Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 04/N 6/2002 АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА / ГОСПИТАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

Современное клиническое значение синегнойной инфекции и возможности ее терапии у пациентов отделений реанимации


В.А.Руднов

Кафедра анестезиологии и реаниматологии Уральской государственной медицинской академии, Екатеринбург

Актуальность проблемы
   
Результаты одного из последних международных многоцентровых исследований (28 отделений реанимации и интенсивной терапии – ОРИТ в 8 странах), посвященного изучению эпидемиологии инфекций в ОРИТ, демонстрируют явное преобладание госпитальных форм, на долю которых, включая сепсис, тяжелый сепсис и септический шок, сегодня приходится 63,7% [1]. При этом половина пациентов, имеющих локализованную инфекцию или сепсис на момент поступления в ОРИТ, в период пребывания там приобретают новое инфекционное осложнение различной степени тяжести. Летальность же в случае развития суперинфекции возрастает с 22,1 до 43,9% [1].
   Оценка этиологической структуры инфекций указывала на преобладание грамотрицательных бактерий, составлявших 49,2%. Полученные данные свидетельствуют прежде всего о том, что в современных условиях главной причиной, вызывающей сепсис, являются госпитальные инфекции(ГИ), а в качестве ведущего микробного фактора по-прежнему выступают грамотрицательные микроорганизмы. Среди отмеченной группы микроорганизмов в многочисленных публикациях последнего десятилетия подчеркивается весьма существенная этиологическая роль бактерий рода
Pseudomonas, в особенности Pseudomonas aeruginosa [1–9]. Наряду с этим стал обсуждаться вопрос о наличии атрибутивной (дополнительной) летальности в случае инфекций, вызываемых данными микроорганизмами [10–13].
   В этой связи целью данной работы является определение клинической значимости синегнойной инфекции в современных условиях и выбор оптимальных подходов к антибиотикотерапии у пациентов ОРИТ.

Распространенность синегнойной инфекции в ОРИТ
   
Уникальные по своему масштабу и уровню организации как отечественные [8–9], так и многоцентровые европейские исследования [2, 6] отмечают примерно одинаковую роль
P. aeruginosa в качестве возбудителя госпитальных инфекций в ОРИТ, на долю которой приходится около 30%. Между тем за средними показателями скрывается достаточно большой разброс данных. Так, в отечественном исследовании NPRS [8] частота инфекций, связанных с синегнойной палочкой, в некоторых отделениях доходила до 53,9%.
   Наиболее часто P. аeruginosa выступает в качестве возбудителя ГИ нижних дыхательных путей у пациентов, получающих искусственную респираторную поддержку (табл. 1).
   Аналогичные закономерности, за исключением ситуации с первичной бактериемией, прослеживались и в педиатрических ОРИТ, на что указывают результаты проспективного 6-летнего наблюдения (National Nosocomial Infection Surveillance), проводимого более чем в шестидесяти отделениях США (табл. 2) [14].   
   В целом подробное рассмотрение результатов больших эпидемиологических исследований в отделениях интенсивной терапии позволяет заключить, что частота развития синегнойной инфекции во многом определяется нозологической структурой пациентов, тяжестью их исходного состояния, распространенностью инвазивных процедур, в частности числом больных, нуждающихся в длительной респираторной поддержке, катетеризации мочевого пузыря или проведении длительной инфузионной терапии. 
  

Общая микробиологическая характеристика псевдомонад
   
Микроорганизмы рода Pseudomonas относятся к группе неферментирующих грамотрицательных бацилл. Они являются свободноживущими бактериями, чрезвычайно распространенными в окружающей среде, использующими в качестве источника энергии почти все природные органические соединения.
   Благодаря способности существовать во влажной среде псевдомонады контаминируют самые разнообразные растворы, в том числе и некоторые из дезинфектантов (фурацилин, риванол), а также медицинский инструментарий и оборудование, особенно в местах скопления жидкости. Облигатная аэробность этих микроорганизмов, имеющих мощную систему антиоксидантной защиты, делает их устойчивыми и к действию синглетного кислорода. Псевдомонады выделяют
из раковин, кранов, посуды, респираторов, увлажнителей, влагосборников, кондиционеров. Следствием широкого распространения псевдомонад и в среде лечебных учреждений является колонизация ими слизистых и кожных покровов больных.
   Синегнойная палочка относится к роду
Pseudomonas, который включает в себя более ста видов бактерий. Ее видовое название отражает цвет колоний на питательных средах: аeruginosa (лат.) – цвет медной ржавчины. Из набора пигментов специфичными для P. aeruginosa являются пиоцианин, дающий сине-зеленый цвет, и пиовердин – желто-зеленый. Имеет значение и ее способность размножаться в широком диапазоне температур. Синегнойная палочка принадлежит к бактериям, которые в естественных условиях патогенны и для человека и для животных.   

Таблица 1. Этиологическая значимость P. аeruginosa при госпитальных инфекциях различной локализации

Локализация первичного очага

P. aeruginosa как этиологический фактор, %

Авторы

Нижние дыхательные пути, легочная паренхима

21,7–39,7

[2–8]

Мочевыводящие пути

11–18

[5, 8, 10–11]

Кожа и мягкие ткани

   

(включая послеопера ционные раны)

13

[5, 8, 10–11]

Кровь (первичная бактериемия)

5–13,8

[5, 9–11]

Таблица 2. Распространенность P. аeruginosa как возбудителя госпитальных инфекций в педиатрических ОРИТ [14]

Локализация первичного очага

P. aeruginosa как этиологический фактор,%

Пневмония

21,8

Нижние дыхательные пути

15,1

Мочевыводящие пути

13,1

Кожа и мягкие ткани (включая послеоперационные раны)

14,5

Кровь (первичная бактериемия)

4,9

Таблица 3. Летальность при ВАП в зависимости от этиологии

Возбудитель

Число включенных в анализ исследований

Летальность, %

P. aeruginosa

6

61

K. pneumoniaе

12

36

E. coli

6

35

S. aureus

25

32

S. pneumoniaе

59

12

Таблица 4. Сравнительная оценка летальности при синегнойной бактериемии (в %) [11]

Летальность

Бактериемия P. aeruginosа

Бактериемия другой этиологии

р

Общая

50,6

38,6

<0,04

летальность

     

Атрибутивная летальность

31,2

20,4

<0,03

при бактериемии

     

Таблица 5. Факторы риска неблагопрятного исхода при синегнойной бактериемии [12, 13]

Фактор риска

Отношение шансов

р

Септический шок

17,57

<0,001

Коагулопатия потребления

11,11

<0,001

Температура тела более 39°С

10,67

<0,0001

Быстрая декомпенсация по одному из сопутствующих заболеваний

6,4

0,0025

Неадекватная антибиотикотерапия

5,06

0,0025

Госпитализация в ОРИТ

4,74

<0,0001

Легкие как источник бактериемии

2,9

0,0027

Возраст старше 60 лет

2,58

0,0076

Таблица 6. Выбор схемы антибактериальной терапии синегнойной инфекции у пациентов ОРИТ (до получения результатов о чувствительности)

Клиническая ситуация, локализация очага

Шок, ПОН

Наличие базы данных о локальной резистентности

Схема АБТ

Инфекция НДП во время ИВЛ, ране вая инфекция или инфекция МВП

Нет

Нет

Цефепим или цефтазидим, или цефопе разон (все ± амикацин)

Бактериемия

Нет

Нет

Меропенем

Пневмония, ране вая инфекция или инфекция МВП

Да

Нет

Меропенем

Пневмония, ране вая инфекция или инфекция МВП

Да

Да

В зависимос ти от данных по локальной чувствительности цефтазидим, цефепим, ципрофлоксацин, меропенем, имипенем

Таблица 7. Минимально подавляющие концентрации некоторых антибиотиков в отношении P. aeruginosa и их фармакокинетический профиль [32–36]

Антибиотик

МПК-90, мг/л

Сmax, мг/л

Т1/2, ч

AUC, мг.ч/л

Цефтазидим 1,0 г, в/в

32

60

1,8

168

Цефепим 2,0 г, в/в

32

193

2,0

270

Имипенем 1,0 г, в/в

16

52–67*

0,93

74,1

Меропенем 1,0 г, в/в

4

55

0,96

66,9

Примечание. * – зависит от скорости инфузии препарата.

Факторы вирулентности P.аeruginosa и особенности взаимодействия  с макроорганизмом
   
В отличие от подавляющего большинства представителей своего рода синегнойная палочка обладает многочисленными факторами вирулентности. Инфекционный процесс, вызываемый данным микроорганизмом, сопровождается двумя характерными признаками: образованием сине-зеленых пигментов, диффундирующих в окружающую среду, и своеобразным запахом.
   Патогенность синегнойной палочки детерминирована способностью к инвазии и персистенции в тканях, а также к цитотоксическому эффекту и стимуляции генерализованной воспалительной реакции.
   Факторами, непосредственно влияющими на формирование локального и системного воспаления, являются липополисахарид, экзотоксин S, флагеллин, нитратредуктаза, пиоцианин, фосфолипаза С. Большинство из них инициирует секрецию ключевого провоспалительного медиатора – фактора некроза опухоли (TNF), а фосфолипаза наряду с этим способствует либерации IL-1; IL-6; гамма-интерферона из моноцитов, полиморфно-ядерных нейтрофилов и Т-лимфоцитов
[15, 16].
   У Р. aeruginosa, как и у других грамотрицательных бактерий, описана система экскреции III типа (своеобразный "молекулярный шприц"), обеспечивающая выведение экзоэнзимов из внутренней среды бактериальной клетки и их транслокацию внутрь эукариотической клетки, непосредственно к мишеням.
   К веществам, выделяемым данной системой, у синегнойной палочки относятся экзотоксины (ExoS; ExoT; ExoY; ExoU) и протеины (PerV; PerB; PerD), роль последних остается пока неясной [16].
   Непосредственные внутриклеточные эффекты под действием экзотоксинов заключаются в ингибиции синтеза ДНК, стимуляции апоптоза, изменении клеточной формы, потере способности к локальной адгезии.
   Экспериментально доказано, что секреция указанных экзотоксинов сопровождается снижением системного артериального давления и развитием септического шока. Более того, появились и результаты клинических исследований, демонстрирующие более высокую летальность при синегнойной инфекции, вызванной штаммами, имеющими данную секреторную систему
[17–19].
   Развитие исследований в обозначенном направлении дало возможность понять гетерогенность популяции Р. aeruginosa с позиций способности к синтезу и секреции факторов токсичности: различные штаммы этого микроорганизма обладают различной токсичностью [18–20]. По-видимому, на экспрессию факторов вирулентности оказывают влияние условия внешней среды и процесс индивидуального взаимодействия макроорганизма и бактерий, а также плотность популяции последних.
   Одним из механизмов, диктующих экспрессию факторов вирулентности, служит присущий синегнойной палочке феномен кооперативной чувствительности ("Quorum sensing") [21]. Его суть заключается в модификации физиологических функций бактерий при изменении их численности в результате продукции внеклеточных сигнальных молекул (аутоиндукторов), детекции и формирования ответной реакции нового качества. Под контролем данной системы находится синтез всех экзотоксинов, а также образование биопленки. Блокада механизмов реализации феномена кооперативной чувствительности у Р. aeruginosa приводит к выраженному снижению вирулентности.
   В целом, характеризуя инфекционный процесс, связанный с синегнойной палочкой, как процесс приобретения нового микроорганизма, размножающегося в организме хозяина на фоне развившегося критического состояния, потребовавшего госпитализации в ОРИТ, представляется важным отметить следующие особенности.
   1. Высокая распространенность колонизации пациентов ОРИТ синегнойной палочкой
     X.Bertrand и соавт. [22] с помощью метода генотипирования штаммов
P. aeruginosa, выделенных из прямой кишки, полости носа, трахеи и очагов инфекции, определяли пути колонизации синегнойной палочкой пациентов ОРИТ. Ими установлено, что в 51,4% случаев колонизация больных была связана с перекрестным переносом из экзогенных источников, а другая часть приходилась на проникновение бактерий из эндогенных локусов. Путь перекрестного переноса оказался более распространенным в хирургических ОРИТ – 68,4%, а частота колонизации нарастала по мере увеличения длительности пребывания в отделении и была значительно выше в университетских госпиталях, служащих клинической базой для обучения студентов и резидентов. Аналогичные данные были получены и ранее [23]. Однако позднее эта же группа голландских интенсивистов показала, что на колонизацию из экзогенных источников приходилось уже только 8% [24]. Главным эндогенным резервуаром P. aeruginosa и источником последующей колонизации легких служили верхние дыхательные пути. В этом заключается существенное отличие от колонизации легких энтеробактериями, где роль главного резервуара играет желудочно-кишечный тракт, а в качестве основного механизма выступает феномен повторных микроаспираций.
   Имеются основания утверждать, что распространенность данного варианта переноса бактерий связана со
многими факторами: нозологической структурой пациентов, их тяжестью, частотой и длительностью ИВЛ, числом больных с трахеостомами и постоянными мочевыми катетерами, особенностями размещения больных, уровнем организации работы в ОРИТ. Не только инфицированные, но колонизованные P. aeruginosa пациенты, длительно пребывающие в отделении, служат важным экзогенным источником колонизации других больных и возможного последующего развития инфекции. Так, если через неделю пребывания в ОРИТ колонизовано/инфицировано 23,4%, то через 2 нед – уже 57,8%. При этом на долю колонизации приходится до 74,2% [22]. При проведении длительной ИВЛ к 8-м суткам у 46% больных регистрировалась колонизация нижних дыхательных путей синегнойной палочкой.
   Анализ взаимосвязи отдельных факторов, влияющих на частоту колонизации в ОРИТ, показал, что помимо длительности госпитализации статистически значимую роль играл индекс терапевтической агрессии OMEGA, количественно отражавший суммарную инвазивность воздействия на пациента [25]
   Между
тем оказалось, что часть пациентов (до 26,9%) поступают в ОРИТ уже колонизованными синегнойной палочкой. В качестве значимых факторов риска в этом случае выступают возраст больных, пребывание в ОРИТ другого лечебно-профилактического учреждения, предшествующая госпитализация с антибиотикотерапией в сроке до 12 мес, число антибиотиков, получаемых до поступления, при этом в роли "наиболее опасных" были цефалоспорины IV поколения, фторхинолоны и имипенем. Наибольшую весомость имел факт предшествующей изоляции P. aeruginosa из клинического материала [25].
   Изучение частоты колонизации синегнойной палочкой пациентов, госпитализированных в ОРИТ, ее путей и механизмов позволяет предположить, что число диагностированных впоследствии инфекций, обусловленных данным микроорганизмом, является лишь своеобразной верхушкой айсберга.
   2. Выраженная адгезивная способность
   P. aeruginosa обладает способностью к неспецифической адгезии на имплантируемых устройствах (катетеры, эндотрахеальные трубки и др.). Наряду с этим присутствует и механизм специфической адгезии: молекулы, входящие в состав плазменных белков, являются адгезинами для микроорганизмов. Адгезию на слизистых оболочках обеспечивают пили и капсулоподобные экзополисахариды, обладающие сродством к муцинам, гликофосфолипидам. Адгезия возрастает при нарушениях мукоцилиарного транспорта, развивающегося у подавляющего большинства пациентов ОРИТ в послеоперационном или постравматическом периодах, при острой сердечной и дыхательной недостаточности, любой дегидратации и во всех случаях проведения ИВЛ.
   В дальнейшем микроколонии бактерий объединяются в сплошную биопленку, которая представляет собой несколько слоев микробных клеток, покрытых общим гликокаликсом (полимер полисахаридной природы). Непосредственно формирование биопленки на поверхности эндотрахеальной трубки или венозного катетера не вызывает каких-либо повреждений макроорганизма. Подавляющее большинство клеток находится в состоянии покоя и характеризуется крайне низкой чувствительностью к воздействию антибиотиков. Периодически возникающие очаги спонтанного размножения служат источником выделения в окружающую среду свободных микробных клеток. Прежде всего данный процесс лежит в основе катетер-ассоциированных инфекций.
   3. Возможность развития инвазии
   Распространение по внеклеточным пространствам обеспечивают внеклеточно секретируемые белки, обладающие ферментативной активностью: протеазы, эластаза, липаза. Все перечисленные факторы действуют в ближайшем окружении микробной клетки и не оказывают системного эффекта на организм хозяина. Фосфолипаза С помимо описанных выше эффектов вызывает лизис эукариотических клеток в результате образования пор в цитоплазматической мембране.   

Факторы риска инфекций, вызываемых синегнойной палочкой у пациентов ОРИТ
   
Вследствие наличия большого количества факторов вирулентности у P. aeruginosа инфекции, вызываемые этим микроорганизмом, потенциально более опасны, чем вызванные другими условно-патогенными бактериями. Вместе с тем болезнетворность синегнойной палочки реализуется лишь при встрече с ослабленным организмом, неспособным оказать адекватное сопротивление возбудителю. Кроме того, для инвазии микроорганизмов и развития инфекции требуется повреждение кожного покрова или слизистых оболочек.
   В этой связи в качестве факторов риска инфекций, вызываемых синегнойной палочкой, выступают три группы взаимосвязанных с исходной тяжестью состояния больного характеристик: длительность использования инвазивных методов лечения и мониторинга (ИВЛ, длительная катетеризация мочевого пузыря, катетеризация центральных вен), срок нахождения в ОРИТ, продолжительность антибактериальной терапии [26]. Так, средний срок развития вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП) составлял 12,4+6,1 дня [27].
   В качестве других статистически значимых факторов риска развития ВАП синегнойной этиологии выступают госпитализация из другого лечебного учреждения, патология легких (пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких – ХОБЛ) [28]. Необходимо подчеркнуть, что ни возраст пациента, ни величина индексов тяжести состояния SAPS-II или APACHE-II, ни число органных дисфункций, ни число используемых антибиотиков самостоятельного влияния на этиологию пневмонии не оказывали. Определяющее значение имеет сочетание перечисленных факторов. Поэтому ВАП возникала
только у 38% больных с колонизацией нижних дыхательных путей данным микроорганизмом.
   Между тем следует иметь в виду, что ряд из отмеченных факторов риска является общим и для ВАП, вызванной другими проблемными микроорганизмами.
   Trouillet и соавт. [6
] нашли, что независимыми факторами риска ВАП, вызванной микроорганизмами с множественной резистентностью (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, MRSA и Stenotrophomonas maltophilia), являются: длительность ИВЛ более 7 дней (ОШ – отношение шансов = 6) и предшествующая антибиотикотерапия (ОШ=14). Селекции отмеченных возбудителей способствовало назначение цефалоспоринов III поколения, фторхинолонов или имипенема (ОШ=4). Эта же группа авторов показала влияние предшествующего повреждения легких на этиологию ВАП: при ее развитии на фоне ОРДС в 90% обнаруживались те же микроорганизмы.
   Однако следует учитывать и тот факт, что при пролонгированном назначении антибиотиков с профилактической целью у тяжелых хирургических пациентов, получающих искусственную респираторную поддержку, срок развития пневмонии, связанной с P. aeruginosа, сокращается и 73% случаев приходится на первую неделю ИВЛ.
   В чем практическая значимость приведенных фактов?
   Во-первых, даже комбинация факторов не является абсолютно достоверной в предсказании риска развития инфекции синегнойной этиологии, а значит, не может служить надежным ориентиром эмпирической антибиотикотерапии для широкого круга ОРИТ.
   Во-вторых, становятся очевидными весьма ограниченные возможности для профилактики. Относительно управляемыми являются лишь сокращение длительности или исключение назначения некоторых антибиотиков (цефалоспорины III поколения и фторхинолоны) с профилактической целью у хирургических больных и минимизация сроков катетеризации мочевого пузыря и центральных вен.
   Существует ли атрибутивная летальность при госпитальных инфекциях, вызываемых P.aeruginosа?
   Показатель добавочной (атрибутивной) летальности рассчитывается как летальность для лиц, подвергшихся воздействию данного фактора риска минус летальность для лиц, не подвергшихся этому воздействию. Применительно к синегнойной инфекции он отражает дополнительную летальность в связи с ее развитием у пациентов, госпитализированных в ОРИТ, в сравнении с инфекцией другой этиологии.
   Заподозрить существование атрибутивной летальности побудили исследования Fine и соавт. [25] (табл. 3), выполнивших суммарный анализ летальности при ВАП в зависимости от этиологии.
   В тоже время приведенную аргументацию нельзя было считать достаточной и не только из-за отсутствия расчета самого показателя дополнительной смерти, а в большей степени в силу игнорирования других факторов, определяющих прогноз.
   Трудность вынесения объективного заключения о существовании атрибутивной летальности связана с гетерогенностью пациентов ОРИТ. Как правило, у данной категории больных имеются и другие весомые факторы риска неблагоприятного исхода: тяжесть основного заболевания, присутствие полиорганной недостаточности (ПОН), декомпенсированная сопутствующая патология, неадекватная терапия.
   Кроме того, более высокая летальность могла быть обусловлена поздним началом или вообще отсутствием адекватной антибактериальной терапии в условиях множественной резистентности P. aeruginosа.
   Действительно, в проспективных контролируемых исследованиях при сравнении групп, сопоставимых по индексам тяжести АРАСНЕ-II, SAPS-II и шкале органной дисфункции OSF, различие в летальности при ВАП не было подтверждено [28].
   Однако в дальнейших работах с более корректным дизайном, в которых рассматривалась субпопуляция пациентов с бактериемией различной этиологии, факт более высокой летальности при синегнойной инфекции был доказан [11, 13] (табл. 4).
   Источниками бактериемии в данном случае чаще являются мочевыводящие пути – 22,75% и респираторный тракт – 20,85% [12]. Развитию бактериемии способствуют первичный патологический процесс в легких (например, ОРДС), ИВЛ, терапия глюкокортикостероидами, антибиотикотерапия, предшествующая развитию синегнойной инфекции, катетеризация центральных вен, наличие назогастрального зонда.
   В данной клинической ситуации факторами риска неблагоприятного исхода прежде всего служит развитие шока и органной дисфункции, а также неадекватная стартовая антибиотикотерапия (табл. 5).
   Получение доказательств существования дополнительного риска смерти при синегнойной бактериемии и выяснение факторов, указывающих на возможность развития неблагоприятного исхода, позволяют оптимизировать не только программу антибактериальной терапии, но и общую стратегию ведения пациента. 
  

Антибиотикотерапия синегнойной инфекци и у пациентов ОРИТ
   
Выбор схемы антибиотикотерапии
   Значительная распространенность
P. aeruginosa как колонизирующего микроорганизма в ОРИТ требует прежде всего объективной оценки имеющей место ситуации при ее выделении из биологического материала пациента.
   Для правильной интерпретации результата бактериологического исследования следует принять во внимание несколько обстоятельств: из какого клинического материала получен рост (мокрота, кровь, моча, раневое отделяемое), количественную оценку (число КОЕ/мл), наличие или отсутствие локальных признаков инфекционного процесса, симптомов генерализованной воспалительной реакции и динамику общего состояния пациента в целом.
   Если при изоляции синегнойной палочки из крови ситуация однозначно трактуется как инфекционный процесс, то в остальных случаях необходима комплексная оценка перечисленных признаков с принятием индивидуального решения.
   С позиций выполненного анализа течения инфекционного процесса, вызванного синегнойной палочкой у пациентов ОРИТ, факторов риска развития летального исхода нам представляется, что в основе выбора программы антибактериальной терапии должны лежать следующие положения:

   Мы полагаем, что ориентация на контролируемые исследования имеет вспомогательное значение не только в связи с отсутствием на настоящий момент несомненных доказательств более эффективной эрадикации возбудителя с помощью какого-либо из препаратов, обладающего антисинегнойной активностью, но в большей степени из-за различия в картине резистентности в отдельных отделениях, неоднородности пациентов по тяжести состояния и основной патологии.
   Рассмотрение больных с указанных позиций позволяет выделить несколько наиболее типичных клинических ситуаций и на этой основе определить рациональные схемы антибиотикотерапии (АБТ) синегнойной инфекции (табл. 6).
   Какова аргументация предлагаемого нами подхода к выбору схемы антибактериальной терапии?
   К настоящему времени достаточно хорошо известно, что в случае осложнения локального инфекционного процесса септическим шоком или синдромом ПОН
прогнозируемая выживаемость не может превысить 55–60% и прогноз прогрессивно ухудшается по мере нарастания тяжести органных расстройств и числа поврежденных систем [1, 29].
   В случае же развития синегнойной бактериемии, как уже было показано нами выше, появляется атрибутивная летальность в пределах 31,2–69%.
   Учитывая результаты многоцентрового исследования C.Alberti и соавт. [1], нам представляется обоснованным включение в эту же группу лиц, поступивших с тяжелым внебольничным сепсисом или шоком, у которых в ходе лечения в ОРИТ возникла синегнойная суперинфекция.
   Вполне очевидно, что в обозначенных условиях практически не остается резерва времени на исправление ошибок эмпирической антибиотикотерапии.
   Предпочтение должно быть отдано препаратам, к которым штаммы
P. aeruginosa обладают наименьшим уровнем резистентности.
   При отсутствии доверительных локальных данных необходимо ориентироваться на результаты отечественных многоцентровых исследований. Таковым в России является NPRS, охватившее 28 стационаров 14 городов, из которого следует, что уровень резистентности синегнойной палочки в ОРИТ составляет к гентамицину 73,9%; ципрофлоксацину – 32,8%; имипенему – 22,9%; цефтазидиму – 12,2%; амикацину – 6,3%; меропенему – 3,0% [9].
   В дальнейшем, в случае получения надежных лабораторных данных о чувствительности возбудителя к цефтазидиму, цефепиму или ципрофлоксацину и наличии отчетливых позитивных изменений в состоянии пациента, может быть избран режим де-эскалации.
   Главными доводами в пользу де-эскалационного режима служат отсутствие доказательств преимущества полного курса назначения карбапенемов перед цефтазидимом, цефепимом или ципрофлоксацином в комбинации с амикацином с точки зрения выживаемости при синегнойной инфекции, снижение селективного давления и экономия материальных средств.
   По нашим приведенным ранее расчетам переход с меропенема 3/сут (3-дневная терапия) на комбинацию цефтазидима/амикацина с учетом чувствительности возможна у 70% пациентов с ВАП после идентификации возбудителя и позволяет сократить расходы на 25,7% при сравнимой клинической эффективности [30].
   В случае наличия солидного банка надежных локальных данных, свидетельствующих о низком уровне резистентности (менее 10–15%)
P. aeruginosa к имипенему или цефалоспориновым препаратам с антисинегнойной активностью, вполне позволяет начинать стартовую эмпирическую терапию и с этих антибиотиков.
   В ситуации, когда инфекционный процесс не характеризуется как тяжелый сепсис вне зависимости от локализации очага и отсутствует бактериемия, внимание может быть обращено на более дешевые препараты – цефтазидим, цефоперазон, цефоперазон/сульбактам или цефепим.
   Следует подчеркнуть, что данные, полученные в России, не позволяют рекомендовать для эмпирической антибиотикотерапии, в том числе и среднетяжелых инфекций, антисинегнойные пенициллины и ципрофлоксацин, их назначение должно осуществляться только на основании результатов оценки чувствительности возбудителя [9].
   Режим дозирования антибактериальных препаратов
   С современной точки зрения выбор препарата и режима его дозирования должен строиться на расчете соотношения площади под кривой концентрации в плазме крови и минимально подавляющих концентраций (МПК) в отношении возбудителей ГИ – AUC/МПК. Фармакодинамика антимикробных препаратов описывает взаимосвязь между концентрацией антибиотиков в биологических средах организма и бактерицидной активностью.
   Такой подход позволяет определить не только индивидуальный режим дозирования, но предсказать клинический ответ на конкретный препарат, снизить риск селекции резистентных штаммов бактерий в конкретном отделении.
   Согласно исследованиям [31] хороший и удовлетворительный клинический ответ наблюдался, когда значение AUC/МПК, получаемое с помощью одного антибиотика или их комбинации, превышало величину 125. Причем, если значение AUC/МПК было на уровне 125, эрадикация бактерий как при использовании фторхинолонов, так и бета-лактамов осуществлялась за 7 дней. Увеличение AUC/МПК до 250 сокращало время микробной эрадикации до 1–2 сут на фоне применения фторхинолонов, но не бета-лактамных антибиотиков.
   Используя данный подход для выбора оптимальных доз препаратов при терапии синегнойной инфекции, мы сопоставили результаты международного многоцентрового исследования MYSTIC [32], оценивающего на протяжении нескольких лет активность антибиотиков в отношении возбудителей госпитальных инфекций в наиболее "уязвимых" подразделениях лечебных учреждений (в том числе ОРИТ), и фармакокинетические характеристики некоторых препаратов с антисинегнойной активностью (табл. 7).
   Исходя из представленных данных, очевидно, что некоторое фармая из представленных данных, очевидно, что некоторое фармакокинетическое преимущество имипенема над меропенемом нивелируется в 4 раза более высокими значениями МПК90, из-за
чего показатель AUC/МПК будет заметно выше у меропенема.
   Между тем обеспечивает ли это обстоятельство более высокую скорость эрадикации и меньший риск развития резистентности в процессе терапии, нуждается в отдельных экспериментально-клинических доказательствах.
   Расчет значений AUC/МПК для потенциально активных антимикробных средств в отношении
Pseudomonas aeruginosa подводит к обоснованию назначения препаратов в максимальных дозах с увеличением кратности их введения в некоторых случаях: ципрофлоксацин – 400 мг 3 раза в сутки; имипенем – 3–4/сут; меропенем – 3/сут; цефепим – 4–6/сут; цефтазидим – 6 г/сут.
   Представляется, что с целью ускорения эрадикации и предупреждения селекции резистентных штаммов в качестве возможных вариантов терапии ВАП, вызванных
P. aeruginosa, следует использовать комбинацию бета-лактамов (цефтазидим, цефепим) с амикацином или ципрофлоксацином.
   При МПК аминогликозидов (амикацин, тобрамицин) 1–2 мкг/мл в отношении большинства возбудителей ГИ значения AUC/МПК будут находиться на уровне 30–50 [31]. В этой связи аминогликозиды могут и должны быть использованы только в качестве компонента комбинированной терапии инфекций, вызванных синегнойной палочкой. Однако следует иметь в виду, что доказательств снижения риска развития резистентности при добавлении к имипенему аминогликозидов (нетилмицина) пока получить не удалось [31].
   В ряде исследований показано, что стабильный бактерицидный и адекватный клинический эффект при применении бета-лактамов может быть достигнут, если концентрации препаратов в крови превышают значения МПК в течение 30–50% междозового интервала [38].
   Сравнительный мониторинг концентраций препаратов при различных способах введения суточной дозы: дробное введение и постоянная инфузия после болюса выявили преимущества инфузионной методики по способности к поддержанию необходимой концентрации. Так, если при инфузии цефтазидима (2+4/сут) концентрация препарата во всех случаях в 4–5 раз превышала МПК, то при дробном введении 3 раза в сутки – только у 10% пациентов [
38]. Концентрация же меропенема в крови при болюсе 1 г с последующей постоянной инфузией 3 г в течение 24 ч оказалась сравнимым с режимом дозирования 2 ч через 8 ч [39].
   Длительность антибиотикотерапии
   
В отношении длительности проведения АБТ синегнойной инфекции не существует однозначных рекомендаций и конкретных сроков. Трудность принятия решения о прекращении антибиотикотерапии обусловлена особенностями взаимодействия макро- и микроорганизма, которые имеют свою специфику в каждом конкретном случае. Между тем, опираясь на существующее понимание инфекционного процесса, вызываемого
P. aeruginosa, и собственный опыт, можно выделить следующие общие критерии, позволяющие принять решение о прекращении антибиотикотерапии:

   Отдельного обсуждения требует ряд положений.
   Необходимо ориентироваться на сочетание перечисленных критериев.
   В частности, сохранение субфебрилитета, умеренного лейкоцитоза (менее 11 000) и палочкоядерного сдвига (10 палочкоядерных форм), остаточной инфильтрации на рентгенограмме
при общей позитивной динамике по комплексу критериев в целом не должно являться основанием для продолжения антибиотикотерапии. В особенности для пациентов с кожной формой сепсиса или ВАП, когда выполнена деканюляция трахеи и налажена экспекторация мокроты. В обоих случаях существует возможность для активного местного воздействия на угасающий инфекционный процесс.
   Необходимо помнить, что процесс полной эрадикации бактерий из очага исключительно с помощью антибиотиков трудно достижим, особенно со слизистых оболочек, сообщающихся с внешней средой и тем более при наличии инородных тел. Антибактериальные препараты в состоянии лишь снизить концентрацию микробных тел до определенного уровня и с определенного момента, какова бы ни была длительность терапии, эффективность их воздействия падает. Без содружественного воздействия механизмов антиинфекционной защиты макроорганизма полная элиминация недостижима.
   Действительно, выполненный нами анализ публикаций серии контролируемых исследований, посвященных оценке эффективности различных антибиотиков, демонстрирует наиболее низкий процент эрадикации микроорганизмов при синегнойной инфекции на момент прекращения терапии при достижении клинического эффекта, вне зависимости от используемого препарата на фоне предварительно доказанной к ним чувствительности [40, 41]. При использовании для терапии ВАП меропенема эрадикация
P. aeruginosa была достигнута в 57,1% случаев, а комбинации цефтазидим/амикацин – в 53,8% случаев, в то время как процент общей эрадикации, вне зависимости от этиологии, составлял 77,6 и 64,6% соответственно [40].
   Отмечена также зависимость между уровнем бактериальной эрадикации и локализацией очага инфекта: при локализации инфекционного воспаления в легких уровень эрадикации был наименьшим и составлял в среднем 58%, в брюшной полости – 89%, а в коже и мягких тканях – 71% [41].
   Мы полагаем, что пациент, перенесший критическое состояние с присоединением госпитальной инфекции, вызванной синегнойной палочкой, и выведенный на уровень "самообеспечения" по основным жизненно важным функциям и изложенным критериям, в большей степени нуждается в общей реабилитации вне ОРИТ, профилактике новых инфекционных осложнений, основанной на соответствующем квалифицированном уходе, определенной симптоматической терапии и контроле.   

Заключение
   
Распространенность синегнойной инфекции в ОРИТ сохраняет свою стабильность на протяжении последних 10 лет. Среди клинических форм синегнойной инфекции у пациентов ОРИТ наибольшую значимость имеют ВАП, инфекция мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей. Наличие множества факторов патогенности, способность к инвазии и провокации генерализованной воспалительной реакции с развитием ПОН и септического шока заставляют самым внимательным образом подходить к выбору терапии госпитальных инфекций, вызванных данным микроорганизмом. Трудность ситуации обусловлена и ростом резистентности
P. aeruginosa к имипенему и ципрофлоксацину. Улучшение результатов терапии может быть достигнуто за счет выбора оптимального для конкретной клинической ситуации в конкретном отделении препарата, режима его дозирования и последующей адекватной реабилитации пациента. С целью определения длительности антибиотикотерапии необходимо выполнение повторных бактериологических исследований с количественной оценкой микробного обсеменения и сопоставление их результатов с клинической ситуацией.   

Литература
1. Alberti C, Brun-Buisson C, Burchardi H. et al. Intensive Care Med 2002; 28: 108–21.
2. Vincent J-L. Intensive Care Med 2000; 26 (1): 3–8.
3. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Белоцерковский Б.З. и др. Нозокомиальная пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких (НПивл), у хирургических больных. М., 2000; 43 c.
4. Боровик А.В., Руднов В.А. Вестн. интенсив. тер. 1996; 2–3: 29–33.
5. Pittet D, Tarara D, Venzel RP
. JAMA 1994; 271: 1560–98.
6. Trouillet JL, Chastre J, Vuagnant A. et al. Am Rev Resp Crit Care Med 1998; 157–531–9.
7. Alvarez-Lerma F. Intensive Care Med 1996; 22: 387–94.
8. Состояние антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Межведомств.научный совет по внутрибол. инф. при РАМН и Минздраве РФ, Межригиональн. ассоциация по клин. микроб. и антимикроб. химиотер., 1997.
9. Страчунский Л.С. Consilium Medicum Экстра выпуск 2
002; 6–9.
10. Palomar M, Alvarez-Lerma F, de la Cal MA. et al. Intensive Care Med 1996; 22 (S3): 325.
11. Alvarez-Lerma F, Calizaya M, Pavesi M. et al. Intensive Care Med 2000; 26 (S3): A25.
12. Ezpeleta C, Martinez J, Larrea I. et al. Abstracts of the 38th ICAAC 1998 San Diego K-72.
13. Alliaga L, Diaz F, Cobo F. et al. Abstracts of the 38th ICAAC 1998 San Diego K-79a.
14. Hospital Ifections Program, National Center for Infectious Diseases, Centers for Diseases Control.Intensive Care Antimicrobial Resistance Epidemiology (ICARE) surveillance report, date summary from January 1996 through December 1997. Am J Infect Control 1999; 27: 279–84.
15. Blackwood L, StoneR, Iglevski B. et al. Infect Immune 1983; 39: 198–201.
16. Frithz- Lindsten E, Du Y, Rosquist R. et al. Mol Microbiol 1997; 25: 1125–39.
17. Kurahashi K, Kajikawa O, Sawa T. et al. J Clin Invest 1999; 104: 743–50.
18. Frank D. Mol Microbiol 1997; 26: 621–9.
19. Roy-Burman A, Savel RH, Racine S. et al. J Infect Dis 2001; 183: 1767–74.
20. Hauser AR, Cobb E, Bodi M. et al. Crit Care Med 2002; 30 (3): 521–8.
21. Woods DE, Schaffer MS, Rabin HR. et al. J Clin Microbiol 1986; 24: 260–4.
22. Bassler BL. Curr Opin Microbiol 1999; 2: 582–7.
23. Bertrand X, Thouverez M, Talon D. et al. Intensive Care Med 2001; 27: 1263–8.
24. Bergams DC, Bonten MJ, Van Tiel Fh. et al. Thorax 1998; 53: 1053–8.
25. Bonten MJ, Bergams DC, Speijer H. et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1212–9.
26. Fine A. JAMA 1996; 275: 134.
27. Carmeli Y, Troillet N, Eliopoulos GM. et al. Antimicrobiol Agents Chemoher 1999; 43: 1379–82.
28. Frutos F, Nunez C, Garrido P. Intensive Care Med 1999; 22 (S3): 315.
29. Blin F, Fraisse F, Lahilaire P. Abstracts of the 38th ICAAC 1998 San Diego S.535.
30. Руднов В.А. Хирургия 2000; 4: 36–41.
31. Руднов В.А. Антибиотики и химиотерапия 2001; 12.
32. Schentag JJ. J Chemother 1999; 11: 426–9.
33. Turner PJ. The MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptubility Test Information Collection) programme. Int J Antimicrob
Chemother 1999; 13: 117–25.
34. Pfaller MA, Jones R. Diagn Microbial Infect Dis 1997; 28: 157–63.
35. Nilsson-Ehle I, Hutchinson M, Haworth SJ. et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991; 10: 85–8.
36. Norrby S, Faulkner K, Newell P. Infect Dis Clin Practice 1997; 6: 291–303.
37. Drusano GL, Hutchinson M. Scand J Infect Dis 1995; Suppl. 96: 11–6.
38. Lipman J, Gomersall CD, Gin T. et al. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 309–11.
39. Thalhammer F, Traunmuller F, Menyavi IE. et al. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 523–7.
40. Alvarez-Lerma F. on behalf of the serious infection study group J of Chemother 2001; 13 (1): 70–81.
41. Drusano G, Lode H, Edvards R. Clin Microbiol Infect 2000; 6 (4): 185–94.



В начало
/media/infektion/02_06/170.shtml :: Wednesday, 26-Mar-2003 21:58:37 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster