Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 05/N 1/2003 ВСЕ О ВОЗБУДИТЕЛЯХ ИНФЕКЦИИ ДЛЯ КЛИНИЦИСТОВ И МИКРОБИОЛОГОВ

Стафилококковые инфекции


В.Б.Белобородов, С.Д.Митрохин

Кафедра инфекционных болезней РМАПО, Городская клиническая онкологическая больница №62, Москва

Введение
   
Актуальность инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, возрастает во всем мире [1–3]. Стафилококки являются возбудителями значительной части внебольничных и нозокомиальных бактериемий, пневмоний, инфекций кожи и мягких тканей, костей и суставов [1, 4]. Особую важность представляет собой распространение стафилококков, резистентных к метициллину (или оксациллину), и стафилококков, со сниженной чувствительностью к ванкомицину [5]. Эти особенности стафилококков являются причиной существенного ограничения выбора антибактериальных препаратов для лечения инфекций, вызванных этими штаммами микроорганизмов.   

Характеристика стафилококков
   
Стафилококки представляют собой грамположительные сферические клетки, обычно расположенные в виде скоплений неправильной формы ("виноградная гроздь"). Они хорошо растут на различных питательных средах и являются метаболически активными микроорганизмами, ферментируя многие углеводы и продуцируя пигменты, цвет которых варьирует от белого до темно-желтого. Патогенные стафилококки обычно вызывают гемолиз эритроцитов и коагулируют плазму. По наличию коагулазы все стафилококки разделяют на две группы: среди патогенных видов коагулазоположителен лишь
S. aureus; остальные виды называют коагулазоотрицательными. Одни стафилококки являются представителями нормальной микрофлоры кожи и слизистых оболочек человека, другие вызывают гнойные процессы, образование абсцессов, различные пиогенные инфекции и даже сепсис с летальным исходом. Продуцируемый некоторыми стафилококками энтеротоксин обусловливает возникновение пищевых отравлений. У стафилококков легко развивается резистентность ко многим противомикробным препаратам, что создает большие трудности при лечении больных. Основные поражения человека вызывают S. aureus,   S. epidermidis и S. saprophyticus [6–10].

Патогенез поражений
   
Стафилококки (особенно S. epidermidis) являются представителями нормальной микрофлоры кожи человека, дыхательных путей и пищеварительного тракта; их также постоянно обнаруживают в воздухе и окружающей среде. Патогенные свойства конкретного штамма стафилококков определяются суммирующим действием нижеперечисленных внеклеточных факторов, токсинов и инвазивных свойств этого штамма; патогенность стафилококков варьирует в значительной степени. С одной стороны, это – стафилококковые пищевые отравления, возникновение которых обусловлено попаданием в организм ранее образовавшегося энтеротоксина, с другой – стафилококковая бактериемия и диссеминированные абсцессы во всех органах [6].
   Факторами патогенности возбудителя (
S. aureus) являются микрокапсула, компоненты клеточной стенки, ферменты и токсические субстанции [7, 9]:
   • Микрокапсула защищает бактерии от комплемент-опосредованного поглощения полиморфно-ядерными фагоцитами, способствует адгезии микроорганизмов и их распространению по тканям. При культивировании в условиях in vitro обычно не образуется.
   • Компоненты клеточной стенки стимулируют развитие воспалительных реакций – усиливают синтез ИЛ-1 макрофагами, активируют систему комплемента и являются мощными хемоаттрактантами для нейтрофилов. Тейховые кислоты запускают комплементарный каскад по альтернативному пути, активируют свертывающую и калликреин-кининовую системы, а также облегчают адгезию к эпителиальным поверхностям. Белок А (агглютиноген А) неспецифически связывает Fc-фрагменты молекул IgG (что активирует компоненты комплемента по классическому и альтернативному пути) и усиливает активность естественных киллеров. Активация комплемента приводит к проявлению различных местных и системных реакций, например анафилаксии, феномена Артюса, угнетению активности фагоцитов и т.д.
   • Ферменты проявляют разнонаправленное действие: каталаза защищает бактерии от действия О
2-зависимых микробицидных механизмов фагоцитов; бета-лактамаза разрушает молекулы бета-лактамных антибиотиков; липазы облегчают адгезию и проникновение в ткани. Коагулаза, существующая в трех антигенных формах, вызывает свертывание сыворотки; сам фермент не взаимодействует с фибриногеном, а образует тромбиноподобное вещество, предположительно взаимодействующее с протромбином.
   • Гемолизины. Выделяют четыре антигенных типа гемолизинов, вызывающих полный гемолиз кровяных сред.
   1. Альфа-гемолизин (альфа-токсин) наиболее часто выявляют у бактерий, выделенных из клинических образцов; неактивен в отношении эритроцитов человека, но быстро лизирует эритроциты барана. При введении подопытным животным вызывает кожные некротические реакции и гибель животных после внутривенного введения.
   2. Бета-гемолизин (сфингомиелиназа) оказывает умеренное действие на эритроциты человека; выявляют у 20% изолятов. Проявляет выраженные свойства холодового гемолиза (максимальная активность проявляется при низких температурах).
   3. Гамма-гемолизин – двухкомпонентный гемолизин с умеренной активностью в отношении эритроцитов человека; поскольку один из компонентов инактивирует содержащие серу полимеры, присутствующие в агаре, то эффект этого гемолизина на кровяных средах обычно не проявляется.
   4. Дельта-гемолизин – агрегат низкомолекулярных соединений, проявляющих детергентные свойства; последние обусловливают цитотоксичность широкого спектра.
   • Токсины. Наибольшее значение имеют: эксфолиатины А и В, обусловливающие развитие синдрома "ошпаренной кожи"; токсин синдрома токсического шока (TSST-1), ответственный за развитие специфического симптомокомплекса (предположительно за счет стимулирования выделения фактора некроза опухолей); дельта-токсин (лейкоцидин), ингибирующий всасывание воды и активирующий образование цАМФ (что имеет значение при стафилококковых диареях), а также оказывающий цитотоксическое действие на полиморфно-ядерные лейкоциты; энтеротоксины A–F, ответственные за развитие пищевых интоксикаций.   

Клинические проявления стафилококковых инфекций
   
Инфекции, вызываемые
S. aureus, разнообразны и включают более 100 нозологических форм. Бактерии способны поражать практически любые ткани организма человека. Наиболее часто наблюдают вариабельные поражения кожи и ее придатков – от стафилококкового импетиго (импетиго Бокхарта) до тяжелых фолликулитов. Также S. aureus является основным возбудителем маститов у женщин, инфекционных осложнений хирургических ран и пневмоний. Внебольничные пневмонии, вызываемые S. aureus, регистрируются довольно редко, но в стационарах этот возбудитель является одним из лидирующих этиологических агентов госпитальных пневмоний. Наиболее часто нозокомиальные стафилококковые пневмонии обусловлены активацией аутомикрофлоры носоглотки; реже они связаны с ингаляцией возбудителя из экзогенных источников. Чаще поражения респираторного тракта отмечают у детей и лиц в возрасте 50–60 лет; основными осложнениями считают абсцессы, эмпиемы, пневматоцеле и др. Довольно часто пневмонии являются следствием гематогенного заноса возбудителя. Стафилококковые бактериемии у госпитализированных пациентов, развивающиеся при проникновении S. aureus через катетеры, из ран или очагов кожных поражений, – основной фактор патогенеза широкого спектра поражений [6, 8].
   
S. aureus – основной возбудитель инфекций опорно-двигательного аппарата (остеомиелиты, артриты и др.); в частности, он вызывает 70–80% случаев септических артритов у подростков, реже – у взрослых. В тропических регионах регистрируют спорадические гнойные миозиты и мышечные абсцессы как осложнения паразитарных инфекций. Приблизительно у 10% пациентов со стафилококковой бактериемией могут развиться эндокардиты. Как следствие инфекций придаточных пазух носа, носоглотки, полостей уха и сосцевидного отростка, а также бактериемий возбудитель проникает в центральную нервную систему и вызывает образование эпидуральных абсцессов и гнойных внутричерепных флебитов. S. aureus выделяют у 10–15% больных с абсцессами головного мозга, развивающихся вследствие черепно-мозговой травмы. Следствием эндокардитов и бактериемий считают поражения органов мочевыводящей системы (абсцессы, пиелонефриты и др.). Среди инфекций стафилококковой этиологии особое место занимают поражения, обусловленные действием токсинов, – синдромы токсического шока, "ошпаренной кожи" и пищевые отравления [6]:
   • Синдром "ошпаренных младенцев" (болезнь Риттера фон Риттерштайна) наблюдают у новорожденных, инфицированных штаммами
S. aureus, продуцирующих эксфолиатины. Заболевание начинается бурно; характерно формирование на коже больших очагов эритемы с последующим образованием (через 2–3 сут) больших пузырей и обнажением мокнущих эрозированных участков.
   • Синдром "ошпаренной кожи" (синдром Лайелла) наблюдают у более старших детей и взрослых; характерны очаги эритемы и пузыри, тяжелая интоксикация и отхождение субэпидермального слоя. При проведении профилактики вторичных инфекций очаги поражения самоограничиваются.
   • Синдром токсического шока. Стафилококковая эндотоксиновая инфекция, развивающаяся при инфицировании штаммами-продуцентами токсина TSST-1 и энтеротоксинов В и С (реже). В настоящее время установлено, что синдром может развиваться после родов как осложнение хирургических вмешательств (особенно на носовой полости и придаточных пазухах носа). Клинически проявляется высокой температурой тела (38,8°С и выше), рвотой, диареей, скарлатиноподобной сыпью (чаще на ладонях и подошвах) с последующей десквамацией через 1–2 нед, а также снижением артериального давления с развитием шока.
   Пищевые отравления клинически проявляются рвотой, абдоминальными болями и водянистой диареей уже через 2–6 ч после употребления в пищу инфицированных продуктов. Поражения носят самоограничивающийся характер и проявления исчезают или значительно ослабевают через 24 ч даже без лечения.
   
S. epidermidis наиболее часто колонизирует гладкую кожу и поверхность слизистых оболочек; бактерия характеризуется слабой вирулентностью, подавляющее большинство инфекций носит нозокомиальный характер, их чаще наблюдают у пациентов со сниженным иммунитетом. Типичными для эпидермального стафилококка считают поражения, обусловленные колонизацией S. epidermidis различных протезов, катетеров, дренажей либо гематогенным диссеминированием возбудителя после хирургических вмешательств. Достаточно часто бактерия вызывает поражения мочевыводящей системы (особенно у лиц старше 50 лет с различными формами уропатологии в анамнезе) и суставные инфекции, чаще развивающиеся не позднее 12 мес после имплантации протеза (50% от всех случаев). Важнейшими факторами вирулентности S. epidermidis считаются гидрофобные свойства поверхности бактериальной клетки, облегчающие адгезию микроба к субстратам и поверхностный полисахаридный слизистый слой, предохраняющий эту бактерию от действия микробицидных и цитотоксических защитных механизмов макроорганизма. Подобно золотистому стафилококку важное патогенетическое значение имеют компоненты клеточной стенки, стимулирующие развитие воспалительных реакций и оказывающие многостороннее действие на ткани [7].

Таблица 1. Частота выделения стафилококков при различных нозокомиальных инфекциях, по данным исследования SENTRY в Европе [4]

Возбудитель

Количество изолятов и позиция среди других возбудителей нозокомиальных инфекций

всего

АИ

НП

ИР

УИ

S. aureus

16,7% (1)

17% (2)

22,2%(1)

17,8% (2)

3%(11)

CNS

10,5% (4)

19,4% (1)

0,8% (17)

7,1% (5)

2,4% (12)

Примечание. АИ – ангиогенные инфекции, ИДП – инфекции дыхательных путей, НП – нозокомиальная пневмония, ИР – инфекции ран, УИ – уроинфекции, CNS – коагулазонегативные стафилококки.

Таблица 2. Стафилококки – возбудители ангиогенных инфекций, по данным исследования SCOPE [5]

Возбудитель

Всего штаммов

Оксациллинрезистентные штаммы

количество

%

S. aureus

787

205

26

Все CNS

801

516

64

S. epidermidis

602

437

72

S. haemolyticus

61

50

82

S. hominis

45

32

71

Остальные CNS

53

25

47

Таблица 3. Чувствительность (в %) к антимикробным препаратам стафилококков с различной чувствительностью к оксациллину, по данным SCOPE Program [5]

Препарат

S. aureus

S. epidermidis

MSSA

MRSA

MSSE

MRSE

Эритромицин

86

6

54

12

Клиндамицин

96

23

86

38

Ципрофлоксацин

96

8

86

42

Ванкомицин

100

100

100

100

Тейкопланин

100

100

100

100

Таблица 4. Выбор стартовой эмпирической антимикробной терапии инфекций, в этиологии которых существенная роль принадлежит стафилококкам

Диагноз

Возбудитель

Режим антимикробной терапии

   

основной

альтернативный

Инфекции ангиогенные

Сепсис

S. aureus

ОКС

ВАН

 

S. epidermidis

ВАН

ЛИН

Синдром токсического шока

S. aureus

ОКС

ЦС1

Тромбоз кавернозного синуса

S. aureus, Str. gr. A, H. influenzae

ОКС+АПЦС3

ВАН+МЕР

Инфекции катетеров

S. epidermidis, S. aureus

ВАН

ЛИН

Инфекции катетеров при нейтропении

S. epidermidis, S. aureus, P. aeruginosa, энтеробактерии

ВАН+АПЦС3

ЛИН+ИМИ/МЕР

Инфекции брюшной полости

Вторичный перитонит у больных с

S. aureus (наиболее часто),

ВАН+АПЦС3

 

перитонеальным диализом

S. epidermidis, P. aeruginosa (7%), грамнегативная флора (11%)

   

Абсцессы селезенки

S. aureus, Streptococcus spp.

ОКС

ВАН

Инфекции кожи и мягких тканей

Ожоговый сепсис

S. pyogenes, Enterobacter ssp., S. aureus, S. epidermidis, E. faecalis, E. coli, P. aeruginosa

ВАН+АМИ+ПИП

 

Целлюлит, рожа на конечностях

Str. gr. A, B, C, G, S. aureus (редко)

ОКС

ЦС1

Фурункулез с целлюлитом и сепсисом

S. aureus

ОКС

ЦС1 или ВАН

Раны конечностей с лихорадкой

S. aureus, Str. gr. A, анаэробы, энтеробактерии

ИМИ/МЕР

ЛЕВ

Абсцессы молочных желез

S. aureus

ОКС или ЦС1

ВАН

Инфекции костей и суставов

Искусственные суставы, инфекции послеоперационные или после внутрисуставных инъекций

MSSE/MRSE (40%), MSSA/MRSA (20%), энтеробактерии, Pseudomonas spp.

ВАН+ЦИП

ЦИП+РИФ 900 мг внутрь

После идентификации возбудителя

MSSE/MRSE, MSSA/MRSA, чувствительные к ЦИП и РИФ MSSE/MRSE, MSSA/MRSA, резистентные к ЦИП

ЦИП+РИФ 900 мг внутрь ВАН+РИФ 300 мг внутрь

ОКС+РИФ 900 мг внутрь

Септический бурсит

S. aureus (>80%)

ОКС

ЦС1 или ВАН или ЦИП+ РИФ 300 мг внутрь

Остеомиелит

Дети

S. aureus, Str. gr. A, E. coli

ОКС+ЦС3

ВАН+ЦС3

Взрослые

S. aureus + другие кокки

ОКС или ЦС1

ВАН

После репозиции и внутрикостной фиксации перелома

E. coli, S. aureus, P. aeruginosa

ОКС+ЦИП

ВАН+АПЦС3

После стернотомии

S. aureus, S. epidermidis

ВАН+РИФ 600–900 мг внутрь

 

Хронический

S. aureus, Enterobacteriaceaе, P. aeruginosa

Эмпирическая терапия не проводится, целенаправленная – после идентификации флоры и определения ее чувствительности!

 

Инфекции органов дыхания

Нозокомиальная пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких

E. coli, P. aeruginosa, S. aureus

АПЦС3+ОКС

ЦС4 или ИМИ/МЕР+ ВАН или ЛИН

Эмпиема плевры

S. aureus

ОКС

ВАН

Инфекции сердца

Эндокардит естественных клапанов

Аортального или митрального клапана

S. aureus

ОКС (4–6 нед)+ГЕН (3–5 сут)

ЦС1 (4–6 нед)+ГЕН (3–5 сут) или ВАН (4–6 нед)

Трехстворчатого клапана у больных наркоманией

S. aureus MRSA

ОКС (4–6 нед)+ГЕН (2 нед) ВАН (4–6 нед)

ОКС (4–6 нед)+ГЕН (3–5 сут) ЛИН

Эндокардит искусственных клапанов

Ранний (до 2 мес после операции)

S. epidermidis, S. aureus, энтеробактерии, дифтероиды, грибы

ВАН+ГЕН+РИФ 600 мг внутрь

 

Поздний (2 мес после операции)

S. epidermidis, S. viridans, энтерококки, S. aureus,

ВАН

 

После идентификации возбудителя

MSSA

ОКС+РИФ 300 мг внутрь (6 нед) + ГЕН (14 дней)

 
 

MRSA
S. epidermidis

ВАН+РИФ 300 мг внутрь (6 нед)+ГЕН (14 дней)

 

Инфекции ЦНС

Абсцесс мозга

Первичный или контактный

Стрептококки (60–70%), бактероиды (20–40%), энтеробактерии (25–33%), S. aureus (10–15%)

ЦС3+МЕТ

ПЕН+МЕТ

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) или после нейрохирургической операции

S. aureus, энтеробактерии

ОКС+ЦС3

ВАН+ЦС3

Менингит

ЧМТ или после нейрохирургической операции

S. pneumoniae – наиболее часто при ликворее. Другие: S. aureus, E. coli, P. aeruginosa

ВАН (пока не исключен MRSA) + АПЦС3

МЕР

После вентрикулоперитонеального шунтирования

S. epidermidis, S. aureus E. coli, дифтероиды

ВАН+РИФ 600 мг внутрь

 

АМИ – Амикацин 7,5 мг/кг в/в через 12 ч
АПЦС3 – Цефтазидим 2 г в/в через 8 ч
ВАН – Ванкомицин 15 мг/кг в/в через 12 ч
ГЕН – Гентамицин 1 мг/кг в/в через 8 ч
ИМИ – Имипенем 1 г в/в через 8 ч
ЛЕВ – Левофлоксацин 750 мг в/в или внутрь
ЛИН – Линезолид 600 мг в/в или внутрь
МЕР – Меропенем 1 г в/в через 8 ч
МЕТ – Метронидазол 7,5 мг/кг в/в через 6 ч или 15 мг/кг в/в через 12 ч
ОКС – Оксациллин 2 г в/в через 4 ч
ПЕН – Пенициллин 20–24 млн ЕД/сут
ПИП – Пиперациллин 4 г в/в через 4 ч
РИФ – Рифампицин 0,3–0,45 г в/в или внутрь через 10 ч
ЦИП – Ципрофлоксацин 750 мг внутрь через 12 ч
ЦС1 – Цефазолин 2 г в/в через 8 ч
ЦС3 – Цефотаксим 2 г в/в через 4 ч или цефтриаксон 2 г в/в через 12 ч
ЦС4 – Цефепим 2 г в/в через 12 ч

Примечание. в/в – внутривенно.

   S. saprophyticus колонизирует кожные покровы гениталий и слизистую оболочку уретры; прикреплению и росту на эпителии мочевыводящих путей способствуют олигосахаридные поверхностные рецепторы.
   У большинства людей стафилококки обитают на коже и слизистых оболочках носа или глотки. Даже если кожа будет очищена от стафилококков (например, при экземе), почти немедленно произойдет реинфекция микроорганизмами, находящимися в воздухе. Патогенные микроорганизмы легко переносятся из одного очага поражения (например, из фурункула) на другие участки кожи пальцами или одеждой [6].
   Тяжелые множественные поражения кожи (акне, фурункулез) чаще наблюдаются у подростков; их развитию, по-видимому, способствуют гормональные факторы. Аналогичные поражения кожи развиваются у больных, которым назначают длительные курсы лечения кортикостероидными гормонами. При акне липазы стафилококков и коринебактерий образуют
из липидов жирные кислоты и таким образом вызывают раздражение тканей, поэтому тщательная местная обработка кожи антисептиками или местное применение антибиотика мупироцина (дерматологическая или назальная формы) является важным, но не ведущим средством в борьбе со стафилококковыми инфекциями кожи и ее придатков [8].   

Эпидемиология стафилококковых инфекций
   
Анализ эпидемиологических данных указывает на существенное возрастание количества инфекций, вызванных грамположительной флорой: в больницах США в 80-е годы отмечено двукратное увеличение количества инфекций, вызванных
S. aureus, и четырехкратное – S. epidermidis [11]. Согласно данным эпидемиологического исследования SENTRY в Европе (1997–1998 гг.) S. aureus оказался наиболее частым возбудителем нозокомиальных инфекций в стационаре (табл. 1) [4]. Коагулазонегативные стафилококки (CNS) и S. aureus являются наиболее частыми возбудителями ангиогенных инфекций, актуальными возбудителями раневой инфекции. S. aureus является частым возбудителем нозокомиальной пневмонии. При этом роль стафилококков в структуре уроинфекций и внебольничных инфекций дыхательных путей невелика. В отношении этиологической структуры грамположительных ангиогенных инфекций (SCOPE Program, 1995–1996 гг.) [5] необходимо отметить ведущую роль именно S. epidermidis и S. aureus среди всех стафилококков (табл. 2). При этом возбудители существенно различаются по чувствительности к метициллину (оксациллину) – резистентность S. aureus (26%) ниже резистентности коагулазонегативных стафилококков (64%). Важным выводом из представленных данных является то, что возрастание актуальности грамположительной флоры в структуре различных инфекций сопровождается диспропорциональным ростом резистентной флоры, существенно усложняющей выбор адекватной эмпирической антимикробной терапии.   

Клиническое значение выявления резистентности к оксациллину
   
Штаммы стафилококков со сниженной чувствительностью к оксациллину выявляются с возрастающей частотой. Большинство исследований указывают на наличие резистентности у 1/4
S. aureus и более чем 1/2 CNS [5, 12, 13]. Кроме того, эти исследования указывают на то, что выявление резистентности к пенициллиназоустойчивым полусинтетическим пенициллинам (клоксациллин, диклоксациллин, метициллин, нафциллин, оксациллин) у стафилококков является важнейшим фактором в выборе адекватных антимикробных препаратов. Резистентность стафилококков связана с наличием гена mecA, кодирующего пенициллинсвязывающий белок PBP 2a, обладающий низкой афинностью к бета-лактамам. Наличие PBP 2a указывает на низкую чувствительность ко всем бета-лактамным антибиотикам и связанную с этим непредсказуемую клиническую эффективность этого класса препаратов. Стафилококки, несущие модифицированные пенициллинсвязывающие белки, обозначаются как метициллин (оксациллин)-резистентные S. aureus (MRSA) и S. epidermidis (MRSE). Стафилококки, несущие обычные пенициллинсвязывающие белки, обозначаются как метициллин (оксациллин)-чувствительные S. aureus (MSSA) и S. epidermidis (MSSE). Эти аббревиатурные обозначения стафилококков являются общепринятыми.
   Кроме изменения чувствительности к бета-лактамным антибиотикам, приобретение стафилококками резистентности к оксациллину сопровождается изменением чувствительности in vitro к другим классам антибактериальных препаратов (табл. 3) [5].
   Имеется несколько исследований, посвященных сравнению летальности больных, перенесших инфекции, вызванные MSSA и MRSA. При исследовании более 10 000 пациентов в 1417 реанимационных отделениях Европы летальность, связанная с инфекциями, вызванными чувствительными штаммами, была ниже летальности, связанной с инфекциями, вызванными резистентными штаммами стафилококков [14]. Летальность больных нозокомиальными пневмониями была в 3 раза выше, если инфекция была вызвана штаммами, резистентными к оксациллину. При сравнении затрат, связанных с лечением больных ангиогенными инфекциями, было показано, что лечение инфекций, вызванных резистентной флорой, увеличивает материальные затраты в 3 раза [15].
   Лечение инфекций, вызванных MRSA и MRSE, требует применения определенных антибиотиков (гликопептидов, оксазолидинонов), при этом у некоторых пациентов возможно возникновение непереносимости указанных групп препаратов. В таких случаях проведение эффективной антибактериальной терапии становится проблематичной.

Проблемы контроля инфекций, вызванных резистентной флорой
   
Широкое применение препаратов широкого спектра действия в медицинской и ветеринарной практике оказывает селективное давление на возбудителей инфекций и способствует селекции резистентной флоры. Применение антибиотиков с профилактической целью у пациентов с иммуносупрессией, при проведении инвазивных процедур и имплантаций протезов способствует селекции резистентной флоры. Неэффективный контроль нозокомиальных инфекций в стационаре играет важную роль в этом процессе, так как не обеспечивает своевременного выявления и изоляции пациентов, способных быть источником инфекции, вызванной резистентными штаммами стафилококков.
   Факторами риска инфекции, вызванной резистентными стафилококками, являются длительное лечение в стационаре, применение антибиотиков широкого спектра, применение повторных курсов антибактериальной терапии, раневая инфекция, искусственная вентиляция легких, катетеризация центральных вен, катетеризация мочевого пузыря.
   Эффективность изоляции пациентов в плане снижения количества инфекций, вызванных резистентной грамположительной флорой, убедительно доказана. При исследовании во Франции показано достоверное снижение частоты возникновения инфекции, вызванной МRSA, с 5,9 до 0,8 случая на 1000 дней госпитализации [16]. Количество носителей MRSA снизилось с 34 до 2%, а количество штаммов MRSA среди стафилококков – с 71 до 11%. В другом исследовании было показано, что ослабление противоэпидемических мер быстро (в течение 18 мес) привело к значительному росту инфекций, вызванных MRSA [17]. Следовательно, в отсутствие данных о распространенности MRSA и надлежащих мер противоэпидемического контроля происходит быстрое распространение в стационарах инфекций, вызванных резистентными стафилококками.
   Основным механизмом передачи инфекции, вызванной MRSA, является инфицирование пациентов через руки обслуживающего медицинского персонала. Поэтому меры противоэпидемического контроля не требуют значительных материальных ресурсов. Они включают необходимость мытья рук персонала при переходе от одного пациента к другому, строгое соблюдение принципов асептики и антисептики при работе с больными, изоляцию колонизированных пациентов, раннее и активное выявление инфицированных, жесткий контроль методов дезинфекции, регулярную оценку данных микробиологического исследования и резистентности флоры. Дополнительной мерой противоэпидемического контроля является выявление и санация пациентов и персонала, являющихся носителями резистентных стафилококков.
   В дополнение к указанным мерам необходимо придерживаться принципов рациональной антибактериальной терапии, которая способствовала бы снижению вероятности распространения резистентности у стафилококков [18]. Принципы рациональной антибактериальной терапии должны иметь междисциплинарный подход и включать: текущий анализ назначаемых антибактериальных препаратов, регулярно пересматриваемые рекомендации по эмпирической антибактериальной терапии, дозам и продолжительности лечения, обучение врачей, назначающих антибактериальные препараты, адекватные методы микробиологического исследования и регулярный анализ полученных данных [19].

Антибактериальная терапия инфекций,вызванных резистентными стафилококками
   
При выборе препаратов для лечения резистентных стафилококков необходимо провести исследование чувствительности выделенных штаммов к антибиотикам. До получения данных микробиологического исследования при эмпирическом выборе антибактериального препарата необходимо знать особенности распространения резистентных штаммов в данном стационаре или данном регионе, эффективность предшествующего антибактериального лечения, локализацию инфекции и состояние пациента. У больных хирургического профиля необходимым условием успешной антимикробной терапии является адекватная хирургическая обработка ран с удалением нежизнеспособных тканей и инородных тел, эффективное дренирование очага.
   Резистентные к оксациллину стафилококки помимо устойчивости к бета-лактамным антибиотикам могут быть резистентными к фторхинолонам, аминогликозидам, рифампицину и мупироцину. Однако фенотипы резистентности штаммов могут существенно различаться в различных стационарах и регионах: в одних стационарах была низкая резистентность к рифампицину [20–22], в других – достигала 60% [23]. Резистентность к фторхинолонам и аминогликозидам высокая, 30–100% штаммов резистентны к клиндамицину. Таким образом, в стационарах, где оксациллин- или метициллинрезистентные стафилококки приобрели мультирезистентность, существенно снижается эффективность антибактериальной терапии
. В этих случаях гликопептидные антибиотики становятся препаратами выбора лечения инфекций, вызванных резистентными стафилококками. Терапевтическая эффективность гликопептидов существенно снижается в тех случаях, когда требуется высокая пенетрационная способность антибиотика, например при лечении инфекций центральной нервной системы, остеомиелита, эндокардита. При эндокардите или других ангиогенных инфекциях область поражения эндокарда или инородное тело в кровотоке немедленно покрывается биопленкой, состоящей из фибрина и фибронектина. В случае бактериемии эта биопленка быстро колонизируется стафилококками, при этом стафилококки сами принимают участие в росте биопленки, формируя очаг инфекции и условия для последующего гематогенного распространения. Даже при высокой активности гликопептидов в отношении резистентных стафилококков in vitro наличие биопленки затрудняет элиминацию возбудителей, что связано с особенностями метаболизма фиксированных форм стафилококков и сниженной пенетрации антибиотиков вглубь биопленки [24].   

Рекомендации по лечению инфекций, вызванных стафилококками
   
Конкретные рекомендации по применению антибиотиков у пациентов с различными стафилококковыми инфекциями представлены в табл. 4. Однако имеются определенные правила, облегчающие принятие решения о выборе антибиотика в конкретной клинической ситуации.
   Внебольничные инфекции. Возбудителями острых внебольничных инфекций, как правило, становятся стафилококки, чувствительные к оксациллину. Поэтому при внебольничных инфекциях эмпирическая антибактериальная терапия может проводиться в виде монотерапии или комбинации антибиотиков, обладающих высокой антистафилококковой активностью до тех пор, пока не будет получена микробиологическая информация. Стандартной антимикробной терапией инфекций кожи и мягких тканей для госпитализированных пациентов является комбинация оксациллина и аминогликозида. При инфекциях костей и суставов обычно применяют препараты с высокой пенетрационной способностью (фторхинолон, рифампицин), часто в виде комбинации.
Для лечения больных эндокардитом в зависимости от клинической ситуации могут применяться комбинации оксациллина или ванкомицина с аминогликозидом [25].
   Нозокомиальные инфекции. Гликопептиды являются основными препаратами для лечения инфекций, вызванных
резистентными к оксациллину стафилококками [26]. В том случае, когда не требуется высокая пенетрационная способность, например при пневмонии, гликопептиды могут применяться в режиме монотерапии. Однако в случае развития инфекций, требующих высокой пенетрационной способности, гликопептиды следует комбинировать с другими препаратами. На основании отдельных исследований имеется предложение применять цефотаксим с фосфомицином, рифампицином или фторхинолонами в комбинации с гликопептидами в режиме эмпирической терапии до получения микробиологических данных [27]. Имеются экспериментальные данные, указывающие на эффективность комбинации ванкомицина, рифампицина и фторхинолона в режиме эмпирической терапии инфекций, развившихся у пациентов с имплантированными протезами [28].
   Так как гликопептиды являются одним из немногих классов препаратов, активных в отношении резистентных к другим препаратам стафилококков, желательно сохранить их активность как можно дольше и препятствовать развитию резистентности. В литературе уже имеются сведения о выявлении стафилококков со сниженной чувствительностью или резистентных к ванкомицину [29, 30]. Обнаружена резистентность к тейкопланину у некоторых коагулазонегативных стафилококков и MRSA [31]. В Европе пока выявляются единичные случаи резистентных к гликопептидам штаммов стафилококков [32], поэтому гликопептиды не следует назначать в случае инфекций, вызванных штаммами, чувствительными к другим группам антибиотиков. В настоящее время ванкомицин рассматривается как эталонный антибиотик для лечения инфекций, вызванных метициллинрезистентными штаммами стафилококков. Кроме того, в случае назначения ванкомицина, желательно исследовать сывороточную концентрацию препарата для того, чтобы обеспечить его оптимально эффективную концентрацию
. Уровень ванкомицина в сыворотке крови должен составлять 5–10 мг/л, уровень тейкопланина – не менее 10 мг/л, а при лечении эндокардита – должен быть не менее 20 мг/л.   

Новые терапевтические возможности лечения инфекций, вызванных резистентными стафилококками
   
Низкая пенетрация гликопептидов для лечения инфекций ЦНС, костей и суставов, эндокардита требует применения альтернативных препаратов. В настоящее время на стадии клинического исследования находятся новые группы препаратов, относящихся к стрептограминам и оксазолидинонам.
   Стрептограмины. Препараты этого класса обладают уникальным механизмом антибактериального действия, они ингибируют синтез белка, нарушая трансляцию иРНК. Инъекционная форма стрептограмина дальфопристин/хинупристин обладает высокой активность в отношении мультирезистентных штаммов грамположительных бактерий [33]. Препарат представляет собой комбинацию двух молекул: стрептограмина А (дальфопристин) и В (хинупристин) в соотношении 30/70. Оба компонента имеют синергидный эффект в подавлении синтеза белка микроорганизмом, связываясь с 50s субъединицей рибосомы. Препарат вводят внутривенно в дозе 7,5 мг/кг каждые 6–8 ч. Активность дальфопристина/хинупристина в отношении чувствительных к ванкомицину микроорганизмов равна ванкомицину [34
]. Активность дальфопристин/хинупристин может быть снижена в отношении штаммов МRSA, продуцирующих фермент метилазу, которая приводит к резистентности штаммов к эритромицину. В настоящее время дальфопрристин/хинупристин не зарегистрирован в РФ, следовательно, не может применяться в рутинной клинической практике.
   Оксазолидиноны. Препараты этого класса имеют высокую активность в отношении широкого спектра резистентной грамположительной флоры: МRSA, резистентных к пенициллину пневмококков, ванкомицинрезистентных энтерококков [35]. Механизм противомикробного действия оксазолидинонов до настоящего времени точно не установлен, однако в отношении стафилококков этот класс препаратов проявляет бактериостатическое действие путем блокирования синтеза белка на ранних
стадиях. В настоящее время несколько препаратов этого класса находятся на разных стадиях преклинических и клинических исследований. Однако только один из них зарегистрирован в РФ и разрешен к клиническому применению – это линезолид. Препарат выпускается в форме для приема внутрь (600 мг) и раствора для инъекции, содержащего 300 мл (2 мг/мл). Обычная дозировка – 600 мг препарата 2 раза в сутки внутрь или внутривенно. Препарат имеет очень высокую биодоступность, и концентрация в сыворотке при приеме внутрь у пациентов с нормальной функцией пищеварительного тракта соответствует концентрации препарата при парентеральном введении. Средняя продолжительность применения препарата составляет 10–14 сут. Противопоказаниями для применения линезолида являются: 1) непереносимость препарата, 2) высокая артериальная гипертензия (феохромоцитома, тиреотоксикоз), 3) применение некоторых препаратов (ингибиторы выделения серотонина, трициклические антидепрессанты, прямые и непрямые симпатомиметики, допаминергические препараты). Необходимо отметить небольшой опыт применения препарата у больных с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью.
   Клиническая эффективность препарата изучена у больных с инфекциями кожи и мягких тканей и нозокомиальной пневмонией. У взрослых больных осложненными и неосложненными инфекциями кожи и мягких тканей, вызванными
S. aureus, клиническая и микробиологическая эффективность линезолида составила 80–90% [36]. У пациентов с нозокомиальной пневмонией клиническая эффективность составила 66%, бактериологическая – 68% [37].

Заключение
   
Изменение этиологической структуры нозокомиальных инфекций и рост резистентности стафилококков представляют собой важную проблему в плане выбора адекватной антимикробной терапии. Применение антистафилококковых полусинтетических пенициллинов (оксациллин) или их комбинаций с другими препаратами ограничивается острыми внебольничными инфекциями, когда
S. aureus является наиболее вероятным возбудителем. При эмпирической терапии инфекций, преимущественно вызванных смешанной флорой, и низкой вероятности участия стафилококков (менее 20%) оксациллин остается важным компонентом комбинированной терапии, хотя роль препаратов, обладающих более широким спектром, например фторхинолонов, особенно новых, существенно увеличивается. При эмпирической терапии нозокомиальных инфекций, вызванных S. aureus, важное значение имеют гликопептиды, рифампицин и фторхинолоны, в то время как при инфекциях, вызванных S. epidermidis – только гликопептиды. Внедрение в отечественную клиническую практику нового препарата класса оксазолидинонов линезолида открывает новые перспективы лечения инфекций, вызванных резистентными стафилококками. Эти перспективы заключаются в универсальной активности препарата в отношении чувствительных и резистентных к оксациллину стафилококков, доказанной эффективности в лечении инфекций мягких тканей, позитивных результатах применения при ангиогенных инфекциях и менингите.   

Литература
1. Shopsin B, Mathema B, Martines J et al. Prevalence of meticillin-resistant and meticillin-susce
ptible Staphylococcus aureus in the community. J Infect Dis 2000; 182 (1): 12–8.
2. Real TM. The thread of vancomycin-resistance. Am J Med 1999; 106 (5A): S26–37.
3. Chang SC, Hsieh WC, Liu CY. High prevalence of antibiotic resistance of common pathogenic bacteria in Taiwan. Diagn Microbiol Infect Dis 2000; 36(2): 107–12.
4. Fluit AC, Verhoef J, Schmitz FJ. Frequency of isolation and antimicrobial resistance of gram-negative and gram-positive bacteria from patients in intensive care unit of 25 European university hospitals participating in the European arm of the SENTRE antimicrobial surveillance Program 1997-1998. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001; 20: 617–25.
5. Marshall SA, Werner WW, Pfaller MA, Jones RN. Staphylococcus aureus and coagulase negative Staphylococci
from blood stream infections: frequency of occurrence, antimicrobial susceptibility and molecular (mecA) characterisation of oxacillin resistance in the SCOPE Program. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 30: 205–14.
6. Красильников А.П., Романовская Т.Р. Микробиологический словарь – справочник. Минск: Асар, 1999; 310–1.
7. Медицинская микробиология./Под ред. В.И.Покровского, О.К.Поздеева – М.: ГОЭТАР МЕДИЦИНА, 1998; 183–92.
8. Митрохин С.Д., Сергеев С.А., Махсон А.Н. Обоснованность применения мупироцина в формулярах антибактериальной терапии и профилактики нозокомиальной инфекции в онкологической клинике. Инфекции и антимикробная терапия. 2000; 2 (6): 181–4.
9. Руководство по медицинской микробиологии /Под ред. Т.В.Перадзе. Пер. с англ. М.: Медицина, 1982; 2: 9–18.
10. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Инфекции в интенсивной терапии. М., 2000; 144 с.
11. Banerjee SN, Emori TG, Culver DH et al. Secular trends in nosocomial primary bloodstream infection in the US, 1980–1989. National Nosocomial Infections
Surveillance System. Am J Med 1991; Suppl. 3B: S86–89.
12. Jones RN, Kehberg EN, Erwin ME et al. Prevalence of important pathogens and antimicrobial activity of parenteral drugs at numerous medical centers in the US. I. Study on the threat of emerging resistances: real or perceived? Diag Microbiol Infect Dis 1994; 19: 203–15.
13. Spencer RC, Bauernfield A, Garcia-Rodriguez J et al. Surveillance of the current resistance of nosocomial pathogens to antibacterials. Clin Microbiol Infect 1997; 3 (suppl. 1): S.21–35.
14. Ibelings MM, Bruinin HA. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: acquisition and risk of death in patients in the intensive care unit. Eur J Surg 1998; 164: 411–8.
15. Abramson MA, Sexton DJ. Nosocomial methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus primary bacteriemia: at what cost? Infect Control Hosp Epidem 1999; 20: 408–11.
16. Cosseron-Zerbib M, Roque-Afonso AM, Naas T et al. A control programme for MRSA containment in a paediatrics intensive care unit: evaluation and impact of infections caused by other micro-organisms. J Hosp Infect 1998; 40: 225–35.
17. Farrington M, Redpath C, Trundle C et al. Winning the battle but losing the war: MRSA infection at a teaching hospital. QIM 1998; 91: 539–48.
18. Cookson BD. The emergence of mupirocin resistance: a challenge to infection control and antimicrobiotic practice. J Antimicrob Chemother 1998; 41: 11–8.
19. Dundan RA. Controlling use of antimicrobial agents. Infect Control Hosp Epidemiol 1997; 18: 260–6.
20. Voss A, Milatovic D, Wallrauch-Schwarz C et al. Methicillin-resistant S.aureus in Europe. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13: 50–5.
21. Jones RN, Low DE, Pfaller MA. Epidemiological trends in nosocomial and community-esquired infections due to antibiotic-resistant Gram-positive bacteria: the role of streptogramins and other newer compounds. Diagn Microbiol Infect Dis 1999; 33: 101–12.
22. Carbon C. MRSA and MRSE: is there an answer? Clin Microbiol Infect 2000; 6 (suppl. 2): 17–22.
23. Gottlieb T, Mitchell D. The independent evolution of resistance to ciprofloxacin, rifampicin, and fusidic acid in MRSA in Australian teaching hospitals (1990–1995). Australian Group for Antimicrobial Resistance AGAR. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 67–73.
24. Raad I, Alrahwan A, Rolston K. Staphylococcus epidermidis: emerging resistance and need for alternative agents. Clin Infect Dis. 1998; 26: 1182–7.
25. Chambers HF. Methicillin resistance in Staphylococci: molecular and biochemical basis and clinical implications. Clin Microbiol Rev 1997; 10: 781–91.
26. Michel M, Gutmann L. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant enterocci: therapeutic realities and possibilities. Lancet 1997; 349: 1901–6.
27. Portier H, Tremeaux JC, Chavanet P et al. Treatment of severe staphylococcal infections with cefotaxime and fosfomycin in combination. J Antimicrob Chemother 1984; 14 (suppl. B): 277–84.
28. Schaad HJ, Chuard C, Vaudaux P et al. Teicoplanin alone or combined with rifampine compared with vancomycin for prophylaxis and treatment of experimental foreign body infection by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 1703–10.
29. Garrett DO, Jochimsen E, Murfitt K et al. The emergence of decreased susceptibility to vancomycin in Staphylococcus epidermidis. Infect Control Hosp Epidemiol 1999; 20: 167–70.
30. Katzanov M, Tassios PT, Tseleni-Kotsovili A et al. Reduced susceptibility to vancomycin of nosocomial isolates of methicillin-resistent Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 729–31.
31. Sloos JH, van de Klundert JA, Dijkshoorn L, van Boven CP. Chamging susceptibilities of coagulase negative Staphylococci to teicoplanin in a teaching hospital. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 787–91.
32. Gruneberg RN, Hryniewicz W. Clinical relevance of a Europinien collaborative study on comparative susceptibility of gram-positive clinical isolates to teicoplanin and vancomycin. Int J Antimicrob Agents 1998; 10: 271–7.
33. Barriere JC, Berthaud N, Beyer D et al. Recent developments in streptogramin research. Curr Pharm Des 1998; 4: 155–80.
34. Jones RN, Low DE, Pfaller MA. Epidemiological trends in nosocomial and community-acquired infections due to antibiotic-resistant Gram-positive bacteria: the role of streptogramins and other newer compounds. Diag Microbiol Infect Dis 1999; 33: 101–12.
35. Patel R, Pouyse MS, Piper KE, Steckelberg JM. In vitro activity of linezolid against vancomycin-resistant Enterococci, methicillin-resistant Staphylococcus aureus and penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. Diag Microbiol Infect Dis 1999; 34: 119–22.
36. Norrby R. Linezolid – a review of the first oxazolidinon. Exp Opin Pharmacother 2001; 2 (2): 293–302.
37. Rubinstein E, Cammarata SK, Oliphant TH et al. Linezolid (PNU-100766) versus vancomycin in the treatment of hospitalised patients with nosocomial pneumonia: a randomised, double-blind, multicenter study. Clin Infect Dis 2001; 32: 402–12.



В начало
/media/infektion/03_01/12.shtml :: Thursday, 07-Aug-2003 22:42:14 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster