Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 04/N 5/2002 ПРОБЛЕМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА

Комбинированные лекарственные формы противотуберкулезных препаратов на основе изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида (Майрин и Майрин П)


Е.Н.Падейская

Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов

    Развитие комбинированной химиотерапии инфекций (применение одновременно двух антимикробных препаратов или более) и разработка фиксированных лекарственных форм нескольких химиотерапевтических средств обусловлены следующими факторами: 1) трудностями терапии тяжелых форм инфекций; 2) свойствами возбудителя заболевания и особенностями патогенеза инфекционного процесса (в том числе с хроническим течением); 3) необходимостью оптимизации схем лечения и применения препаратов. Сложность ежедневного применения нескольких препаратов в различных дозировках и с различной частотой очевидна. Комбинированная химиотерапия инфекций в целом ряде случаев непосредственно связана с необходимостью преодоления приобретенной лекарственной устойчивости клинических штаммов микроорганизмов.
   Все перечисленное непосредственно относится к проблеме терапии микобактериозов: туберкулеза различной локализации, нетуберкулезных микобактериозов и лепры. Если комбинированное применение антимикробных препаратов позволяет (за счет синергизма или потенцирования эффекта) снизить лечебные дозы каждого компонента в сочетании и улучшить переносимость препаратов, то это особенно существенно при показаниях к длительным курсам лечения.
   Особенностью терапевтического действия противотуберкулезных препаратов (связанной с биологическими свойствами возбудителя) является низкая эффективность монотерапии и быстрое развитие резистентности к препарату. Это касается и наиболее эффективных в эксперименте противотуберкулезных средств с бактерицидным типом действия — изониазида и рифампицина. Поэтому рациональная антимикробная химиотерапия туберкулезной инфекции обязательно предусматривает применение не менее трех, а часто четырех препаратов и более. В этом случае достигается синергидное или потенцирующее действие и достаточно высокая терапевтическая эффективность. В связи с этим, учитывая длительные курсы лечения, очевидна целесообразность выпуска комбинированных фиксированных лекарственных форм противотуберкулезных препаратов [1–5].

Таблица 1. Основные антимикробные свойства противотуберкулезных препаратов в фиксированных лекарственных формах — майрин и майрин П

Препарат

Антимикробная активность, спектр действия

Механизм действия*

И (H)

Избирательная высокая активность против M.tuberculosis, менее активен – нетубербулезные микобактерии; не активен в отношении других микроорганизмов. Действие на внутри и внеклеточно расположенные микобактерии

Бактерицидное действие на активно делящиеся микобакте- рии; бактериостатическое – на клетки в стадии покоя, ингибирует синтез миколевой кислоты в клеточной стенке, повреждает клеточную мембрану

Р (R)

Широкий антибактериальный спектр, наибольшая активность микобактерии и грамположителные - аэробные бактерии; активен – грамотрицательные аэробные и грамположителные анаэробные бактерии

Бактерицидное действие, ингибитор синтеза РНК бактерий (связывание с субъединицей ДНК-зависимой РНК-полиме разы), блокирует транскрипцию РНК

Э (E)

Избирательная активность в отношении микобактерий, в том числе нетуберкулезных (атипичных), медленное разви- тие антимикробного действия (1–2 дня)

Бактериостатическое действие, активен в отношении делящихся клеток, хорошо проникает в микобактерии, нарушает синтез РНК, ингибирует активность ферментов, ответствен ных за синтез клеточной стенки

П (Z)

Избирательная активность в отношении микобактерий, значительные различия в чувствительности штаммов

Бактериостатическое или бактерицидное действие в зави- симости от концентрации и свойств штамма, активен при значении рН от 5,6 и ниже

Примечание. Здесь и в табл. 2: И — изониазид, Р — рифампицин, Э— этамбутол, П — пиразинамид (в скобках – международная аббревиатура названий препаратов). * — точный механизм действия этамбутола и пиразинамида не определен.

Таблица 2. Основные фармакокинетические и токсикологические характеристики препаратов в фиксированных лекарственных формах — майрин и майрин П

Препарат

1)Тмакс
2)Смакс

Т1/2

Проникновение: 1) В/КЛ; 2) ГГБ

Биотрансформация

Выведение: основной путь

Основные побочные реакции

И (H)

1)1—2 ч
2)3—7 мг/л

0,5–1,6 или 2–5 ч*

1) "++" 2) "++"

В печени, ацетилирование

Почками (75–95%, за 24 ч)

Гепатотоксичность Со стороны нервной системы

Р (R)

1)1,5–4 ч
2) 7–9 мг/л

3–5 ч (после повторных введений2–3 ч)

1) "++" 2) "++"

В печени, деацетили- рование до активного метаболита

С желчью 60–65% от дозы Почками: 6–15% неизмененный, 15% – активный метаболит

Индуктор микросомальных ферментов
(цитохром Р-450)
Гепатотоксичность
Гриппоподобный
синдром
Гематологические
реакции (чаще при
сочетании с И и П)

Э (E)

1)2–4 ч
2)2–5 мг/л

3–4 ч

1) "++", депонируется в эритроцитах "+"

В печени, метаболизм путем окисления

Почками: до 50% неизмененный, 8–15% – метаболиты

Со стороны нервной системы: депрессия,
головокружение, по-
линеврит, нарушение
зрения, ретробуль-
барный неврит
Гепатотоксичность

П (Z)

1)1–3 ч
2)14–39 мг/л

9–12 ч, включая выведение активного метаболита

1) "++" "++"

В печени, гидролиз до пиразиновой кислоты 33% – активный метаболит(активный метаболит)

Почками: 3% неизмененный, Гиперурикемия, арт-

Гепатотоксичность ралгии, миалгии, подагрический артрит

Примечание. В/КЛ — внутриклеточно, ГГБ — гистогематические барьеры ("++" и "+" степень проникновения);Тмакс – время достижения максимальных концентраций крови, Смакс– уровень максимальных концентраций в крови, Т 1/2 – период полувыведения, * – для изониазида – более короткий период полувыведения у быстрых ацетиляторов, более длительный — у медленных.

   Выбор препаратов для стартовой или продолжающейся терапии зависит от чувствительности возбудителя к основным противотуберкулезным препаратам, характера и локализации инфекции, схем лечения, использованных ранее при стартовой терапии, степени ее эффективности. К противотуберкулезным препаратам, применяющимся в том или ином сочетании (в зависимости от чувствительности к ним возбудителя инфекции), при всех схемах лечения относятся наиболее эффективные — изониазид, рифампицин (или его производное — рифабутин) и стрептомицин (реже). Важным свойствам изониазида и рифампицина является возможность их перорального применения.
   Значительное усиление эффекта (включая и преодоление развития резистентности к изониазиду и рифампицину) достигается при включении в схему этамбутола или пиразинамида (также применяющихся перорально) или одновременно того и другого препарата. Это доказано большим клиническим опытом как зарубежных, так и отечественных клиницистов при раздельном назначении каждого из указанных препаратов. Именно изониазид, рифампицин, этамбутол и пиразинамид являются основой стартовой и большинства продолжающихся схем лечения впервые выявленного туберкулеза [2, 3, 5].
   На основании клинической эффективности сочетаний указанных противотуберкулезных препаратов фирмой “Wyeth”, США, разработаны две
фиксированные лекарственные формы, содержащие в одной таблетке:
   1) изониазида 75 мг, рифампицина 150 мг и этамбутола гидрохлорида 300 мг (выпускается под торговым названием “Mайрин”) и
   2) изониазида 60 мг, рифампицина 120 мг, этамбутола гидрохлорида
225 мг и пиразинамида 300 мг (выпускается под торговым названием “Mайрин П”).
   Основные свойства противотуберкулезных препаратов, входящих в состав майрина и майрина П, представлены в табл. 1, 2. Очень важно, что для этих фиксированных многокомпонентных
форм характерны синергидное действие препаратов, высокая степень биодоступности при применении внутрь, длительность действия, обеспечивающая применение необходимой дозы один раз в сутки, хорошее проникновение в органы, ткани и клетки макрофагальной системы.
   Показанием для применения являются туберкулез легких и туберкулез других органов в фазах интенсивного лечения (как стартовая, так и поддерживающая терапия). Препараты назначают 1 раз в сутки, за 1—2 ч до еды в следующих дозах:
   майрин из расчета 1 таблетка на 15 кг массы тела или при массе тела от 40 до 50 кг — 3 таблетки на прием, более 50 кг — 4 таблетки, но не более 5 таблеток в сутки;
   майрин П по 1 таблетке на 10 кг массы, при массе тела более 40 кг и хорошей переносимости— 5 таблеток.
   Для обоих препаратов максимальная доза составляет 5 таблеток на прием 1 раз в сутки. При решении вопроса о применении при беременности необходимо учитывать потенциальный риск для плода, в частности в III триместре беременности повышается риск побочных реакций
для матери и ребенка со стороны кроветворной системы. Новорожденные должны быть тщательно обследованы с точки зрения возможных побочных реакций, если матери получали фиксированные лекарственные формы. С осторожностью следует применять у детей до 2—3 лет, учитывая влияние этамбутола на орган зрения и трудности контроля соответствующих симптомов побочных реакций у маленьких детей. В период лактации при показаниях к применению у матери грудное вскармливание должно быть отменено.
   С осторожностью при тщательном наблюдении врача фиксированные комбинированные препараты назначают больным эпилепсией, с нарушениями функции ЦНС и почек, больным пожилого возраста. Особое внимание должно быть уделено состоянию органов зрения (обращать внимание пациентов на возможное изменение остроты зрения!).
   Противопоказанием к применению фиксированных форм являются: гепатит, желтуха, неврит зрительного нерва, повышенная чувствительность к одному или к нескольким компонентам препарата, острый приступ подагры.
   Побочное действие
при применении рассматриваемых лекарственных форм определяется характером побочных реакций, которые могут вызывать компоненты препаратов, включенные в сочетание, и существенно не различается в зависимости от применения майрина или майрина П. Нежелательные реакции могут проявляться:
   1) в виде кожно-аллергических реакций (зуд, крапивница, дерматиты, фотосенсибилизация, анафилактические реакции);
   2) со стороны желудочно-кишечного тракта (явления стоматита и сухость во рту, нарушение аппетита, изжога, тошнота, метеоризм и боли в животе, диарея или запор, возможна рвота) и отклонения со стороны функции печени (повышение активности трансаминаз, уровня билирубина в крови, гепатит);
   3) со стороны центральной и периферической нервной системы (нарушение сна, головная боль и головокружение, спутанность сознания с нарушением ориентации, парестезии, судороги, периферические невриты, включая неврит и атрофию зрительного нерва);
   4) со стороны мочевыделительной системы (гематурия и гемоглобинемия, нарушение мочеиспускания у мужчин, нарушение выделительной функции почек, интерстициальный нефрит, возможна острая почечная недостаточность);
   5) со стороны системы кроветворения (транзиторная лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, агранулоцитоз);
 
  6) со стороны костно-мышечной системы (миалгии, артралгии, артрит, острый приступ подагры);
   7) возможно нарушение менструального цикла;
   8) вторичный микоз (чаще всего кандидоз), в первую очередь как следствие подавление нормальной микрофлоры рифампицином.
   Несмотря на достаточно хорошую переносимость фиксированных лекарственных форм, необходимо постоянное внимание врача за переносимостью и контроль за возможными наиболее тяжелыми реакциями (например, нарушение зрения, неврит зрительного нерва и
риск атрофии, серьезные нарушения кроветворения). При возникновении нежелательных реакций в зависимости от характера и их выраженности (легкие, тяжелые) терапия может быть продолжена под контролем врача, симптоматического лечения или препарат следует отменить и перейти на применение каждого препарата в отдельности до решения вопроса о целесообразности изменения комплекса противотуберкулезных препаратов с учетом их переносимости.
   К настоящему времени накоплен значительный положительный опыт отечественных
клиницистов по применению майрина и майрина П, при условии сравнения эффективности и переносимости терапии с раздельным назначением тех же препаратов, которые входят в фиксированную форму.
   Майрин был применен у 30 больных с впервые выявленными очаговой
и инфильтративной формами туберкулеза для лечения в интенсивной фазе. В контрольной группе 31 больной получал при инфильтративной форме заболевания изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол, при очаговой — изониазид, рифампицин и этамбутол. Получены близкие по эффективности данные в той и другой группах больных, отмечены преимущества фиксированной формы с точки зрения выполнения полного объема и режима лечения, особенно в фазе продолжения, и с точки зрения фармакоэкономических показателей. Важно, что при применении фиксированной многокомпонентной лекарственной формы не отмечено ухудшения переносимости (суммации побочных эффектов) в сравнении с раздельным приемом препаратов. Нежелательные реакции наблюдались менее чем в 10% случаев, в основном со стороны желудочно-кишечного тракта, отмена препарата из-за побочных реакций была необходима в 4,3% случаев [6].
   Майрин П применен у 52 больных с впервые выявленным туберкулезом легких, контрольная группа с раздельным применением препаратов составила 73 больных. Показано, что эффективность фиксированной лекарственной формы сопоставима с режимом раздельного применения препаратов; отмечено преимущество фиксированной формы, обеспечивающей лучший контроль за приемом лекарств (однократно, в утренние часы), и лучшая переносимость по сравнению с раздельным назначением препаратов [7].
   Майрин П применяли для лечения 246 больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких. Одновременно с назначением майрина П больные получали витамин В6 (2 раза в сутки) и поливитамины. Показано, что симптомы интоксикации, наблюдавшиеся у 226 (91,9%) больных, в большинстве случаев исчезали к концу 2-го месяца лечения и у всех пациентов – к концу 3-го месяца. Прекращение бактериовыделения к концу 4-го месяца лечения было достигнуто у 94,7% из 246 больных, причем, у 74% больных уже через 2 мес. Закрытие полостей распада к концу 4-го месяца наблюдали у 46% из 178 больных. Нежелательные реакции отмечены в 11,4% случаев (из 246 больных), чаще всего наблюдался медикаментозный гепатит
(10 больных), обострение гастрита (7), аллергические реакции (6) и анемия (5). Отмена препарата в связи с гепатитом и гастритом была у 14 больных, у других 14 пациентов симптоматическая терапия нежелательных реакций позволила успешно использовать препарат в течение 4 мес. Применение фиксированной лекарственной формы не уступало по эффективности раздельному применению препаратов. Авторы исследования считают важным обоснованный подбор наиболее эффективных препаратов в фиксированной форме, оптимизацию схемы лечения (прием 1 раз в день), удобство контроля за лечением [5].
   Анализ клинических материалов показывает, что указанные фиксированные многокомпонентные лекарственные формы — майрин и майрин П — эффективны, удобны для применения, как правило, хорошо переносятся и важны не только для использования в стационаре, но, безусловно, необходимы для амбулаторной практики, при условии строгого контроля за переносимостью. Крайне важна оценка эффективности препаратов при лечении туберкулеза другой локализации. Разработка возможных схем их применения при лекарственно-устойчивых формах туберкулеза требует специальных исследований.   

Литература
1. Борисов С.Е., Соколова Г.Б. Consilium Medicum, 2001; 3 (12): 595–8.
2. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Вып. 3. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. Русское издание. М.: РЦ “Фармединфо”, 1998;456 с.
6. Литвинов В.И., Медников Б.Л. Большой целевой журн. о туберкул. 2001; 13–14: 34–5.
7. Мишин В.Ю., Григорьев Ю.Г., Дитятков А.Е. Инф. и антимикроб. тер. 2001; 3 (2): 58–60.
3. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Ред. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. М.:Боргес, 2002; 117–28.
4. Сидоренко С.В. Антибиотики и химиотер. 1999; 44 (8): 3–5.
5. Соколова Г.Б., Семенова О.В., Богадельникова И.В. Инф. и антимикроб. тер. 2000; 2 (3): 95–6.



В начало
/media/infektion/02_05/139.shtml :: Monday, 10-Mar-2003 18:44:00 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster