с сульбактамом для лечения и профилактики инфекций у больных с нейтропенией [41–47].
   Имеются данные об успешном применении цефоперазон/сульбактама при лечении ряда других инфекций.
   Цефоперазон/сульбактам оказывает хорошее терапевтическое действие при лечении разных бактериальных инфекций (тонзиллит, бронхит, бронхопневмония, гнойный паротит, инфекции мочевыводящих путей, гнойный артрит и др.) у детей разного возраста [48–51]. Так, в многоцентровом исследовании было установлено, что при лечении цефоперазон/сульбактамом в дозе 30–100 мг/кг в сутки 129 детей в возрасте от 4 мес до 12 лет, страдающих различными инфекциями (кожи и мягких тканей, нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей и др.),
клинический и бактериологический эффект наблюдался в 98% [52]. В другом многоцентровом исследовании [53] препарат применяли для лечения 286 детей с различными инфекциями. Хорошие и отличные результаты получены в 93,6%, в том числе в 94,6% при пневмонии, в 96,6% при фарингите, ларингите, тонзиллите, в 96,4% при инфекциях мочевыводящих путей; близкие результаты получены при других инфекциях. По обобщенным данным японских авторов, охватывающим 357 детей в возрасте от 1 мес до 15 лет, применение сульперазона (суточная доза от 16 до 400 мг/кг) оказывало лечебный эффект в 87,5–100%, составляя в среднем 95,1% [31].
   В ряде исследований отмечается эффективность цефоперазон/сульбактама у больных с инфекциями, вызванными резистентными к цефоперазону штаммами микроорганизмов (включая продуцирующие бета-лактамазы), а также при лечении пациентов, которых ранее безуспешно лечили другими антибиотиками.
   При лечении 19 больных с различными инфекциями (пневмония, острый и хронический цистит, острый и хронический пиелонефрит) хорошие результаты получены у 15 (78,9%). Выделенные клинические штаммы
P. vulgaris, P. mirabilias, M. morganii, K. pneumoniae, E. coli и др. были резистентны к цефоперазону, но чувствительны к его комбинации с сульбактамом. Лечение инфекций, вызванных микробами, резистентными к цефоперазону, было эффективно в 6 из 7 случаев при применении цефоперазона с сульбактамом [54]. Из выделенных у больных с разными инфекциями (дыхательные и мочевыводящие пути и др.) до лечения микроорганизмов (E.coli, Klebsiella spp., S.aureus, Pseudomonas spp.), из которых около 70% продуцировали бета-лактамазы, элиминировали после применения цефоперазон/сульбактама 85% [55].
   После неэффективного применения цефалоспоринов у больных с респираторными инфекциями положительные результаты цефоперазон/сульбактама наблюдали в 67–100%, пенициллинов – в 50–89%, аминогликозидов – в 0–50%, тетрациклинов или макролидов – в 67–100%, других антибактериальных препаратов (азтреонам, ципрофлоксацин, имипенем) – в 40–100%, комбинаций бета-лактамов или бета-лактамов с аминогликозидами – в 0–60%; в целом комбинированный препарат был эффективен у 65,4–70,4% больных, ранее безуспешно лечившихся другими препаратами [29, 56, 57].
   Цефоперазон/сульбактам был эффективен у 14 (66,7%) из 21 больного, которых без эффекта лечили антибиотиками широкого спектра действия (пиперациллином, цефметазолом, цефазолином и др.) по поводу хронического осложненного цистита или пиелонефрита [58]. Из 137 больных с разными инфекциями, которые безуспешно ранее лечились другими антибиотиками, комбинированный препарат был эффективен у 94 (68,6%), включая 76,4% пациентов, получавших ранее цефалоспорины, 73,3% – пенициллины, 60% – аминогликозиды, 45,5% – другие антибиотики; бактериологический эффект у этих больных равнялся 72,
3; 82,1; 70 и 35,3% соответственно, составляя в среднем 59,9%. Из 23 продуцирующих бета-лактамазы штаммов, которые были резистентны к цефоперазону (МПК – 50 мг/л и выше), 14 (60,9%) элиминировали после применения его комбинации с сульбактамом, а клиническая эффективность у этих 23 больных составила 78,3% [30]. Хорошие результаты получены у 19 (70%) из 27 больных с различными инфекциями (респираторные, мочевыводящих путей и др.), безуспешно лечившихся другими антибиотиками. Бактериологический эффект отмечен в 69% [57].
   При лечении цефоперазон/сульбактамом 23 больных с тяжелыми послеоперационными инфекциями, развившимися после больших оперативных вмешательств (12 пациентов безуспешно лечили другими антибиотиками), из которых 20 (87%) были инфицированы продуцирующими бета-лактамазы бактериями (48% штаммов были резистентны ко многим цефалоспоринам, а 44% были резистентны к цефоперазону), клиническая эффективность комбинированного препарата составила 91%, включая всех больных, ранее без эффекта получавших другие антибиотики [59]. Отмечается эффект комбинированного препарата у 11 из 14 больных с интраабдоминальными инфекциями, которые ранее без положительного результата получали другие препараты, включая пенициллиныа получали другие препараты, включая пенициллины
, цефалоспорины, аминогликозиды и др. [40, 60].
   В многоцентровом исследовании было установлено, что у 47 женщин с гинекологическими инфекциями, при которых инфекция была вызвана продуцирующими бета-лактамазу микроорганизмами, эффективность цефоперазон/сульбактама составила 93,6%. Препарат был эффективен в 85% при инфекциях, которые ранее безуспешно лечили другими антибиотиками (цефалоспоринами, пенициллинами, аминогликозидами и др.) [39].
   Указывается [61–64], что цефоперазон/сульбактам в комбинации с аминогликозидами оказывает эффект при инфекциях у больных с нейтропенией, которые были устойчивы к лечению пенициллинами, цефалоспоринами и их сочетаниями с аминогликозидами: хорошие и отличные результаты получены в 59,4–71,4%.
   Отмечается хороший эффект
цефоперазон/сульбактама у большинства детей, которые не поддавались лечению антибиотиками для приема внутрь (цефаклор, цефиксим) [51, 65]. В другом исследовании [53] препарат применяли для лечения 44 детей, которые также безрезультатно получали различные антибиотики внутрь и внутривенно (пенициллины, цефалоспорины, макролиды, сульфаметоксазол с триметопримом, комбинированные препараты), и эффект получен у 40 (90,9%).
   Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что добавление сульбактама существенно расширяет антимикробный спектр цефоперазона, прежде всего за счет резистентных к III поколению цефалоспоринов энтеробактерий (
Klebsiella, E. coli, Proteus), Acinetobacter, а также анаэробных микроорганизмов (антианаэробная активность не была характерна для цефоперазона).
   К наиболее важным практическим свойствам комбинации цефоперазона с сульбактамом относятся:

   Указанные антимикробные свойства цефоперазон/сульбактама и низкая устойчивость бактерий к этому препарату позволяют применять его в качестве средства эмпирической терапии особо тяжелых госпитальных инфекций, в том числе в ОРИТ.
   Многочисленные исследования, в том числе многоцентровые, показали, что цефоперазон/сульбактам эффективен при лечении тяжелых госпитальных бактериальных инфекций, вызванных аэробными и анаэробными микроорганизмами, включая устойчивые ко многим другим антибиотикам штаммами. Проведенные исследования показывают хорошую чувствительность госпитальных штаммов микробов (в том числе "проблемных") к комбинации цефоперазона с сульбактамом и небольшую частоту резистентных штаммов, что позволило применять этот препарат при лечении наиболее серьезных госпитальных инфекций, в том числе в ОРИТ, у больных с иммунодефицитом и агранулоцитозом, злокачественными новообразованиями и сепсисом.
   В контролируемых клинических исследованиях была показана сходная терапевтическая эффективность цефоперазон/сульбактама и имипенема при госпитальной пневмонии, а также более высокая клиническая и бактериологическая эффективность препарата по сравнению с с комбинацией гентамицина и клиндамицина при хирургических инфекциях. Показана сравнительная клиническая эффективность цефоперазон/сульбактама и цефтазидима и цефоперазон/сульбактама и имипенема у онкогематологических больных с фебрильной нейтропенией.
   Следует отметить хорошую переносимость цефоперазон/сульбактама, несмотря на наличие в препарате двух соединений, при этом побочные реакции, наблюдаемые при его применении, были сопоставимы по частоте и характеру проявлений с применением основного препарата комбинации – цефоперазона. Это позволяет с безопасностью применять препарат у различных категорий больных, в том числе у пожилых, детей и пациентов с тяжелой сопутствующей патологией.
   Цефоперазон/сульбактам можно назначать в режиме монотерапии при различных госпитальных инфекциях (пневмония, интраабдоминальные, гинекологические, раневые), в том числе тяжелых.
   С внедрением в клиническую практику цефоперазон/сульбактама существенно расширяются терапевтические возможности антибактериальной химиотерапии тяжелых госпитальных инфекций и появляется реальная возможность преодоления резистентности микроорганизмов.

Литература
1. Kirby WMM. J Clin Invest 1945; 24: 170–4.
2. Finland M. Ann NY Acad Sci 1971; 182: 5–20.
3. O’Brien TF. and the International survey of antibiotic resistance group.//Resistance to
antibiotics at medical centres in different parts of the world. J Antimicrob Chemother 1986; Suppl. C: 243–53.
4. Moellering RC. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (suppl. A): 1–8.
5. Williams JD. Interaction between antibiotic and beta-lactamase inhibitors. Complications in Surgery, 1993; 15–21.
6. Акар Ж.Ф. Антибиотики и химиотерапия, 1991; 36 (6): 5–8.
7. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Рус. мед. журн., 1997; 5 (21): 1367–81.
8. Livermore DM. Intern Care Med 1994; 20 (3): 10–3.
9. Neu HC. Rev Inf Dis 1986; 3: 259–73.
10. Livermore DM. J Antimicrob
Chemother 1993; 31 (suppl. A): 9–21.
11. Williams JD. Clin Inf Dis 1997; 24: 494–7.
12. Fu KP, Neu HC. J Antimicrob Chemother 1980; 7: 287–92.
13. Deguchi K, Yokota N, Koguchi M. et al. Jap J Antibiot 1990; 43: 1214–24.
14. Jones RN, Wilson HW, Thornsberry C. et al. Diagn Microbiol Inf Dis 1985; 3: 489–99.
15. Jones RN, Barry AL, Packer RR. et al. J Clin Microbiol 1987; 25 (9): 1725–9.
16. Yokota T. Clinical and bacteriological studies on sulbactam/cefoperazone. Proc Seoul Symp 1986; 9–16.
17. Ueno K. In: Sulbactam: Advance in overcoming bacterial resistance, Hong Kong, Sci. Press, 1986; 66–8.
18. Fass RJ, Gregory WW, D’Amato RF. et al. Antimicrob Ag Chemother 1990; 34 (1): 2256–9.
19. Kawasaki K, Niimi H, Oki T. et al. Chemotherapy (Tokyo) 1984; 32 (suppl. 4): 78–96.
20. Koksal F, Ozturk R, Basaran G. et al. Antimicrobial susceptibilities of Pseudomonas and Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia strains isolated from nosocomial infections. 10th Mediterranean Congr. Chemother.,Antalya, 1996; Abstracts: N 384.
21. Koksal F, Ozturk R, Koksal S. et al. Ibit, Abstacts: N395.
22. Ozturk R, Koksal F, Erogla C. et al. Ibit, Abstracts: N386.
23. Greenberg RN, Baker M, Meade DW. et al. J Antimicrob Chemother 1993; 32: 912–3.
24. Shahani A. Clin Microbiol Inf 2002; 8 (suppl. 1).
25. Jones RN, Barry AL, Thornsberry C. et al. Amer J Clin Pathol 1985; 84: 496–504.
26. Wexler HM, Fineghold SM. Antimicrob Ag Chemother 1988; 32 (3): 403–6.
27. Dias MBS, Jacobus NV, Tally FP. J Antimicrob Chemother 1986; 18: 467–71.
28. Chandrasekar PH, Sluchak JA. Infection 1991; 19 (1): 49–53.
29. Ishibashi T, Takamoto M, Shinoda A. et al. Jap J Antibiot 1990; 43 (2): 239–56.
30. Shimada K. In: Sulbactam: An advance in overcoming bacterial resistance. Hong Kong, Sci. Press, 1986; 69–73.
31. Sulperazon (cefoperazone/sulbactam): synopsis of the Japanese experience. Pfizer.
32. Hayashi K, Nakamura N, Noguchi M. et al. Chemotherapy (Tokyo) 1984; 32 (suppl. 4): 581–8.
33. Hayasaki M, Kondo H, Ito K. et al. Chemotherapy (Tokyo) 1984; 32 (suppl. 4
): 649–65.
34. Angeli G, Castillo Z, Tellez D. et al. Arch Venezol Farmacol Terap 1994; 13 (1): 58–62.
35. Яковлев В.П., Блатун Л.А., Пучкова Л.С. и др. Антибиотики и химиотер., 1994; 39 (12): 31–4.
36. Яковлев В.П., Крутиков М.Г., Алексеев А.А. и др. Антибиотики и химиотер., 1995; 40 (5): 38–41.
37. Gallegos B, Castillo A, Angeli G. et al. Arch Venezol Fapmacol Terap 1994; 13 (1): 49–53.
38. Kremery V, Kovacicova G, Lesay M. Intraabdominal infections treated with cefoperazone/sulbactam. – 4th Eur. Congr.
Chemother., Inf., Paris, 2002; Abstracts: N PM 268.
39. Cho N, Fukinaga K, Kunii K. et al. World Obstet Gynecol 1984; 36 (8): 649–75.
40. Greenberg RN, Cayavec P, Danko LS. et al. J Antimicrob Chemother 1994; 34: 391–401.
41. Kitamura K, Takaku F, Miyazaki F. et al. Jap J Antibiot 1991; 44 (9): 979–86.
42. Ohno R, Hotta T, Ogura M. et al. Jap J Antibiot 1989; 42 (8): 1713–9.
43. Aihara M, Yoshida Y, Sakata Y. et al. Clin Res 1990; 67: 278–82.
44. Bodey GP, Elting L. Therapy of fever in neutropenic patients with cefoperazone/sulbactam. 17th Intern. Congr. Chemother., Berlin, 1991; Abstracts: N1733.
45. Bodey GP, Elting LS, Narro J. et al. J Antimicrob Chemother 1993; 32: 141–52.
46. Horiuchi A, Hasegawa H, Kageyama T. et al. Diagn Micr Inf Dis 1989; 12: 215S–219S.
47. Nese M, Dilandro J, Guillermo C. et al. Arch Venezol Farmacol Terap 1994; 13 (1): 54–7.
48. Aoyama R, Waga S, Ohnishi A. et al. Реф. журн. клин. фармакол., 1985; 4 (80): 429.
49. Chavez A, Misraji A, Villaroal J. et al. Arch Venezol Farmacol Terap 1994; 13 (1): 71–6.
50. Chikaoka H, Tazol K, Nakazawa S. et al. Jap J Antibiot 1984; 37 (11): 2
174–7. Реф. журн. клин. фармакол., 1985; 5 (80): 512.
51. Sakata H, Hirano Y, Hayashi T. et al. Jap J Pediatr 1993; 46: 189–93.
52. Febres O, Escalona L, Rodriguez Z. et al. Arch Venezol Farmacol Terap 1994; 13 (1): 63–70.
53. Fujii R, Meguro H, Arimasu O. et al. Jap J Antibiot 1984; 37: 2427–56.
54. Takebe K, Aoyagi K, Tsutsui M. et al. Chemotherapy (Tokyo) 1984; 32 (suppl. 4): 155–60. Реф. журн. клин. фармакол., 1984; 2 (80): 494.
55. Li JT, Lu Y, Hou J. et al. Clin Inf Dis 1997; 24: 498–505.
56. Kadoh T,
Yamamoto H. New Med Clin 1989; 38: 99–104.
57. Motojima S, Asakawa J, Ezure M. et al. Jap J Antibiot 1993; 46: 918–25.
58. Fujimura N, Yuasa K, Tanaka T. et al. Chemotherapy (Tokyo) 1984; 32 (suppl. 4): 570–5.
59. Engin A, Mentes B, Turet S. Current Therapeut Research 1991; 49 (6): 989–97.
60. Hashimoto I, Sawada Y, Nakamura T. et al. Chemotherapy (Tokyo) 1984; 32 (suppl. 4): 392–403.
61. Fukuda M, Hirashima K. Jap J Antibiot 1993; 46: 912–7.
62. Inoue N, Takemoto Y, Knamura N. et al. Jap J Antibiot 1993; 46: 486–91.
63. Matsushima T, Tamura K, Okamoto K. et al. Jap J Antibiot 1993; 46: 697–707.
64. Takemoto Y, Kanamaru A, Kakishita E. et al. Jap J Antibiot 1991; 44: 296–302.
65. Sakata H, Ishioka T, Hayashi A. et al. Pediatr Clin 1993; 46: 189–93.



В начало
/media/infektion/02_05/132.shtml :: Monday, 10-Mar-2003 18:43:59 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster