Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 05/N 2/2003 НОВЫЕ АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА

Эртапенем – новый бета-лактамный антибиотик из группы карбапенемов


В.П.Яковлев, В.Б.Белобородов

Институт хирургии им. А.В.Вишневского РАМН, Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава РФ, Москва

Бета-лактамные антибиотики группы карбапенемов (имипенем, меропенем) являются лекарственными средствами с наиболее широким антимикробным спектром, охватывающим грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы. Карбапенемы обладают высокой устойчивостью к действию различных бета-лактамаз, включая бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL), продуцируемые некоторыми грамотрицательными микроорганизмами; эти микробы обладают высокой устойчивостью к подавляющему большинству антимикробных препаратов и в отношении которых проявляют активность только карбапенемы и некоторые ингибиторзащищенные бета-лактамы. Благодаря этим свойствам, а также низкой токсичности карбапенемы нашли широкое применение при лечении тяжелых инфекций, вызванных различными микроорганизмами, включая полирезистентные штаммы. Карбапенемы являются средствами выбора при проведении эмпирической терапии тяжелых инфекций до установления бактериологического диагноза.
   В последние годы в клинической практике появился новый препарат из группы карбапенемов – 1-бета-метил-карбапенем – эртапенем (МК-0826) фирмы Merk & Co., Inc., зарегистрированный в России под торговым названием “Инванц” .

Таблица 1. Спектр антимикробной активности эртапенема

Аэробные грамположительные микроорганизмы
Staphylococcus aureus
(метициллиночувствительные штаммы)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
(чувствительные к пенициллину штаммы
и штаммы с промежуточной чувствительностью)
Streptococcus pyogenes
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichi coli
Haemophilus influenzae
(не продуцирующие и продуцирующие
бета-лактамазу штаммы)
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella
oxytoca (штаммы, не продуцирующие ESBL)
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Анаэробные микроорганизмы
Bacteroides fragilis
Bacteroides distasonis
Bacteroides thetaiotaomicron
Clostridium perfringens
Eubacterium lentum
Fusobacterium spp.
Peptostreptococcus spp.
Prevotella bivia

Таблица 2. Активность in vitro (МПК90, мг/л) эртапенема и препаратов сравнения в отношении клинических штаммов аэробных и анаэробных микроорганизмов [Fuchs и соавт.,2001, Livermore и соавт., 2001; в модификации]

Микроорганизмы

Эртапенем

Имипенем

Ко-амосиклав

Цефтриаксон

Ципрофлоксацин

Цефепим

Пиперациллин/ тазобактам

Acinetobacter spp.

16

2–16

>32

128

>16

64

256

Aeromonas spp.

0,25–4

2–16

>32

0,5

0,12

0,12

256

Burkholderia cepacia

>16

>16

>16

 

>16

   

Citrobacter spp.

0,06–0,25

1–2

>32

32

1

1

64

Enterobacter spp.

0,5–1

2–4

>32

128

1

16

256

Escherichia coli

0,016–0,03

0,25–0,5

32

0,25

0,06

0,25

128

Klebsiella spp.

0,03–0,06

0,5–1

16

0,5–2

1

0,25–1

64–256

Pasteurella multocida

0,03

0,5

0,5

 

0,016

   

Proteus spp.

0,03–0,25

4–8

>32

0,06–128

>16

0,03–0,06

1–32

Pseudomonas aeruginosa

16–>16

8–16

>32

128

>16

64

256

Providencia spp.

0,25

8

 

8

 

1

16

Pseudomonas spp.

>16

>16

>32

 

1

   

Salmonella spp.

0,016–<0,008

0,5–1

16

0,25

0,03

0,25

16

Serratia marcescens

0,12

2–4

>32

4

4

0,5

32

Shigella spp.

0,015–<0,008

0,25–0,5

32

0,06

0,06

1

64

Stenotrophomonas maltophilia

>16

>16

>32

 

>16

   

Haemophilus spp.

0,06–0,25

1–2

>4

0,25

0,03

1

1

Moraxella catarrhalis

0,008–0,016

0,25

0,5

0,25

0,03

1

0,06

Neisseria meningitidis

0,008–0,016

0,12–0,5

0,25

0,06

<0,008

0,06

0,12

Corynebacterium spp.

>16

>16

>32

 

>16

   

Enterococcus faecalis

16–>16

4–16

1

128

>16

64

8

Enterococcus faecium

>16

>16

>32

 

>16

   

Enterococcus spp.

>16

>16

32

 

>16

   

Staphylococcus aureus

– Чувствительные к оксациллину (метициллину)

0,25

0,03–0,12

>1

4

0,5

4

2

– Резистентные к оксациллину

>16

>16

>32

>16

   

– Коагулазонегативные стафилококки

             

– Чувствительные к оксациллину

0,5

0,06

4

 

0,5

   

Резистентные к оксациллину

>16

>16

>32

 

>16

   

Streptococcus agalactiae

0,06

0,03

0,12

 

1

   

Streptococcus pneumoniae

             

– Чувствительные к пенициллину

0,03

0,016

 

0,06

2

   

– С промежуточной чувствительностью

0,5

0,25

 

8

2

   

– Резистентные к пенициллину

2

1

 

1

2

   

Streptococcus pyogenes

0,016–0,06

0,008–<0,008

<0,03

0,06

1

0,06

0,5

Streptococcus spp.

0,5

0,125

 

0,5

 

1

2

Bacteroides fragilis

1–2

0,5

 

>64

 

>64

4

Bacteroides spp.

2

1

         

Clostridium perfringens

0,06

0,12

         

Clostridium spp.

2

1

 

16

 

>64

2

Propionibacterium spp.

0,12–0,25

0,015–0,03

 

0,5

 

4

1

Другие анаэробные бактерии

0,5

0,25

         

Таблица 3. Фармакокинетические параметры общего (свободного и связанного с белками) эртапенема у здоровых исследуемых после однократной 30-минутной внутривенной инфузии 1 г [по Majumdar и соавт.,2002]

Фармакокинетические параметры

Колебания средних величин в 5 исследованиях

Концентрации в плазме в конце инфузии, мг/л

145,6–175,3

Концентрации в плазме через 12 ч, мг/л

9,3–11,3

Концентрации в плазме через 24 ч, мг/л

1,2–1,9

Т1/2 в плазме в бета–фазе, ч

3,8–4,4

Площадь под фармакокинетической

572,1–627,3

Кривой (AUC), мг ґ ч/л

 

Общий клиренс, мл/мин

26,9–29,5

Почечный клиренс, мл/мин

10,5–12,9

Внепочечный клиренс, мл/мин

14,4–18,0

Выведение с мочой,%

38,7–46,7

Объем распределения, л

8,2

Таблица 4. Клиническая эффективность эртапенема и препаратов сравнения при основных видах внебольничных инфекций

Вид инфекции

Эффективность, %

Источник

эртапенем

пиперациллин/тазобактам

цефтриаксон

Абдоминальные инфекции

83/87/79/86/82

74/81/83/80/79

 

22/23/24/25/27

Инфекции органов малого таза

95/94/90/88/94

86/92/100/92/92

22/23/24/25/27

Инфекции кожи и мягких тканей

80/82/87/86

71/84/83/85

22/23/25/27

Уроинфекции

93/89/94/92/92

93/91/84/83/92

22/23/24/25/27

Внебольничные пневмонии

91/92/91/90

90/92/84/91

22/23/24/27

Таблица 5. Клиническая (К) и микробиологическая (М) эффективность эртапенема, цефтриаксона и цефепима в лечении пневмонии (П)

Пневмония

Эффективность, %

Источник

эртапенем

цефтри аксон

цефепим

К

М

К

М

К

М

Внебольничная П

92

 

92

     

23

90

 

91

     

27

Тяжелая

92

92

94

92

   

34

внебольничная П

             

Пневмококковая

92

 

93

     

30

внебольничная П

             

Грамотрицательная

95

 

89

     

32

внебольничная П

             

Внебольничная П на

95

 

94

     

33

фоне ХНЗЛ

             

Нозокомиальная П

87

84

   

86

83

35

Таблица 6. Клиническая (К) и микробиологическая (М) эффективность лечения эртапенемом и пиперациллин/тазобактамом пациентов с абдоминальными инфекциями

Перитонит

Эффективность, %

Источник

эртапенем

пиперациллин/ тазобактам

К

М

К

М

Разлитой перитонит

87

 

81

 

36

Осложненные абдоминальные инфекции

88

91

87

94

26

87

87

83

81

37

87

 

81

 

38

Антимикробная активность
   
Эртапенем обладает широким антимикробным спектром, охватывающим грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы (табл. 1). Эртапенем проявляет высокую активность (в ряде случаев превышающую имипенем) в отношении Enterobacteriaceae (особенно Citrobacter diversus, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus spp., Providencia spp.), в отношении которых минимальная подавляющая концентрация (МПК90) составляла 0,125 мг/л и ниже. Эртапенем показал хорошую активность в отношении Listeria monocytogenes, оксациллинчувствительных стафилококков, Streptococcus pneumoniae, Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, ингибируя 90% штаммов в концентрациях 4 мг/л и ниже. Эртапенем обладает низкой активностью или ее не проявляет (МПК90 32 мг/л и выше) в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий (Acinetobacter spp., Pseudomonas spp., Stenotrophomonas maltophilia), энтерококков и оксациллинрезистентных стафилококков.
   Проведенные исследования показали, что эртапенем проявляет хорошую активность в отношении клинических штаммов микробов, выделенных у больных с различными бактериальными инфекциями.
   Установлено хорошее действие эртапенема в отношении возбудителей инфекций дыхательных путей. Изучение 254 клинических штаммов респираторных патогенов (включая штаммы, резистентные к пенициллину и продуцирующие бета-лактамазы) показало, что МПК
90 эртапенема для 73 штаммов H.influenzae и 18 штаммов H.parainfluenzae равнялась 0,125 мг/л, 15 штаммов M.catarrhalis – 0,016 мг/л, 148 штаммов S.pneumoniae – 0,25 мг/л. В отношении 120 чувствительных к пенициллину штаммов S.pneumoniae установлена равная активность эртапенема, ко-амоксиклава, цефтриаксона, пенициллина и пиперациллин/тазобактама, а в отношении 12 высокорезистентных к пенициллину штаммов S.pneumoniae эртапенем (МПК90 – 1 мг/л) был в 2 раза активнее цефтриаксона и в 4 раза – ко-амоксиклава, пенициллина и пиперациллин/тазобактама [1]. Эти же авторы [2] при изучении 381 штамма бактерий (54,6% штаммов составляли S.pneumoniae и H.influenzae), выделенных у больных с обострением хронического бронхита или с внебольничной пневмонией, установили, что эртапенем в концентрации
   2 мг/л и ниже задерживал рост 98,4% исследованных штаммов; для 1% штаммов (все метициллинрезистентные штаммы
S.aureus) МПК эртапенема составляла 8 мг/л и выше. Эртапенем проявлял наиболее высокую активность по сравнению с препаратами сравнения (пенициллин, цефтриаксон, цефепим, ко-амоксиклав) в отношении микробов семейства Enterobacteriaceae, M.catarrhalis и метициллинчувствительных штаммов S.aureus. Активность эртапенема в отношении H.influenzae и H.parainfluenzae не зависела от продукции ими бета-лактамаз. Изучение in vitro 285 клинических штаммов S.pneumoniae показало, что МПК90 эртапенема для чувствительных к пенициллину штаммов (0,06 мг/л), для штаммов с промежуточной чувствительностью (1 мг/л) и резистентных к пенициллину штаммов (4 мг/л) равнялась соответственно 0,03; 0,5 и 1 мг/л, при этом 99,7% штаммов ингибировались эртапенемом в концентрации 2 мг/л и ниже. Среди бета-лактамных антибиотиков в отношении пневмококков наиболее активным был имипенем, затем следуют эртапенем и меропенем. Для 221 штамма пневмококков, чувствительных к ципрофлоксацину (МПК90 – 2 мг/л и ниже), не выявлено существенных различий в активности бета-лактамов и кларитромицина; пневмококки (64 штамма), резистентные к ципрофлоксацину (МПК90 – 4 мг/л и выше), были также резистентны к другим фторхинолонам (левофлоксацину, спарфлоксацину, грепафлоксацину, гатифлоксацину, моксифлоксацину), но чувствительны к эртапенему (1 мг/л) [3]. При исследовании 2458 штаммов S.pneumoniae, выделенных у больных с респираторными инфекциями, было установлено, что МПК90 эртапенема составляла 0,25 мг/л по сравнению с 2 мг/л цефуроксима, 0,25 мг/л цефотаксима и  2 мг/л цефпрозила. Эти показатели для 2027 пенициллинчувствительных штаммов пневмококков равнялись соответственно 0,015; 0,25; 0,06 и 0,25 мг/л, для 61 пенициллинрезистентного штамма – 0,5; 4, 1 и 8 мг/л, для 370 штаммов с промежуточной чувствительностью к пенициллину – 0,25; 2; 0,25 и 2 мг/л. В отношении H.influenzae МПК90 эртапенема составляла 0,06 мг/л вне зависимости от продукции микробами бета-лактамаз [4].
   Изучение in vitro 314 штаммов аэробных бактерий, выделенных у больных с инфекциями малого таза, показало, что все штаммы
Enterobacteriaceae были чувствительны к эртапенему, ингибируя 90% в концентрациях <0,016–0,125 мг/л; эртапенем был наиболее активным препаратом (сравнимым с ципрофлоксацином) в отношении Enterobacteriaceae по сравнению с ко-амоксиклавом, цефтриаксоном, пиперациллин/тазобактамом. Эртапенем был менее активен в отношении A.baumanii и P.aeruginosa. Препарат обладал высокой активностью в отношении метициллинчувствительных штаммов S.aureus и стрептококков группы B и других бета-гемолитических стрептококков [5].
   При изучении 1018 штаммов бактерий (
Enterobacteriaceae составляли 66,3%), выделенных у больных с осложненными интраабдоминальными инфекциями, установлено, что МПК эртапенема для 78,1% штаммов составляли 4 мг/л и ниже, а для 14,3% (энтерококки, метициллинрезистентные штаммы S.aureus, P.aeruginosa, Acinetobacter spp.) – 16 мг/л и выше. Пропорция чувствительных к эртапенему штаммов равнялась 91%, к цефтриаксону – 86%, к ко-амоксиклаву – 78%, к ампициллин/сульбактаму – 58%, к пиперациллин/тазобактаму – 92%. В отношении Enterobacteriaceae эртапенем был наиболее активным препаратом (чувствительно 100% штаммов), а ампициллин/сульбактам – наименее активным (чувствительно 64% штаммов) [6].
   Изучение 653 штаммов микробов, выделенных у больных с гематологическими опухолями, показало, что МПК
90 эртапенема в отношении бактерий семейства Enterobacteriaceae равнялась 0,5 мг/л и ниже, за исключением С.freundii и М.morganii (МПК90 – 8 мг/л). МПК90 эртапенема в отношении C.diversus составляла 2 мг/л, E.aerogenes – 0,5 мг/л, E.agglomerans, K.oxytoca, P.mirabilis – 0,03 мг/л и ниже, E.cloacae – 0,06 мг/л, E.coli – 0,12мг/л, K.pneumoniae – 0,25 мг/л, P.vulgaris – 0,06 мг/л. Более низкая активность эртапенем обнаружена в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий: Acinetobacter spp. – 2–4 мг/л, P. aeruginosa и fluorescens – >64 мг/л. Хорошая активность эртапенема установлена для грамположительных микробов: МПК90 для метициллинчувствительных штаммов S.aureus составляла 0,25 мг/л, коагулазонегативных стафилококков – 2 мг/л, S.agalаcticae, S.pyogenes, стрептококков группы G – 0,03 мг/л и ниже, S.pneumoniae 1 мг/л, стрептококков группы viridans – 16 мг/л, энтерококков (faecalis и faecium) – >64 мг/л, Corynebacterium spp. – 16 мг/л, L.monocytogenes – 0,25 мг/л [7].
   Эртапенем проявляет высокую активность в отношении анаэробных микроорганизмов.
   При изучении 556 клинических штаммов анаэробов было установлено, что эртапенем в концентрациях 2, 4 и 8 мг/л задерживал рост 93; 97,7 и 99,5% штаммов соответственно. МПК
90 эртапенема в отношении микробов группы B.fragilis равнялась 0,5–2 мг/л; эртапенем обладал равной активностью с метронидазолом и меропенемом и в 2–4 раза был менее активен, чем имипенем. В отношении микробов группы B.fragilis активность эртапенема превосходила клиндамицин, цефокситин, ампициллин/сульбактам, тровафлоксацин, пиперациллин/тазобактам. В отношении Prevotella, Porphyromonas, F.nucleatum и Peptostreptococcus МПК90 эртапенема равнялась соответственно 0,12; 0,12; 0,25 и 0,25 мг/л (все штаммы ингибировались в концентрации 2 мг/л); эртапенем был активнее цефокситина, ампициллин/сульбактама, тровафлоксацина, метронидазола [8]. В отношении 500 клинических штаммов анаэробов наиболее активными препаратами были эртапенем, пиперациллин/тазобактам, хлорамфеникол и ампициллин/сульбактам, к которым были чувствительны соответственно 99,8; 99,6; 99,4 и 98,8% штаммов. МПК90 эртапенема в отношении B.fragilis равнялась
   1 мг/л, группы B.fragilis – 4 мг/л,
Bacteroides spp. – 0,25 мг/л, Fusobacterium spp., Porphyromonas spp. – 0,015 мг/л и ниже, Prevotella spp. – 0,25 мг/л, Clostridium spp., Peptostreptococcus spp. – 1 мг/л [5]. В отношении более 400 свежевыделенных клинических штаммов анаэробов наиболее активными препаратами были карбапенемы, при этом эртапенем в большинстве случаев ненамного уступал имипенему и меропенему: МПК90 препаратов равнялись соответственно 2, 1 и  1 мг/л. Этот показатель эртапенема для микробов группы
   
B. fragilis равнялся 2 мг/л, Prevotella spp. – 0,125–0,5 мг/л, Fusobacterium spp. – 1 мг/л, Peptostreptococcus – 1 мг/л, Propionibacterium spp. – 0,5 мг/л, Eubacterium spp. – 1 мг/л, Lactobacillus spp. – >16 мг/л, для других грамположительных неспорообразующих микробов – 1 мг/л, Clostridium perfringens – 0,125 мг/л, Сlostridium difficile – 8 мг/л [9]. В целом эртапенем (МПК90 – 1 мг/л) несколько уступал по активности имипенему и меропенему (0,5 мг/л) и значительно превосходил цефокситин (16 мг/л) и цефтриаксон (128 мг/л) [10].
   Сводные данные многоцентрового исследования эртапенема, проведенного в 11 медицинских центрах США и охватывающего 5558 актуальных клинических штаммов аэробных и анаэробных бактерий, показали, что эртапенем проявлял более высокую активность, чем имипенем, в отношении Entero- bacteriaceae (значения МПК различались в 10–20 раз) и уступал имипенему в отношении псевдомонад. МПК ципрофлоксацина для энтеробактерий были несколько выше, чем эртапенема, и ниже, чем имипенема. МПК карбапенемов в отношении большинства видов, не относящихся к
Enterobacteriaceae, были ниже, чем ко-амоксиклава и ципрофлоксацина. Эртапенем проявлял активность в отношении грамположительных микробов, за исключением энтерококков и оксациллинрезистентных стафилококков; в отношении грамположительных микробов эртапенем уступал по активности имипенему. Все анаэробы подавлялись эртапенемом и имипенемом в концентрациях 4 мг/л и ниже. В отношении C.perfringens эртапенем был в 2 раза активнее имипенема, но в отношении других анаэробов имипенем проявлял более высокую активность [11]. В другом многоцентровом исследовании, проведенном в 12 центрах Европы и Австралии, оценивали активность эртапенема в сравнении с имипенемом, цефтриаксоном, цефепимом и пиперациллин/тазобактамом в отношении 3478 свежевыделенных клинических штаммов аэробных и анаэробных бактерий. Эртапенем был наиболее активным препаратом в отношении микробов семейства Enterobacteriaceae, ингибируя 90% штаммов в концентрациях 1 мг/л и ниже. Только 3 из 1611 штаммов Enterobacteriaceae были устойчивы к эртапенему (все 3 штамма были E.aerogenes). В отношении большинства энтеробактерий цефепим, цефтриаксон и пиперациллин/тазобактам проявляли более низкую активность. Эртапенем несколько уступал имипенему в отношении стрептококков, метициллинчувствительных стафилококков и анаэробов, но МПК90 препарата для этих групп микробов равнялась 0,5 мг/л и ниже. Большинство штаммов Acinetobacter spp., P.aeruginosa и Е.faecalis были устойчивы к эртапенему. Среди 135 штаммов анаэробов только 2 были устойчивы к эртапенему (1 штамм B.fragilis, 1 – C.difficile) [12]. Изучение 420 штаммов бактерий (240 аэробов и 180 анаэробов) показало, что МПК90 эртапенема равнялась 5 мг/л; препарат ингибировал 410 штаммов (98%) в концентрации 4 мг/л и ниже. Эртапенем ингибировал 90% штаммов S.aureus, Staphylococcus spp. и S.milleri в концентрации 0,25 мг/л, S.epidermidis и Corynebacterium spp. – 4 мг/л, грамположительных бацилл – 0,5 мг/л, Enterococcus spp. – 8 мг/л,. Moraxella spp., Neisseria spp., Pasteurella spp. – 0,015 мг/л и ниже [13].
   Антимикробная активность эртапенема в сравнении с другими препаратами представлена в табл. 2.
   Эртапенем обладает бактерицидным действием в отношении грамположительных микробов и микробов кишечной группы [14], включая штаммы K.pneumoniae, продуцирующие ESBL [15].
   Эртапенем обладает бактерицидной активностью в результате ингибирования синтеза клеточной оболочки и связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) микробов; вещество имеет высокий аффинитет с ПСБ 1а, 1b, 2, 3, 4 и 5 E.сoli (преимущественно с ПСБ 2 и 3). Эртапенем стабилен к гидролитическому действию различных бета-лактамаз, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета-лактамазы расширенного спектра, но подвергается гидролизу металло-бета-лактамазами.
   Эртапенем проявляет активность в отношении микроорганизмов, обладающих резистентностью, обусловленной продукцией ими бета-лактамаз. Изучение 902 штамма микробов, обладающих лекарственной резистентностью, включая штаммы с резистентностью к цефтазидиму (штаммы продуцирующие ESBL); штаммы с резистентностью АmpC; штаммы, резистентные к имипенему и меропенему; к пенициллинам (резистентные пневмококки) и гликопептидам (VRE), показало, что эртапенем обладал высокой активностью в отношении
E.coli и K.pneumoniae, включая штаммы, продуцирующие ESBL, при этом МПК эртапенема были выше, чем для диких штаммов. Активность эртапенема в отношении P.aeruginosa была низкой, особенно обладающих резистентностью к цефтазидиму (МПК50 – 16 мг/л). За исключением энтерококков и оксациллинрезистентных стафилококков, эртапенем проявлял активность в отношении разных грамположительных микробов [14]. При изучении активности эртапенема в отношении Enterobacteriaceae, продуцирующих бета-лактамазы, установлено, что МПК90 препарата для штаммов Кlebsiella (pneumoniae и oxytoca), продуцирующих ESBL, составляет 0,06 мг/л в сравнении с 0,5 мг/л для имипенема, 16 мг/л для цефепима и >128 мг/л для цефтазидима и пиперациллин/тазобактама. МПК эртапенема для AmpC-дерепрессированных мутантов Enterobacteriaceae составляли 0,015–0,5 мг/л, имипенема – 0,25–1 мг/л, цефепима – 0,5–4 мг/л, и они были резистентны к цефтазидиму и пиперациллин/тазобактаму. Несмотря на хорошую активность, МПК эртапенема в отношении клебсиелл, продуцирующих ESBL были в 2–4 раза выше, чем для ESBL-негативных штаммов. МПК эртапенема для мутантов Е.cloacae и C.freundii c гиперпродукцией AmpC были выше, чем для мутантов с обычной продукцией AmpC. Эртапенем не проявлял активности в отношении микробов, продуцирующих карбапенемазы [16].
   Изучение 1739 штаммов
P.aeruginosa показало, что резистентность к имипенему составляет 12%, к эртапенему – 39%, к пиперациллин/тазобактаму – 11,3%, к цефтазидиму – 12%, к ципрофлоксацину – 22%, к амикацину – 3%. Только 4% резистентных к имипенему штаммов P.aeruginosa были чувствительны к эртапенему, но 70% резистентных к эртапенему штаммов были чувствительны к имипенему (или обладали промежуточной чувствительностью), что свидетельствует о наличии отличающихся механизмов резистентности к препаратам [17]. В другой работе также отмечается, что селекция резистентных штаммов P.aeruginosa к эртапенему и имипенему происходит с одинаковой частотой, однако не все резистентные к эртапенему мутанты были резистентны к имипенему [18].   

Фармакинетика
   
Эртапенем обладает хорошими фармакокинетическими свойствами. После однократной внутривенной инфузии 1 г концентрации в плазме общего препарата (свободного и связанного с белками) у здоровых молодых людей обоего пола составляют в среднем: в конце инфузии –154,9 мг/л, через 12 ч – 9,3 мг/л, через 24 ч –1,2 мг/л. В связи с тем что эртапенем в высокой степени связывается белками плазмы (примерно на 95%), концентрации в плазме свободного (не связанного с белками) препарата значительно ниже (например, в конце инфузии 1 г содержание препарата составляло 12,9 мг/л) [19]. После внутримышечной инъекции 1 г максимальные концентрации в плазме (67 мг/л) достигаются примерно через 2 ч, снижаясь к 12 ч до 13 мг/л, а к 24 ч – до  2 мг/л. Биодоступность эртапенема после внутримышечной инъекции составляет выше 90%.
   При внутривенной инфузии разных доз эртапенема (0,5; 1, 2 и 3 г) отмечалось близкое к пропорциональному увеличение показателя площади под фармакокинетической кривой (AUC). Период полуэлиминации эртапенема в бета-фазе колебался от 3,6 до 5,4 ч [19, 20].
   При повторном применении эртапенема кумуляции в организме не наблюдалось [20].
   Стационарный объем распределения эртапенема близок другим карбапенемам и составляет 8,2 л. Препарат хорошо проникает в тканевые жидкости. Изучение проникновения эртапенема в жидкость кожного волдыря у здоровых исследуемых показало, что после 3-дневного внутривенного введения по 1
г один раз в сутки максимальный уровень в жидкости наблюдался через 8 ч после последней инфузии, который был сопоставим с плазменным уровнем; концентрации препарата в жидкости волдыря снижались медленнее, чем в плазме. Концентрации эртапенема в жидкости волдыря были выше, чем МПК90 препарата для чувствительных микроорганизмов. Показатель AUC в плазме равнялся 688,1 мг ґ ч/л, а в жидкости волдыря – 417,5 мг ґ ч/л, отношение этих показателей равнялось в среднем 0,61. Через 24 ч после введения концентрации эртапенема в жидкости волдыря были существенно выше (7,6 мг/л), чем в плазме (1,9 мг/л). Показатель Т1/2 препарата в жидкости волдыря был больше, чем в плазме [20].
   Эртапенем подвергается в организме биотрансформации. Главным метаболитом эртапенема является его неактивное производное с открытым бета-лактамным кольцом, образовавшимся в результате гидролиза.
   Эртапенем в значительной степени выводится из организма почками. После внутривенного введения 1 г средняя концентрация препарата в моче в первые 2 ч превышает 980 мг/л, в интервале 12–24 ч – 52 мг/л.
   Выводится эртапенем почками в неизмененном виде в количестве 39–47%. Почечный клиренс эртапенема составляет менее 50% общего клиренса. Почечная экскреция препарата осуществляется клубочковой фильтрацией
и канальцевой секрецией. Внепочечный клиренс эртапенема близок его почечному клиренсу [19]. При введении исследуемым радиоактивного эртапенема большая часть радиоактивности (свыше 80%) выводится с мочой, меньшая часть (около 10%) экскретируется билиарно-фекальным путем. Из 80%, выводящихся с мочой, примерно 38% экскретируется в неизмененном виде, 37% – в виде метаболита с открытым бета-лактамным кольцом. Главным метаболитом эртапенема в моче является его производное с открытым бета-лактамным кольцом; эртапенем и его метаболит обеспечивают 95% радиоактивности в моче. В моче выявлены дополнительно 6 других пиков радиоактивности, которые составляли 1% и менее от введенной дозы [21].
   Фармакокинетические параметры эртапенема представлены в табл. 3.
   При нарушении функции почек наблюдаются изменения в кинетике препарата: при умеренной и тяжелой почечной недостаточности показатель AUC увеличивается соответственно в 1,5 и 2,6 раза, а при наличии терминальной стадии – в 2,9 раза. У больных с клиренсом креатинина
более
   30 мл/мин/1,73 м
2 корректирования дозы препарата не требуется. Больным с клиренсом креатинина 30 мл/мин/1,73 м2 и ниже (включая пациентов, получающих гемодиализ) эртапенем назначают по 500 мг в сутки.
   Приведенные данные свидетельствуют о хорошей антимикробной активности эртапенема, во многом не уступающей (а иногда превосходящей) активности других карбапенемов. Спектр активности эртапенема (грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы) позволяет использовать препарат в качестве стартового средства при эмпирической терапии тяжелых бактериальных инфекций. Преимуществом эртапенема является возможность его применения один раз в сутки. Кроме того, практически удобным качеством препарата является использование флакона с раствором как для внутривенного введения, так и для внутримышечных инъекций.   

Принципы клинического применения эртапенема
   
Особенности микробиологической активности эртапенема и фармакокинетики являются научным обоснованием позиционирования эртапенема в клинической практике. Низкая активность эртапенема в отношении актуальных возбудителей нозокомиальных инфекций (
P.aeruginosa, Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia и Е.faecalis) и высокая активность в отношении широкого спектра грамположительной и грамотрицательной флоры определили показания к клиническому применению. Значительная продолжительность периода полувыведения (3,5–4,5 ч) позволяет назначать препарат в дозе 1 г один раз в сутки. К настоящему времени показаниями к применению эртапенема являются тяжелые и осложненные внебольничные пневмонии, абдоминальные и инфекции органов малого таза, инфекции кожи и мягких тканей, уроинфекции. Продолжительность применения препарата определяется конкретной клинической ситуацией, однако большинство исследователей указывают как на высокую эффективность монотерапии препаратом в течение 7–10 сут, так и на возможность ступенчатого перехода на пероральный прием подходящего по спектру антимикробного препарата (например, амоксициллина/клавуланата) после 3 сут парентеральной терапии эртапенемом и положительной динамики инфекционного процесса. Накоплен значительный опыт применения эртапенема в сравнительных клинических исследованиях. Препаратами сравнения при исследовании эффективности эртапенема у больных внебольничной пневмонией и уроинфекциями был цефтриаксон (1 г/сут), абдоминальных и инфекций органов малого таза, кожи и мягких тканей – пиперациллин/тазобактам (3,375 г через 6 ч), внутрибольничной пневмонии у пациентов вне отделений интенсивной терапии – цефепим (2 г через 12 ч). Имеются клинические данные о высокой эффективности внутримышечного введения эртапенема у пациентов со среднетяжелыми инфекциями.   

Внебольничные инфекции
   
Обобщенные данные по сравнительной клинической эффективности эртапенема для лечения внебольничных инфекций представлены в табл. 4.
   Результаты сравнительных рандомизированных слепых контролируемых исследований указывают на одинаковую клиническую эффективность эртапенема и препаратов сравнения в лечении наиболее актуальных внебольничных инфекций.
  
 При метанализе 7 двойных слепых сравнительных исследований в более чем 400 центрах отдельно изучена эффективность эртапенема в лечении внебольничных инфекций у больных диабетом. Выявлена высокая эффективность в лечении осложненных абдоминальных инфекций (87% против 81%), острых инфекций малого таза (94% против 92%), осложненных инфекций кожи и мягких тканей (82% против 84%), осложненных уроинфекций (89% против 91%) и внебольничной пневмонии (92% против 92%). При сравнении эффективности эртапенема у больных диабетом и пациентов без диабета инфекций кожи и мягких тканей и уроинфекций было выявлено, что эффективность лечения больных диабетом была несколько ниже, однако равна препаратам сравнения [22].
   При анализе результатов многоцентрового исследования в Европе отдельно проведен анализ эффективности эртапенема в отношении наиболее частых возбудителей внебольничных инфекций:
E.coli (осложненных абдоминальных инфекций, острых инфекций малого таза, уроинфекций) и Streptococcus pneumoniae (внебольничная пневмония). Частота эрадикации возбудителей эртапенемом была такой же, как и препаратами сравнения. Европейские данные указывают на то, что эртапенем был высокоэффективен в лечении тяжелых внебольничных и полимикробных инфекций, показал равную эффективность с препаратами сравнения для лечения острых абдоминальных инфекций, острых инфекций малого таза, внебольничной пневмонии и осложненных уроинфекций [23]. При исследовании пациентов с острыми абдоминальными инфекциями, инфекциями кожи и мягких тканей, органов малого таза и уроинфекций E. coli оказалась возбудителем 35% (845/2435) инфекций. Около 99% штаммов E. coli были чувствительны к эртапенему, 97% штаммов – к препаратам сравнения. Острые абдоминальные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей в 86% случаев были полимикробными, осложненные уроинфекции в 97% были вызваны одним возбудителем. Бактериемия, вызванная E. coli, была обнаружена у 33 пациентов, получивших эртапенем, и у 6 – получивших пиперациллин/тазобактам, у 17 – цефтриаксон. Эффективность препаратов в лечении различных инфекций представлена в табл. 4. Повторная бактериемия не наблюдалась ни у одного больного. Таким образом, эртапенем оказался также эффективен в отношении инфекций, вызванных E. coli, как пиперациллин/ тазобактам и цефтриаксон [24].
   Эффективность эртапенема в лечении инфекций, в патогенезе которых анаэробы (
B. fragilis, B. distasonis, B. uniformis, B. thetaiotaomacron, B. ovatus, B. vulgatus) имеют важное значение, была изучена у 1585 больных осложненными абдоминальными инфекциями, осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и острыми инфекциями малого таза по сравнению с пиперациллин/тазобактамом. В трех рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях проведена оценка клинической и микробиологической эффективности препарата. Наиболее часто B.fragilis был возбудителем абдоминальных инфекций. Около 98% выделенных бактероидов были чувствительны к эртапенему и 99% – к пиперациллин/тазобактаму. Инфекции были полимикробными у 99% пациентов, получивших эртапенем, и у 96% – получивших пиперациллин/тазобактам. Эффективность эртапенема и пиперациллин/тазобактама у пациентов абдоминальными инфекциями составила 86% (107/124) и 85% (94/111) соответственно; инфекциями кожи и мягких тканей – 100% (7/7) и 90% (9/10); инфекциями органов малого таза – 96% (24/25) и 96% (25/26); в целом – 88% (138/156) и 87% (128/147). Эрадикация бактерий наблюдалась соответственно у 90 и 94%; 100 и 92%; 100 и 91%; в целом – 91 и 94%. Таким образом, эффективность эртапенема оказалась равной эффективности препаратов сравнения у пациентов с указанными инфекциями [25].
   Половые различия не оказывали влияния на эффективность и безопасность эртапенема по сравнению с цефтриаксоном и пиперациллин/тазобактамом у 3301 пациента внебольничными и смешанными инфекциями. Клиническая и микробиологическая эффективность эртапенема составила 90 и 88%, препаратов сравнения – 89 и 88% соответственно. Наиболее частым побочными эффектами эртапенема, пиперациллин/тазобактама и цефтриаксона у 1736 женщин и 1537 мужчин была диарея (4,
7 и 3% у женщин, 5, 6, 5% у мужчин соответственно) и тошнота (4, 4, 3% у женщин, 1, 2, 2% у мужчин соответственно). Среди лабораторных показателей наиболее часто наблюдалось повышение уровня АЛТ (4, 3, 5% у женщин; 8, 6, 7% у мужчин) и АСТ (3, 2, 5% у женщин; 7, 7, 5% у мужчин соответственно). Прекращение применения из-за лекарственной непереносимости эртапенема, пиперациллин/тазобактама и цефтриаксона были зафиксированы у 14 (2%), 6 (1%) и 1 (<1%) женщины и у 11 (1%), 8 (2%), 3 (1%) мужчин соответственно. Таким образом, эртапенем оказался так же эффективен в лечении внебольничных инфекций, как препараты сравнения, и хорошо переносился больными вне зависимости от пола [26].
   Проведена оценка вероятности возникновения суперинфекции в процессе лечения внебольничных и полимикробных инфекций эртапенемом по сравнению с пиперацилин/тазобактамом и цефтриаксоном, как в процессе антибактериальной терапии (суперинфекции), так и в течение   6 нед после завершения лечения (новая инфекция). Суперинфекция обнаружена у 15
из 1217 (1,2%), 30 из 567 (5,3%) и 7 из 525 (1,3%) пациентов, получавших эртапенем, пиперациллин/ тазобактам и цефтриаксон соответственно; у 63 (5,2%), 12 (2,1%) и 30 (5,7%) пациентов развилась новая инфекция. Суперинфекция и новая инфекция развивались редко, не обнаружено связи с проводимым лечением. Наиболее часто возникали повторные уроинфекции, вызванные энтерококками и E.coli. Суперинфекции чаще возникали при лечении инфекций кожи и мягких тканей (S.aureus) и абдоминальных инфекций (энтерококки в ассоциации с грамотрицательными анаэробами). Персистенция инфекции, суперинфицирование и развитие новых инфекций были редкими, точно так же как и выделение резистентных к эртапенему штаммов микроорганизмов. Частота возникновения инфекций была одинаковой при лечении эртапенемом и препаратами сравнения [27].
   В проспективном двойном слепом многоцентровом исследовании проведено сравнение внутримышечного введения эртапенема и цефтриаксона (117 пациентов) при внебольничной пневмонии, инфекциях кожи и мягких тканей
и уроинфекциях. Оба препарата растворялись в 1% растворе лидокаина без адреналина. При улучшении состояния пациентов переводили на пероральный прием амоксициллина/клавуланата не ранее 2 сут после начала парентерального введения препарата. Продолжительность внутримышечного введения эртапенема составила в среднем 4,1 сут, цефтриаксона – 3,8 сут. Различные местные реакции были выявлены у 36% пациентов, получивших эртапенем, и 43% – цефтриаксон, в основном в виде уплотнения и болезненности в области инъекции. Местные реакции были умеренно выражены, тяжелые осложнения выявлены у 1% пациентов, получивших эртапенем, и у 10% – цефтриаксон. Клинически значимые побочные эффекты отмечены у 16% пациентов, получивших эртапенем, и у 17% – цефтриаксон, в основном – со стороны органов пищеварения. Эффективность эртапенема при внутримышечном введении оказалась равной эффективности цефтриаксона [28].   

Пневмония
   
В табл. 5 представлены сводные данные контролируемых исследований по оценке эффективности эртапенема и препаратов сравнения (цефтриаксон и цефепим) для лечения внебольничных и нозокомиальных пневмоний у пациентов, находящихся вне отделений реанимации и интенсивной терапии. Необходимо отметить равную эффективность эртапенема и препаратов сравнения в лечении тяжелой внебольничной пневмонии, вызванной различными возбудителями.   

Внебольничная пневмония
   
Проведено сравнение эффективности эртапенема и цефтриаксона в лечении пневмонии вызванной пневмококками. Пациенты были разделены по индексу тяжести пневмонии (ИТП 1–3 и > 3), возрасту (65 лет и моложе) и антибактериальным препаратам: эртапенем или цефтриаксон. Переход на прием амоксициллина/клавуланата внутрь производили после 3 сут парентерального лечения. Тяжелая пневмококковая пневмония была выявлена у 26% пациентов, получавших эртапенем, и у 30% – цефтриаксон. В группах больных, получавших эртапенем или цефтриаксон, соответственно 19 и 32% имели ИТП> 3, 38 и 43% были старше 65 лет. Бактериемия выявлена у 6 пациентов, получавших эртапенем, и у 17 – цефтриаксон. Продолжительность терапии составила 10,5 дней у получавших эртапенем и 13 дней – цефтриаксон; соответственно у 98 и 92% произведен переход на прием препарата внутрь. Клиническая эффективность эртапенема составила 92% (44/48), цефтриаксона – 93% (56/60). Эффективность в отношении штаммов пневмококков с различной чувствительностью к пенициллину была следующей: 88% (28/32) у эртапенема и 91% (32/35) у цефтриаксона – к чувствительным штаммам, соответственно 100% (11/11) и 92% (12/13) – к штаммам с промежуточной резистентностью, 100% (5/5) и 100% (12/12) – к резистентным к пенициллину. Эрадикация бактерий была достигнута в 98% случаев применения эртапенема и 98% – цефтриаксона; частота эрадикации не зависела от чувствительности штаммов к пенициллину. Эффективность лечения пневмонии эртапенемом и цефтриаксоном не зависела от чувствительности пневмококков к пенициллину [29].
   В европейской части проспективного сравнительного исследования эртапенема и цефтриаксона в лечении внебольничной пневмонии (ВП) после улучшения состояния, но не ранее 3 сут лечения, производили переход на пероральный прием амоксициллина/клавуланата. Продолжительность лечения в среднем составила в обеих группах 10 сут; переход на прием амоксициллина/клавуланата внутрь был осуществлен у 67% пациентов, получавших эртапенем, и 69% – цефтриаксон. Эффективность лечения внебольничной пневмонии у больных с ИТП >3 при применении эртапенема составила 94%, цефтриаксона – 82%; у больных с ИТП < 3 – 90 и 86%; у больных старше 65 лет – 91 и 80%, у больных 65 лет
и моложе – 91 и 88%; в среднем эффективность лечения составила 91 и 84%. Эрадикация S.pneumoniae достигнута в 92% применения эртапенема и в 100% – цефтриаксона, не зависела от чувствительности возбудителя к пенициллину. Ступенчатая терапия с эртапенемом оказалась такой же эффективной, как при лечении цефтриаксоном [30].
   Обычно считается, что внебольничная пневмония, вызванная грамотрицательными микроорганизмами, является более тяжелой по сравнению с пневмонией, вызванной типичной флорой. Проведена оценка сравнительной эффективности эртапенема и цефтриаксона в лечении внебольничной пневмонии, вызванной грамотрицательной флорой. Переход на прием препарата внутрь (амоксициллин или другой активный препарат) осуществлялся не ранее 3 сут. У 47% имелось бактериологическое подтверждение этиология пневмонии, у 11% – возбудителями оказались микроорганизмы семейства
Enterobacteriaceae. Среди энтеробактерий не было возбудителей, резистентных к эртапенему, 5 возбудителей оказались резистентными к цефтриаксону. По сравнению с другими пациенты, у которых пневмония была вызвана грамотрицательными бактериями, были достоверно старше, реже выявлялась бактериемия; сопутствующая патология (хронические обструктивные легочные заболевания, сердечная недостаточность, диабет) встречалась так же часто, как и у других пациентов. Средняя продолжительность антибактериальной терапии (парентеральной/общей) в группе больных, получавших эртапенем, составила 4,5/14 сут, в группе сравнения – 7/13,5; у 85% пациентов, получавших эртапенем, произведен переход на прием антибиотиков внутрь, в группе сравнения – у 72%. Эффективность лечения эртапенемом составила 95% (19/20), цефтриаксона – 89% (16/18). Таким образом, эффективность в лечении пневмонии, вызванной грамотрицательной флорой, у эртапенема и цефтриаксона оказалась равной [31].
   Лечение внебольничной пневмонии на фоне хронических обструктивных заболеваний легких представляет собой сложную проблему. Сравнение пациентов с внебольничной пневмонией, протекающей на фоне хронических обструктивных заболеваний и без них, в отношении эффективности антимикробной терапии эртапенемом и цефтриаксоном проведено в двух проспективных двойных слепых рандомизированных исследованиях. Всего пролечено 857 пациентов с пневмонией, из которых 264 (31%) составили пациенты с хроническими обструктивными заболеваниями легких. В этой группе оказалось больше пациентов старше 65 лет, с ИТП > 3, чаще возбудителем пневмонии был
H.influenzae. Streptococcus pneumoniae был важнейшим возбудителем пневмонии у пациентов обеих групп. Средняя продолжительность лечения парентерально/ внутрь составила у получавших эртапенем 4/11 сут, цетриаксон – 5/11. Переход на прием препаратов внутрь был произведен соответственно у 83 и 77%. Эффективность лечения составила 90% (187/208) у пациентов с хронической легочной патологией и 93% (424/456) у больных без нее. Благоприятный результат лечения парентеральным антибиотиком и излечение в целом у больных с хронической легочной патологией при применении эртапенема составили 95% (114/120) и 90% (109/121), цефтриаксона – 94% (81/86) и 90% (78/87) соответственно. Таким образом, эффективность эртапенема с последующим переходом на прием подходящего антибиотика внутрь оказалась высокой у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией на фоне хронической обструктивной патологии легких [32].
   У пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией проведено сравнительное исследование эффективности эртапенема и цефтриаксона. После улучшения состояния, не ранее 3 сут лечения, пациентам продолжали антибактериальную терапию амоксициллином/клавуланатом внутрь. Всего исследовано 364 пациентов; клиническая эффективность эртапенема была 92%, цефтриаксона – 94%; микробиологическая эффективность соответственно 92 и 92%.
S.pneumoniae, M.catarrhalis и H.influenzae были наиболее частыми возбудителями [33].   

Внутрибольничная пневмония
   
Проведена оценка эффективности лечения эртапенемом (+ плацебо) и цефепимом (+ метронидазол 500 мг через  12 ч) внутрибольничной пневмонии, возникшей позже 48 ч после госпитализации у пациентов вне отделений реанимации и интенсивной терапии. Рандомизация осуществлялась в зависимости от оценки по шкале APACHE II (<15 или > 15 баллов). Переход на прием ципрофлоксацина (или другого подходящего антибиотика) осуществляли после улучшения состояния, не ранее 3 сут лечения. Среди всех пациентов сердечная недостаточность была выявлена у 24%, цереброваскулярные заболевания – у 23%, анемия – у 21%, хронические заболевания легких – у 21% пациента. Наиболее часто возбудителями пневмонии были энтеробактерии (преимущественно
K. pneumoniae и E. coli), S. pneumoniae, S. aureus. Клиническая оценка произведена у 64% больных с оценкой по APACHE II > 15. Средняя продолжительность лечения составила 10 дней в обеих группах. У 59% получавших эртапенем и у 53% – цефепим был осуществлен переход на прием антибиотиков внутрь. В целом клиническая эффективность эртапенема составила 87%, цефепима – 86%, бактериологическая эффективность – 84 и 83% соответственно. Клиническая эффективность эртапенема и цефепима в отношении пневмонии, вызванной S. pneumoniae, составила 93 и 87%, вызванной Enterobacteriaceae – 86 и 84% соответственно. Частота побочных эффектов была одинаковой. Таким образом, эртапенем оказался равным по эффективности цефепиму в лечении нозокомиальной пневмонии пациентов вне ОРИТ [34].   

Осложненные абдоминальные инфекции
   
В табл. 6 представлены основные результаты сравнительных рандомизированных многоцентровых исследований эффективности лечения эртапенемом и пиперациллин/ тазобактамом в лечении осложненных абдоминальных инфекций.
   Сравнение эртапенема и пиперациллин/тазобактама в режиме монотерапии для лечения больных разлитым гнойным перитонитом проведено в двойном слепом международном исследовании, рандомизированном по распространенности перитонита и балльной оценке
по шкале APACHE II. Абдоминальные инфекции включали: разлитой гнойный перитонит, единичные или множественные абсцессы брюшной полости, местный перитонит. Общая эффективность эртапенема составила 87% (176/203), эффективность пиперациллин/тазобактама – 81% (157/193). Среди всех пациентов (623) разлитой перитонит был у 185 (30%). Группы пациентов с местным и разлитым перитонитом различались по возрасту (40,5 года и 47 лет соответственно), по тяжести состояния (6 и 8 баллов по APACHE II), частоте возникновения аппендицита, как источника перитонита (65 и 36%). У 61% больных разлитым перитонитом источником инфекции были микроперфорации. В группе получавших эртапенем оказалось сравнительно больше мужчин (73 и 53%), европейцев (60 и 45%), старше 65 лет (23 и 15%), более частой причиной инфекции был острый аппендицит (50 и 42%), чаше встречалась полимикробная инфекция (92 и 83%), реже наблюдались послеоперационные инфекционные осложнения (7 и 15%). Наиболее частыми возбудителями были E. coli и B. fragilis. Средняя продолжительность антимикробной терапии составила в группе получавших эртапенем 7 сут, препарат сравнения – 8 сут. Эффективность лечения у больных с микроперфорациями кишечника в группе эртапенема и пиперациллин/тазобактама составила соответственно 90% (54/60) и 81% (43/53), а на момент завершения антибактериальной терапии – 83% (50/60) и 74% (39/53). Среди пациентов с неэффективной антимикробной терапией резистентность флоры к эртапенему была у 2 пациентов, к пиперациллин/тазобактаму – у 3 [35].
   Другое исследование было посвящено эффективности эртапенема и пиперациллин/тазобактама в лечении осложненных полимикробных абдоминальных инфекций у пациентов, нуждающихся в хирургическом лечении. Пациенты были разделены по времени развития первичного очага инфекции
и оценке по шкале APACHE II. Первичный анализ был произведен у больных с микробиологическим подтверждением диагноза. Оценены адекватность санации источника инфекции и необходимость проведения дополнительных лечебных процедур. В исследование были включены пациенты с перфоративным гангренозным аппендицитом (60%) и абсцессами брюшной полости (40%). Микробиологические данные указывали на наличие у 83% пациентов факультативной анаэробной и аэробной грамотрицательной флоры, у 68% – грамотрицательной флоры и у 85% – полимикробной флоры. Клиническая эффективность эртапенема составила 87%, пиперациллин/тазобактама – 83%; микробиологическая – соответственно 87 и 81%. Неэффективность лечения выявлена у 63 пациентов: 1 пациент погиб в результате абдоминальной инфекции, 23 – из-за повторной или персистирующей абдоминальной инфекции, требующей повторных операций, 22 – в результате раневой инфекции, 10 – с инфекциями, вызванными неизвестной флорой, потребовавшей дополнительной антимикробной терапии, у 7 пациентов – другие причины. Наиболее частыми побочными реакциями были диарея, флебиты или тромбофлебиты, повышение уровня АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы. Они наблюдались с одинаковой частотой в обеих группах. Тяжелые побочные реакции, требовавшие отмены препарата, были крайне редкими [36].
   Еще одно проспективное рандомизированное исследование эффективности эртапенема и пиперациллин/тазобактама проведено у больных осложненными абдоминальными инфекциями. Дополнительно проведен анализ влияния на клиническую и микробиологическую эффективность следующих факторов: (1) выделение одного или нескольких резистентных (R) или промежуточно резистентных (I) возбудителей в отношении примененных препаратов; выделение хотя бы одного чувствительного возбудителя относящегося к
Enterococcus (2); выделение P.aeruginosa (3). Обследовано 203 пациента, получивших эртапенем, и 193 – пиперациллин/тазобактам. Эффективность эртапенема составила 87%, пиперациллин/тазобактама – 81%. У пациентов с полимикробными инфекциями с выделением 0; 1; 2 и более возбудителей с промежуточной резистентностью или резистентных общая эффективность составила 86% (111/129), 85% (34/40), 82% (9/11) – для эртапенема и 82% (112/137), 87% (13/15), 100% (3/3) – для пиперациллин/тазобактама. Эффективность у пациентов с подтвержденной инфекцией, вызванной энтерококками, была 80% (45/56), без энтерококков – 89% (131/147) у пациентов, получавших эртапенем (p=0,101), и соответственно 70% (23/33) и 84% (134/160) у пациентов, получавших пиперациллин/тазобактам (p=0,06). В отсутствие энтерококков исход заболевания оказался несколько лучше, чем в их присутствии (p=0,013 при оценке всех групп пациентов). При наличии или отсутствии инфекции, вызванной P. aeruginosa, эффективность была 72% (18/25) и 89% (158/178) в группе получивших эртапенем (p=0,021), 89% (23/26) и 80% (134/167) в группе больных, получивших пиперациллин/тазобактам. Таким образом, наличие возбудителей, имеющих промежуточную резистентность или резистентных к применяемым антибиотикам с наличием по крайней мере одного чувствительного возбудителя, не приводило к неэффективности лечения в каждой из исследованных групп. Несмотря на несколько меньший эффект в отношении лечения инфекций, вызванных энтерококками, исход заболевания был благоприятный и не зависел от активности в отношении энтерококов, что подтверждает отсутствие необходимости расширять спектр антибактериальной терапии в отношении энтерококков при лечении абдоминальных инфекций [37].   

Острые инфекции органов малого таза
   
Проведено сравнительное исследование эртапенема и пиперациллин/тазобактама у женщин с острыми инфекциями органов малого таза. Клиническая эффективность эртапенема составила 94%, пиперациллин/тазобактама – 92%. Наиболее частым видом инфекции был эндометрит (75%). Микробиологическое исследование проведено у 80% пациентов, у 60% – выявлена полимикробная флора, в состав которой наиболее часто входили
E.coli и анаэробы. Неэффективность лечения выявлена у 23 пациентов (10 – получивших эртапенем, 13 – пиперациллин/тазобактам): у 7 пациентов каждой группы наблюдалась персистирующая распространяющаяся инфекция, повторное оперативное лечение потребовалось 1 пациентке, получавшей эртапенем, и   4 – пиперациллин/тазобактам, у 2 пациентов каждой группы развилась раневая инфекция. Наиболее частыми побочными эффектами в обеих группах были диарея, повышение уровня тромбоцитов, АЛТ и АСТ [38].
   Еще в одном исследовании проведено сравнение эффективности эртапенема и пиперациллин/тазобактама для лечения острых инфекций органов малого таза (послеродовые/послеоперационные инфекции и гинекологические/послеоперационные инфекции). Тяжелые инфекции были у 27%, получивших эртапенем и у 20% – пиперациллин/тазобактам. Наиболее частыми возбудителями инфекций были
E.coli. У 5 больных, получивших эртапенем, и 2, получивших пиперациллин/тазобактам, наблюдалась бактериемия. Эффективность эртапенема составила 93%, пиперациллин/тазобактама – 90%; при тяжелой инфекции – 94 и 87% соответственно, при среднетяжелых инфекциях – 93 и 91%. Микробиологическая эффективность – 94% у пациентов, получивших эртапенем, и у 94% – пиперациллин/тазобактам. Таким образом, эртапенем оказался равным по эффективности пиперациллин/тазобактаму в лечении инфекций органов малого таза [39].   

Уроинфекции
   
У пациентов с пиелонефритом и другими уроинфекциями (связанными с катетеризацией мочевого пузыря или нарушением пассажа мочи) проведено сравнительное исследование эффективности эртапенема и цефтриаксона. После 3 сут парентеральной терапии в случае улучшения состояния пациентам назначали ципрофлоксацин внутрь. Обследовано 592 пациента, у 47% пациентов с тяжелыми инфекциями получено бактериологическое подтверждение. В целом эффективность эртапенема в лечении пациентов с бактериологически подтвержденными инфекциями составила 92%, цефтриаксона – 93%; у больных пиелонефритом, соответственно 95 и 95%; у пациентов другими уроинфекциями – 89 и 91%. Эти данные указывают на равную эффективность эртапенема и цефтриаксона в лечении больных различными уроинфекциям. Эрадикация E.сoli – наиболее частого возбудителя, составила 94% при применении эртапенема и 96 – при применении цефтриаксона. У 95% пациентов обеих групп произведен переход на прием ципрофлоксацина внутрь. Средняя продолжительность парентерального применения антибиотиков составила 4 сут [40].
   В другом сравнительном исследовании изучена эффективность эртапенема и цефтриаксона у больных пиелонефритом, инфекциями, связанными с катетеризацией мочевого пузыря, и инфекциями нижних отделов мочевого тракта с нарушениями пассажа мочи. При улучшении состояния пациентов после 3 сут указанной терапии переходили на прием ципрофлоксацина внутрь. Обследовано 258 пациентов, у 47% диагноз подтвержден бактериологически. У пациентов с бактериологически подтвержденной инфекцией эффективность эртапенема составила 86%, цефтриаксона – 85%; у
пациентов пиелонефритом – соответственно 87 и 89%, другими осложненными уроинфекциями – 84 и 80%. Исход заболевания у больных пиелонефритом и осложненными уроинфекциями при лечении эртапенемом и цефтриаксоном был одинаковым. Частота эрадикации E.сoli достигала 90% у пациентов, получивших эртапенем, и 82% – цефтриаксон. У 98% пациентов произведен переход на пероральный прием антибиотиков. Средняя продолжительность лечения составила 4 сут [41].   

Инфекции кожи и мягких тканей
   
Проведено сравнение эффективности эртапенема и пиперациллин/тазобактама в лечении внебольничных полимикробных осложненных инфекций кожи и мягких тканей. Всего исследовано 540 пациентов. Клиническая эффективность эртапенема составила 82%, пиперациллин/тазобактама – 84%; микробиологическая эффективность составила соответственно 82 и 82%. Основными формами инфекций были глубокие абсцессы мягких тканей, диабетическая стопа, осложненный целлюлит, раневая инфекция, около 20% инфекций были тяжелыми. Наиболее частыми возбудителями были аэробные грамположительные кокки и грамотрицательные бактерии, анаэробы обнаруживались достаточно часто. Эффективность эртапенема оказалась равной пиперациллин/тазобактаму в лечении инфекций кожи и мягких тканей [42].   

Заключение
   
Экспериментальные и клинические исследования эртапенема, нового карбапенема, указывают на его высокую эффективность в лечении широкого спектра внебольничных инфекций. В сравнении со стандартными препаратами при проведении сравнительных исследований с использованием методов доказательной медицины (двойные и тройные слепые рандомизированные многоцентровые исследования) была доказана высокая клиническая и микробиологическая эффективность эртапенема в лечении внебольничной пневмонии, адбоминальных инфекций, инфекций органов малого таза, инфекций кожи и мягких тканей, уроинфекций. Переносимость и безопасность препарата оказались сравнимы со стандартными препаратами. Препарат может применяться в дозе 1 г/сут в режиме монотерпии или ступенчатой терапии, вводиться внутривенно или внутримышечно. Таким образом, эртапенем расширил спектр современных эффективных препаратов для лечения тяжелых и осложненных внебольничных инфекций.   

Литература.
1. Hicks PS, Cherry L, Dorso K et al. Comparative in vitro activity of ertapenem against respiratory trac
t bacterial pathogens. 41st Intersci Conf Antimicrod. Ag Chemother., Chicago, 2001; Abstracts: N E-803.
2. Hicks PS, Pelak B, Woods GL et al Clin Microbiol Inf, 2002; 8: 753–7.
3. Pankuch GA, Davies TA, Jacobs MR et al Antimicrob Ag Chemother, 2002; 46 (1): 42–6.
4. Hoban DJ, Palatnick L, Weshnoweski B et al Comparative activity of MK-0826 (ertapenem) against Canadian pespiratory isolates of Streptococcus pneumoniae (SPN) and Haemophilus influenzae (HI). 41st Intersci Conf Antimicrob Ag Chemother., Chicago, 2001; Abstracts: N E-804.
5. Pelak BA, Citron DM, Motyl M et al J Antimicrob Chemother, 2002; 50: 735–41.
6. Pelak B, Bartizal K, Woods G et al Comparative in vitro activities of ertapenem against aerobic bacterial pathogens isolated from patients with complicated intra-abdominal infections. 12th Eur Congr Clin Microbiol Inf Dis., Milan, 2002; Abstracts: N P768.
7. Rolston KWI, LeBlanc BM, Streeter H et al Diagn Microb Inf Dis, 2002; 43: 219–23.
8. Aldridge KE, Asheraff D Ertapenem (ETP), a new antimicrobial: comparative in vitro activity against clinically significant anaerobes. 41st Intersci Conf Antimicrob Ag Chemother., Chicago, 2001; Abstracts: N E-806. Poster N 806.
9. Hoellman DB, Celly LM, Credito K et al Antimicrob Ag Chemother, 2002; 46 (1): 220–4.
10. Wexler HM, Molitoris D, Finegold SM Antimicrob Ag Chemother, 2000; 44 (8): 2222–4.
11. Fuchs PC, Barry AL, Brown SD Antimicrob Ag Chemother, 2001; 45 (6): 1915–8.
12. Livermore DM, Carter MW, Bagel S et al Antimicrob Ag Chemother, 2001; 45 (6): 1860–7.
13. Goldstein EJC, Citron DM, Merriam CV et al J Antimicrob Chemother, 2001; 48: 641–51.
14. Jones RN, Pfaller MA Ertapenem (MK-0826) potency and spectrum tested alone and in combination against 902 drug-resistant isolates. 41st Intersci Conf Antimicrob Ag Chemother, Chicago, 2001; Abstracts: N E-802.
15. Olsen KM, McNabb JC, Fey PD et al. In vitro activity of MK-0826 and parenteral beta-lactam antibacterials against clinical isolates of ESBL-producing Klebsiella pneumoniae and in an isogenic host. – 41st Intersci Conf Antimicrob Ag Chemother, Chicago, 2001; Abstracts: N E-807.
16. Livermore DM, Oakton KJ, Carter MW et al Antimicrob Ag Chemother, 2001; 45 (10): 2831–7.
17. Friedland IR, Harm S, Stinson L et al. Pseudomonas aeruginosa resistance to imipenem (IMI), ertapenem (ETP) and other antibiotics: results of a multicenter ICU study. 41st Intersci Conf Antimicrob Ag Chemother, Chicago, 2001; Abstracts: N E-805.
18. Kohler I, Young K, Painter RE et al. Ertapenem resistance selection in Pseudomonas aeruginosa. 41st Intersci Conf Antimicrob Ag Chemother, Chicago, 2001; Abstracts: N C1-1518.
19. Majumdar AK, Musson DG, Birk KL et al Antimicrob Ag Chemother, 2002; 46 (11): 3506–11.
20. Laethem T, De Lepeleire I, McCrea J et al Antimicrob Ag Chemother,2003; 47 (4): 1439–42.
21. Wong B, Musson DG, Dirk KI et al. In vivo disposition of 14C ertapenem in healthy male and femaly volunteers. – 41st Intersci Conf Antimicrob Ag Chemother, Chicago, 2001; Abstracts: N A-938. Poster.
22. Gesser R, McCarroll K, Teppler H et al. Clin Microbiol Infect. 2003; 9(6): Abs. P771.
23. Gesser R, Teppler H, McCarroll K, Woods G. Clin Microbiol Infect. 2003; 9(6): Abs. P774.
24. Teppler H, Gesser H, McCarroll K, Woods G. Clin Microbiol Infect. 2002; 9(Supp 1): Abs. P778.
25. Gesser R, Jonas L, Meibohm A, Woods G. Clin Microbiol Infect. 2003; 9(6): Abs. P776.
26. Friedland I, Isaacs R, Teppler H et al. Clin Microbiol Infect. 2002; 9(Supp 1): Abs. P772.
27. Friedland I, Moll J, Jiang Q, Woods G. Clin Microbiol Infect. 2002; 9(Supp 1): Abs. O271.
28. Isaacs R, Friedland I, McCarroll K et al. Clin Microbiol Infect. 2003; 9(6): Abs. O269.
29. Isaacs R, K McCarroll, Friedland I et al. Clin Microb Infect. 2002; 9(Supp 1): Abs.O270.
30. Woods G, Isaacs R, McCarroll K, Friedland I. Clin Microbiol Infect. 2003; 9(6): Abs. P782.
31. Woods G, Isaacs R, McCarroll K, Friedland I. Clin Microbiol Infect. 2003; 9(6): Abs. P785.
32. Vetter N , Cambronero-Hernandez E , Rohle J et al. A double-blind, multicenter, randomized, phase III study of ertapenem vs ceftriaxone for treatment of serious community-acquired pneumonia. Abs. 41st Intersc Conf Antimicrob Agents Chemother, 2001, p.448. Abs. L-855.
33. Friedland I, Isaacs R, Moll J et al. Clin Microbiol Infect.2003; 9(6): Abs. P788.
34. H. Teppler, A. Meibohm, G. Woods, R. Gesser. Clin Microbiol Infect. 2003; 9(6): Abs. P781.
35. Solomkin J, Choe K, Christou N et al. Clin Microbiol Infect. 2001; 7(Supp 1): Abs. P1460.
36. Yellin A, Citron D, Teppler H et al. Clin Microbiol Infect. 2003; 9(6): Abs. P777.
37. Roy S, Higareda I, Angel-Muller E et al. Results of a phase III randomized, double-blind study of ertapenem vs piperacillin/tazobactam for acute pelvic infection in women. Abs. 41st Intersc Conf Antimicrob Agents Chemother, 2001, p.456. Abs. L-888&
38. Teppler H, McCarroll K, Woods G. Clin Microbiol Infect. 2002; 9 (Supp 1): Abs. P775.
39. Tomera K, Burdmann E, Pamo O et al. A large multicenter, double-blind study of ertapenem vs ceftriaxone in complicated urinary tract infections. Abs. 41st Intersc Conf Antimicrob Agents Chemotherapy, 2001, p.463. Abs. L-1053.
40. Jimenez-Cruz F, Jasovich A, Cajigas J et al. A Randomized, double-blind study of ertapenem vs ceftriaxone in complicated urinary tract infections. Abs. 41st Intersc Conf Antimicrob Agents Chemoth, 2001, p.464. Abs. L-1056.
41. Graham D, Lucasti C, Malafaia O et al. A multicenter, randomized, double-blind study of ertapenem vs piperacillin/tazobactam in complicated skin and skin structure infections. Abs. 41st Intersc Conf Antimicrob Agents Chemoth, 2001, p.471. Abs. L-1483.



В начало
/media/infektion/03_02/40.shtml :: Sunday, 05-Oct-2003 21:18:33 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster