Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 05/N 2/2003 ВСЕ О ВОЗБУДИТЕЛЯХ ИНФЕКЦИЙ ДЛЯ КЛИНИЦИСТОВ И МИКРОБИОЛОГОВ

Клиническое значение антибиотикорезистентности грамположительных микроорганизмов


С.В.Сидоренко

Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

Грамположительные микроорганизмы занимают значительное место в этиологии как внебольничных, так и госпитальных инфекционных болезней человека. Среди них наиболее распространенными возбудителями являются представители родов Enterococcus, Staphylococcus и Streptococcus. В последние годы роль микроорганизмов, относящихся к двум первым родам, возросла не столько из-за их широкого распространения, сколько из-за приобретения ими устойчивости к подавляющему большинству доступных антибактериальных препаратов. В ряде случаев терапевтический эффект могут оказать лишь препараты, относящиеся к принципиально новым классам.   

Клиническое значение антибиотикорезистентности энтерококков
   
Клиническое значение энтерококков. Энтерококки были отделены от стрептококков и выделены в самостоятельный род в 1984 г. В пределах рода
Enterococcus выделяют более 10 видов, большинство из которых крайне редко встречаются в патологии человека. Среди клинических изолятов 80–90% приходится на E. faecalis и 5–10% на E. faecium. Ограниченное значение имеют такие виды, как E. gallinarum, E. flavescens, E. casseliflavus, E. hirae.
   Энтерококки входят в состав нормальной микрофлоры кишечника человека (в содержимом толстой кишки их концентрация достигает 10
6 КОЕ на 1 г). Вместе с тем энтерококки достаточно часто выделяют из клинического материала при различных патологических состояниях. При этом неизбежно возникают вопросы о клиническом значении таких находок и о том, необходимо ли включать в схемы терапии антибиотики с антиэнтерококковой активностью.
   В соответствии с современными представлениями условно-патогенный микроорганизм следует рассматривать в качестве потенциального этиологического агента инфекционной болезни, если имеются экспериментальные и клинические данные, подтверждающие патогенетическую роль этого микроорганизма в развитии патологического процесса. Важным аргументом также является наличие у микроорганизма факторов вирулентности. При оценке значимости выделения условно-патогенного микроорганизма у конкретных пациентов необходимо принимать во внимание такие факторы, как источник выделения, выделение в чистой культуре или в ассоциации с другими микроорганизмами, а также степень обсемененности клинического материала.
   Основными нозологическими формами, при которых выделяют энтерококки, являются инфекции мочевыводящих путей, затем следуют раневые и интраабдоминальные инфекции, далее – ангиогенные инфекции. По данным NNIS, энтерококки выделяют в 13,8% случаев госпитальных инфекций мочевыводящих путей, в 13,5% случаев ангиогенных инфекций и только в 1,7% случаев инфекций дыхательных путей [1]. В различных географических регионах энтерококки занимают 3–4-е место среди возбудителей бактериемий, частота энтерококковых бактериемий колеблется в пределах 7–10% [2, 3]. Энтерококковые бактериемии наблюдают при эндокардитах,
локализованных инфекциях, но чаще всего источником служат колонизованные этими микроорганизмами центральные венозные катетеры.
   Увеличение частоты энтерококковых инфекций, наблюдаемое в последнее десятилетие, связано с совершенствованием медицинских технологий и появлением возможностей лечения заболеваний, ранее считавшихся несовместимых с жизнью. Перечисленные изменения привели к увеличению числа пациентов с дефектами в системе противоинфекционной защиты и как следствие к возрастанию роли условно-патогенных микроорганизмов (в частности, энтерококков) в развитии госпитальных инфекций.
   Важной особенностью энтерококков, затрудняющей оценку их клинической значимости, является частое выделение этих микроорганизмов в ассоциации с другими патогенами. В основном это касается интраабдоминальных инфекций, раневых инфекций кожи и мягких тканей (пролежни и диабетические язвы).
   В течение многих лет микроорганизмы этой группы рассматривали как клинически малозначимые, пересмотру оценки патогенетической роли энтерококков способствовало обнаружение у микроорганизмов факторов вирулентности. Наиболее изученным среди них является цитолизин – цитолитический (в частности, гемолитический) токсин белковой природы, обладающий также свойствами бактериоцина [4, 5]. Цитолизин с высокой частотой обнаруживают у штаммов
E. faecalis, выделяемых при инфекциях различной локализации. Цитолизин, вероятно, также обладает собственной провоспалительной активностью. При экспериментальных инфекциях, вызываемых штаммами, продуцирующими цитолизин, выраженные воспалительные изменения в тканях наблюдают даже в тех случаях, когда микроорганизм эффективно подавляется антибиотиками [5].
   Субстанция агрегации является поверхностным белком, опосредующим агрегацию микроорганизмов в процессе конъюгации. В ходе инфекций этот фактор обеспечивает адгезию энтерококков к различным поверхностям, имеются данные о наличии непосредственного токсического действия на ткани миокарда и легких. Субстанция агрегации, как правило, выявляется у штаммов, продуцирующих цитолизин. Вероятно, между указанными факторами проявляется синергизм [6].
   К факторам вирулентности энтерококков относят также желатиназу, способность к продукции внеклеточного супероксида и внеклеточный поверхностный протеин. О механизмах действия этих
факторов известно мало. Основным аргументом в пользу их патогенетической роли является высокая частота их обнаружения у штаммов, выделенных при инфекционных процессах, и практически полное отсутствие у штаммов, выделенных из кишечника здоровых лиц и из окружающей среды. Весь комплекс перечисленных факторов вирулентности обнаруживают у штаммов E. faecalis и редко у энтерококков других видов [6, 7].
   Недавно было показано, что гены, кодирующие цитолизин, субстанцию агрегации и внеклеточный поверхностный протеин, локализованы в составе особого подвижного генетического элемента – островка патогенности. Размер островка составляет приблизительно 150 kb, в его состав входит около 130 рамок считывания. Кроме генов, кодирующих факторы вирулентности, в состав островка входят гены, кодирующие регуляторы экспрессии, компоненты некоторых метаболических путей и факторы, ответственные за интеграцию островка в хромосому штамма-реципиента. Часть генов, входящих в состав островка патогенности, кодируют белки с неизвестными функциями. ДНК островка патогенности является чужеродной для энтерококков (содержание G+C оснований приблизительно 32%, что намного ниже, чем в геномной ДНК энтерококков), ее происхождение неизвестно. Эволюционное значение островка патогенности также неизвестно, вероятно, входящие в его состав гены обеспечивают определенные преимущества штаммам при циркуляции в госпитальных условиях. Как и отдельные факторы вирулентности, островки патогенности гораздо чаще обнаруживаются у штаммов, выделяемых при клинически
выраженных инфекциях [8].
   Кроме микробиологических данных в пользу этиологической роли энтерококков при ряде инфекций свидетельствуют результаты экспериментального моделирования. Описаны несколько экспериментальных моделей энтерококковых инфекций, самыми важными из которых являются энтерококковый эндокардит и интраабдоминальные инфекции. Экспериментальные интраабдоминальные инфекции, вызываемые энтерококками, сопровождаются значимой летальностью экспериментальных животных, более того, при ассоциации энтерококков с другими микроорганизмами наблюдается синергизм [9–13].
   Наиболее убедительно патогенетическая роль энтерококков показана при эндокардитах. На долю этих микроорганизмов приходится 5–15% случаев [14, 15].
   Важные данные о роли энтерококков в интраабдоминальных инфекциях появились сравнительно недавно. В работе Burnett [16] впервые было показано, что присутствие энтерококков среди возбудителей интраабдоминальных инфекций достоверно повышает риск неудачи лечения. В этой же работе было показано, что частота неудач лечения не зависела от применявшихся режимов терапии. Sitges-Serra и соавт. также показали, что энтерококковые инфекции, развившиеся после оперативных вмешательств на органах брюшной полости, сопровождаются большей летальностью, чем процессы, вызываемые другими микроорганизмами [17]. Интересно отметить, что энтерококки обнаруживали в основном при послеоперационных перитонитах, в случаях перфоративного аппендицита эти микроорганизмы не выявляли. Данные о том, что выделение энтерококков из интраоперационного материала является достоверным предиктором повышенного риска летального исхода при вторичных перитонитах, приводятся еще в одной публикации [14]. При этом оказалось, что частота неблагоприятных исходов не зависела от того, входили ли в схемы терапии антиэнтерококковые препараты или нет. Авторы высказывают предположение о том, что энтерококки оказывают провоспалительный эффект лишь на начальных стадиях развития инфекции, а на дальнейшее течение процесса влияния не оказывают.
   Современные
представления о патогенезе энтерококковых инфекций предполагают последовательное развитие двух процессов. На первом этапе кишечник пациентов, попавших в стационар, колонизуется госпитальными штаммами энтерококков, обладающими факторами вирулентности, что обеспечивает таким микроорганизмам определенные селективные преимущества. Передача и распространение госпитальных штаммов осуществляется через руки медицинского персонала, значительную роль играют также медицинские приборы и оборудование (манжеты тонометров, стетоскопы, электроды и т.д.). Если же пациенты подвергаются интенсивной антибактериальной терапии, то энтерококки получают дополнительные селективные преимущества за счет элиминации из кишечника обычной чувствительной к антибиотикам микрофлоры. На этом фоне в результате снижения противоинфекционной резистентности или применения инвазивных процедур у части пациентов происходит развитие клинически выраженных инфекционных процессов.
   Госпитальные инфекции, вызываемые энтерококками, развиваются как спорадически, так и в виде вспышек.
   Антибактериальная терапия энтерококковых инфекций и значение антибиотикорезистентности. Планирование антибактериальной терапии энтерококковых инфекций осложняется двумя факторами: природной устойчивостью микроорганизмов к широкому кругу антибактериальных препаратов и недостаточной ясностью этиологической значимости энтерококков при ряде инфекций. Из известных препаратов значимой антиэнтерококковой активностью обладает ограниченное число представителей бета-лактамов (пенициллин, аминоуреидопенициллины и карбапенемы), тетрациклины, макролиды (но не линкозамиды), хлорамфеникол, нитрофурантоин и рифампин. Из фторированных хинолонов активностью в отношении энтерококков обладают новые представители этой группы (тровафлоксацин, моксифлоксацин, клинафлоксацин и др.). Важно отметить, что ни один из перечисленных препаратов не проявляет в отношении энтерококков бактерицидного действия. В целом клиническая эффективность большинства антибиотиков при энтерококковых инфекциях документирована недостаточно. В большинстве случаев имеются лишь отдельные наблюдения, контролируемые испытания практически отсутствуют.
   Накопленный клинический опыт свидетельствует о том, что подходы к антибактериальной терапии энтерококковых инфекций должны различаться в зависимости от локализации последних. Необходимо также учитывать характер антибактериального действия препаратов.
   Как уже было сказано, при интраабдоминальных инфекциях целесообразность антибактериальной терапии, направленной на эрадикацию энтерококков, убедительно не подтверждена. При большинстве локализованных энтерококковых инфекций (раневых и мочевыводящих путей) для получения клинического и бактериологического эффекта оказывается достаточно бактериостатического действия. Более того, на течение энтерококковых инфекций выраженное влияние оказывают такие простые и логичные мероприятия, как удаление центрального венозного или мочевого катетера, эффективная хирургическая обработка раны.
   Необходимость в назначении схем антибактериальной терапии, оказывающих бактерицидное воздействие на энтерококки, возникает при эндокардитах, менингитах, тяжелом течении заболевания и инфекциях, развившихся на фоне нейтропении. Наиболее выраженный бактерицидный эффект удается получить при воздействии на энтерококки
комбинации бета-лактамов и аминогликозидов либо гликопептидов и аминогликозидов. Именно на применении этих комбинаций основана стандартная терапия эндокардитов. Применение бактерицидных комбинаций позволяет получить клинический эффект даже при энтерококковых бактериемиях, связанных с колонизацией центрального венозного катетера. Причем эффект может быть получен даже без удаления инфицированного катетера [18].
   Из двух наиболее важных видов энтерококков наибольшей вирулентностью характеризуется
E. faecalis. В то же время антибиотикорезистентность наиболее характерна для  E. faecium. У иммунокомпетентных пациентов значительная часть энтерококковых инфекций (особенно вызванных  E. faecium) разрешаются без антибактериальной терапии. Однако на фоне иммуносупрессии энтерококковые инфекции могут принять жизнеугрожающий характер, в последних случаях наличие у возбудителя антибиотикорезистентности существенно ухудшает прогноз лечения.
   Бета-лактамные антибиотики. Среди всего разнообразия бета-лактамных антибиотиков только ограниченное число препаратов обладает антиэнтерококковой активностью. К ним относятся: бензилпенициллин, аминопенициллины, уреидопенициллины (наибольший опыт накоплен для пиперациллина) и карбапенемы. Однако активность этих препаратов в отношении энтерококков существенно ниже, чем в отношении других грамположительных микроорганизмов (стафилококков и стрептококков). Остальные бета-лактамы и прежде всего цефалоспорины всех поколений значимой активностью в отношении энтерококков не обладают. Важно отметить, что в уровне природной чувствительности к бета-лактамам между двумя основными видами энтерококков наблюдают различия. Если для штаммов
E. faecalis минимальная подавляющая концентрация (МПК) составляет обычно 1–8 мкг/мл, то для E. faecium – 8–32 мкг/мл. Эти различия связаны с повышенной продукцией штаммами E. faecium енициллинсвязывающего белка (ПСБ), обладающего пониженной аффинностью к бета-лактамам, – ПСБ5.
   Аминопенициллины (ампициллин и амоксициллин) демонстрируют МПК на 1 разведение ниже, чем бензилпенициллин, МПК пиперациллина обычно равна МПК бензилпенициллина. Активность карбапенемов в отношении
E. faecalis равна активности пенициллина, но в отношении E. faecium – ниже. Карбапенемы принято считать неактивными в отношении E. faecium.
   Бета-лактамные антибиотики проявляют в отношении энтерококков лишь бактериостатическое действие, соотношение МБК/МПК этих препаратов более 32.
   Приобретенная устойчивость к бета-лактамам наблюдается чаще всего у
E. faecium, она может быть обусловлена двумя механизмами. Наиболее распространенным механизмом является увеличение синтеза ПСБ5 в результате хромосомных мутаций. При этом механизме наблюдают одинаковое повышение МПК всех бета-лактамов. В Северной и Южной Америке, а также в Ливане описаны единичные штаммы энтерококков, продуцирующие бета-лактамазы, при этом механизме устойчивости клинический эффект сохраняется у защищенных пенициллинов [19, 20].
   Аминогликозиды. МПК аминогликозидов в отношении энтерококков обычно колеблется в широких пределах – от 6–8 до 500–1000 мкг/мл для различных представителей этой группы антибиотиков. Сравнительно низкая активность аминогликозидов в отношении энтерококков объясняется факультативно анаэробным характером метаболизма и недостаточной проницаемостью внешних структур
микроорганизма. В условиях in vitro при создании высоких концентраций аминогликозиды проявляют в отношении энтерококков бактерицидный эффект, однако применение антибиотиков в таких концентрациях невозможно из-за токсичности.
   Для части штаммов энтерококков характерны еще более высокие значения МПК аминогликозидов, чем приведенные выше. Такое повышение устойчивости обычно связано с приобретением энтерококками аминогликозидмодифицирующих ферментов, гораздо реже наблюдают модификацию мишени действия антибиотиков (участка связывания аминогликозидов с рибосомой). При продукции так называемого двойного фермента ацетилтрансферазы-фосфотрансферазы наблюдают перекрестную устойчивость межу гентамицином, тобрамицином, нетилмицином, амикацином и канамицином при сохранении чувствительности к стрептомицину. При продукции аденилтрансферазы наблюдают устойчивость к стрептомицину при сохранении чувствительности к другим аминогликозидам.
   При лечении энтерококковых эндокардитов, вызванных штаммами с высоким уровнем устойчивости к аминогликозидам, получить бактерицидный эффект невозможно. В этих случаях рекомендуют применять длительные (до  10 нед) курсы бета-лактамов или гликопептидов [21].
   Синергизм аминогликозидов и бета-лактамов. Как уже было отмечено, устойчивость энтерококков к аминогликозидам связана с недостаточной проницаемостью внешних структур этих микроорганизмов, однако под воздействием бета-лактамов проницаемость резко возрастает и аминогликозиды начинают проявлять бактерицидное действие при концентрациях, достижимых в сыворотке крови. Взаимодействие аминогликозидов и бета-лактамов в отношении энтерококков является одним из редких примеров истинного синергизма антибиотиков. Однако на фоне высокого уровня устойчивости к аминогликозидам синергизм и бактерицидный эффект не проявляются. Синергизм и бактерицидный эффект также не проявляются при устойчивости к бета-лактамам.
   Следует подчеркнуть, что уровень чувствительности к гентамицину и стрептомицину необходимо оценивать отдельно, поскольку между ними нет перекрестной устойчивости. Выявление феномена высокого уровня устойчивости к аминогликозидам возможно дискодиффузионным методом при использовании дисков с повышенной нагрузкой антибиотиками либо методом серийных разведений.
   При энтерококковых эндокардитах и
бактериемиях, вызываемых штаммами, в отношении которых проявляется синергизм, частота эрадикации возбудителя достигает 85% и более. Если же инфекции вызываются штаммами, в отношении которых синергизм не проявляется, то при эндокардитах наблюдают высокую частоту неудач, при бактериемиях с другим источником повышение летальности недостоверно [22, 23].
   Гликопептиды. Гликопептидные антибиотики (ванкомицин и тейкопланин) традиционно рассматривают как препараты выбора при лечении энтерококковых инфекций, вызываемых штаммами микроорганизмов, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам. Однако гликопептидные антибиотики, так же как и бета-лактамы, обладают только бактериостатическим действием в отношении энтерококков. Для достижения бактерицидного эффекта гликопептиды целесообразно комбинировать с аминогликозидами.
   Несмотря на то что ванкомицин применяется в медицинской практике с начала 50-х годов, первые сообщения об устойчивости энтерококков к этому антибиотику появились только в конце 80-х годов (
Vancomycin-resistant Enterococcus faeciumVRE faecium). К настоящему времени описано 6 фенотипов энтерококков, устойчивых к гликопептидным антибиотикам (от А до Е и G), их характеристика представлена в табл. 1.
   Фенотипы D, E и G описаны у единичных штаммов, наиболее широко распространены штаммы с фенотипами А и В. Устойчивость энтерококков к ванкомицину опосредуется достаточно сложными механизмами. Механизм действия гликопептидных антибиотиков и механизм устойчивости к ним энтерококков схематически изображен на рис.1.
   В норме гликопептиды связываются с дипептидом D-Ala-D-Ala, входящим в состав UDP-N-ацетилмурамилпентапептида – мономерного предшественника пептидогликана – основного компонента клеточной стенки микроорганизмов. В результате такого связывания происходит блокада последних стадий синтеза пептидогликана – включения предшественника в растущую цепь этого полимера и образования поперечных сшивок. У штаммов энтерококков, демонстрирующих фенотипы А и В, обнаруживается модифицированный предшественник, вместо
дипептида D-Ala-D-Ala в его состав входит дипептид D-Ala-D-Lac. Аффинность гликопептидов к D-Ala-D-Lac резко снижена.
   У энтерококков, демонстрирующих фенотип VanA, синтез модифицированного предшественника является результатом активности как минимум 7 генов, входящих в состав оперона, локализованного на транспозоне Tn1546. Указанный транспозон чаще локализуется на плазмидах, однако может находиться и в составе хромосомы. Два из входящих в оперон генов (VanR и VanS) кодируют систему регуляции экспрессии резистентности. Продукт гена VanS является сенсором присутствия ванкомицина в окружающей среде, а продукт гена VanR является регулятором синтеза продуктов генов VanA, VanH и VanX. Синтез продуктов перечисленных генов носит индуцибельный характер, их экспрессия начинается только после воздействия на микроорганизм гликопептидного антибиотика.
   Белок VanH является дегидрогеназой, ответственной за синтез D-лактата, белок VanA осуществляет синтез дипептида D-Ala-D-lac, белок VanX разрушает нормальный дипептид D
-Ala-D-Ala. Продукты генов VanY и VanZ не являются обязательными для проявления устойчивости к гликопептидам, но оказывают некоторое влияние на ее выраженность.
   Структура оперона, определяющего фенотип VanB, принципиально сходна со структурой оперона Va
nA, описанной выше. Выявляется значительная степень гомологии между генами, кодирующими ферменты синтеза модифицированного мономера (около 80%). Однако в структуре генов, кодирующих регуляторные белки, выявляются значительные отличия, степень гомологии составляет 25–35%. Этим, вероятно, можно объяснить тот факт, что у штаммов, демонстрирующих фенотип VanB, тейкопланин не индуцирует продукцию ферментов, синтезирующих модифицированный предшественник. В результате штаммы VanB фенотипа при вариабельном уровне устойчивости к ванкомицину сохраняют чувствительность к тейкопланину, что является отличительным признаком указанного фенотипа.
   Фенотипы VanA и VanB распространены преимущественно среди
E. faecium, но встречаются и среди E. faecalis.
   К энтерококкам, демонстрирующим фенотип VanC, относятся
E. gallinarum, E. casseliflavus и E. flavescens. Характерной особенностью данного фенотипа является низкий уровень устойчивости к ванкомицину при полной чувствительности к тейкопланину. Устойчивость к ванкомицину является видовым признаком перечисленных видов энтерококков. Механизм резистентности, как и у других энтерококков, связан с продукций модифицированного мономерного предшественника пептидогликана. Однако в отличие от энтерококков фенотипов А и В в данном случае концевым дипептидом является D-Ala-D-Ser. Детерминанты, ответственные за синтез модифицированного предшественника, локализованы на хромосоме микроорганизмов. Среди энтерококков трех перечисленных видов встречаются штаммы, демонстрирующие высокий уровень устойчивости к ванкомицину. Этот феномен связан с приобретением в дополнение к генам кластера VanC подвижных генетических элементов (плазмид) с генами кластеров VanA или VanB.
   Устойчивость энтерококков, демонстрирующих фенотип VanD, обусловлена продукцией предшественника с концевым дипептидом D-Ala-D-Lac, фенотипа VanE – D-Ala-D-Ser.
   Клиническое значение устойчивости энтерококков к гликопептидам окончательно не установлено. При анализе 7 исследований показано, что различия в летальности между группами пациентов с инфекциями, чувствительными и устойчивыми к микроорганизмам, колеблются от 2 до 44% [24]. Однако увеличение летальности при инфекциях, вызываемых устойчивыми штаммами, во многом связано с наличием у пациентов тяжелой сопутствующей патологии.
  
 Важно подчеркнуть, что в настоящее время в России проблема устойчивости энтерококков к ванкомицину практически отсутствует.
   Хинупристин-дальфопристин (синерцид). Синерцид является комбинированным препаратом, состоящим из двух стрептограминов хинупристина и дальфопристина. Механизм действия синерцида, как и других стрептограминов, связан с ингибицией биосинтеза белка в результате взаимодействия с 50S субъединицей бактериальной рибосомы. Синерцид активен только в отношении S. faecium, но не
   
E. faecalis, при этом он проявляет бактерицидную активность. Препарат разрешен в США для лечения инфекций, вызванных ванкомицинустойчивыми штаммами E. faecium, однако контролируемых клинических испытаний не проводилось. В России препарат не зарегистрирован.
   Другие антибактериальные препараты. Из антибактериальных препаратов других групп, разрешенных к применению и доступных на рынке, активность in vitro в отношении энтерококков проявляют тетрациклины, макролиды (но не линкозамиды) хлорамфеникол, нитрофурантоин и рифампин. Все перечисленные препараты проявляют только бактериостатическую активность. Данные об их применении в моно- или комбинированной терапии ограничиваются единичными наблюдениями, контролируемых клинических испытаний не проводилось. При этом необходимо отметить, что при применении рифампина в монотерапии отмечают очень быструю селекцию устойчивости, нитрофурантоин целесообразно применять только для лечения инфекций мочевыводящих путей, так как в других биологических жидкостях его концентрации крайне низки.
   Активность in vitro в отношении значительной части энтерококков проявляет ко-тримоксазол, однако целесообразность его применения в клинике подвергается сомнению. Однозначно не доказана целесообразность применения в клинике даже при инфекциях мочевыводящих путей таких фторхинолонов, как ципрофлоксацин и офлоксацин.
   Новые и перспективные препараты. К новым антибиотикам, разрешенным к применению в России и способным решить большинство проблем, связанных с лечением энтерококковых инфекций, относится первый представитель оксазолидинонов – линезолид (его характеристика будет приведена отдельно).
   Среди других препаратов, находящихся на различных стадиях доклинического и клинического изучения, необходимо упомянуть липопептидный антибиотик даптомицин, обладающий бактерицидным действием, новый гликопептид – оритаванцин. Определенные перспективы могут быть также связаны с новыми фторхинолонами, обладающими повышенной антиграмположительной активностью (моксифлоксацин, гемифлоксацин), кетолидами, ингибиторами пептидилдеформилазы.
   Рекомендации по лечению энтерококковых инфекций. Рекомендации по терапии тяжелых (генерализованных) энтерококковых инфекций в зависимости от спектра антибиотикорезистентности возбудителей суммированы в табл. 2.
   В дополнение к данным табл. 2 следует отметить, что часть проблем лечения энтерококковых инфекций могла бы быть решена при наличии на рынке России тейкопланина и синерцида. Тейкопланин может быть использован для лечения инфекций, вызванных этерококками фенотипов VanB, Va
nC, VanE и VanG, а синерцид – для лечения инфекций, вызванных E. faecium, независимо от фенотипа устойчивости.
   Таким образом, при явной тенденции к распространению среди энтерококков устойчивости к известным антибактериальным препаратам очевидна необходимость внедрения в клиническую практику антибиотиков с новыми механизмами действия.   

Клиническое значение антибиотикорезистентности стафилококков
   
Клиническое значение стафилококков. Род
Staphylococcus включает около 20 видов, различающихся по значению в патологии человека, однако реальное клиническое значение имеют только два из них – S. aureus и S. epidermidis. Для практики наиболее важна идентификация S. aureus.
   S. epidermidis и стафилококки редких видов часто объединяют в группу коагулазонегативных. Стафилококки входят в состав нормальной микрофлоры кожных покровов и слизистых оболочек человека.
   Приблизительно у 30–40% людей (так называемые постоянные носители)
S. aureus обнаруживают на слизистых оболочках крыльев носа, на коже промежности и в подмышечных впадинах. У другой части (также приблизительно 30–40%) этот микроорганизм никогда не обнаруживают. Оставшуюся часть популяции относят к транзиторным носителям. У S. aureus известен ряд факторов вирулентности, выполняющих следующие функции в патогенезе стафилококковых инфекций:
   • адгезия микроорганизма к кожным покровам (поверхностные белки),
   • инвазия тканей (гиалуронидаза, лейкоцидин, киназы),
   • препятствие фагоцитозу (белок А, капсула),
   • обеспечение выживания микроорганизма внутри фагоцитов (каталаза, каротеноиды),
   • цитотоксичность (гемолизин, лейкотоксин),
   • экзотоксины (энтеротоксины, токсин синдрома токсического шока).
   
S. aureus относится к ведущим возбудителям инфекций кожи и мягких тканей – фурункулов, флегмон, флебитов, маститов. Реже микроорганизм вызывает пневмонии, остеомиелиты, эндокардиты, менингиты. Штаммы, продуцирующие энтеротоксин, вызывают пищевые отравления. Синдром токсического шока вызывают штаммы, продуцирующие соответствующий токсин.
   Все перечисленные нозологические формы инфекций могут быть как внебольничными, так и госпитальными. Следует отметить, что
S. aureus относится к ведущим возбудителям госпитальных инфекций. Среди возбудителей послеоперационных инфекционных осложнений микроорганизм занимает одно из ведущих мест.
   
S. epidermidis обнаруживают на всех кожных покровах, этот микроорганизм играет важную роль в колонизационной резистентности. Микроорганизм лишен практически всех факторов вирулентности, за исключением адгезивности. Основу его патогенности составляет способность образовывать биопленки на поверхности различного рода имплантантов и внутрисосудистых устройств.
   Антибактериальная терапия стафилококковых инфекций и значение антибиотикорезистентности. Стафилококки характеризуются высоким уровнем природной чувствительности к подавляющему большинству антибактериальных препаратов (бета-лактамам, аминогликозидам, фторхинолонам, макролидам, линкозамидам, тетрациклинам, гликопептидам, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу, фузидиевой кислоте и рифампину). Однако даже при таких больших возможностях по выбору антибиотиков в ряде случаев лечение стафилококковых инфекций становится серьезной проблемой, что связано с формированием у микроорганизмов антибиотикорезистентности. Сложившаяся система выбора препаратов для лечения стафилококковых инфекций учитывает наиболее распространенные механизмы устойчивости, но появление у микроорганизмов новых механизмов антибиотикорезистентности требует пересмотра некоторых устоявшихся представлений и внедрения в практику новых препаратов.

Таблица 1. Характеристика ванкомицинустойчивых энтерококков

Параметр

Фенотип

VanA

VanB

VanC

VanD

VanE

VanG

МПК ванко

64–1,000

4–1,024

2–32

128

16

12–16

МПК тейко

16–512

<0,5

<0,5

4

0,5

0,5

Микроорганизм

E. faecium, E. faecalis

E. faecium, E. faecalis

E. gallinarum
E. casseliflavus
E. flavescens

E. faecium,

E. faecalis

E. faecalis

Подвижность генетических детерминант

Да

Да

Нет

Нет

Нет

Нет

Таблица 2. Рекомендации по лечению тяжелых энтерококковых инфекций

Фенотип возбудителей

Препараты

Чувствительные

Ампициллин + аминогликозид

Устойчивые к гентамицину или стрептомицину

Ампициллин + аминогликозид (по данным оценки чувствительности)

Устойчивые к стрептомицину и гентамицину

Схемы с бактерицидной активностью отсутствуют. Длительные курсы ампициллина или ванкомицина или линезолида

Устойчивые к ампициллину

Ванкомицин + аминогликозид

Устойчивые к ампициллину и аминогликозидам

Схемы с бактерицидной активностью отсутствуют. Длительные курсы ампициллина или ванкомицина, или линезолида

Устойчивые к ванкомицину, фенотип VanA

Ампициллин + аминогликозид (по данным оценки чувствительности)

Устойчивые к ванкомицину, фенотипы VanB, VanC

Тейкопланин

Устойчивые к ванкомицину (фенотип VanA или VanB) + устойчивость к ампициллину и/или аминогликозидам

Схемы с бактерицидной активностью отсутствуют. Линезолид

   Бета-лактамные антибиотики. Среди всех антибактериальных препаратов бета-лактамы характеризуются наибольшим уровнем активности в отношении стафилококков и в значительной части случаев даже сегодня они составляют основу терапии соответствующих инфекций, для этих препаратов характерен бактерицидный механизм действия. Исторически первым антистафилококковым антибиотиком был природный бензилпенициллин, принципиально изменивший течение соответствующих инфекций. Аминопенициллины, цефалоспорины I–II поколения и карбапенемы обладают практически такой же антистафилококковой активностью, как и пенициллин. Карбокси-, уреидопенициллины и цефалоспорины III поколения in vitro несколько мене активны, однако клинически эти различия не значимы.
   К сожалению, устойчивость к пенициллину, связанная с продукцией бета-лактамаз, распространилась среди стафилококков необычайно быстро. Уже к середине 50-х годов в ряде стационаров Европы и Северной Америки
более половины выделявшихся штаммов стафилококков были устойчивы к пенициллину. Столь быстрое распространение устойчивости, скорее всего, связано с плазмидной локализацией генетических детерминант резистентности. Стафилококковые бета-лактамазы представляют собой однородную группу ферментов, практически не различающихся по основным свойствам. Все известные стафилококковые бета-лактамазы обладают одинаковым субстратным профилем, они гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины за исключением метициллина и изоксазолилпенициллинов (оксациллина, клоксациллина, диклоксациллина). Стафилококковые бета-лактамазы эффективно подавляются известными ингибиторами (клавуланатом, сульбактамом и тазобактамом).
   Продукция ферментов носит индуцибельный характер, общее количество вырабатываемого фермента, вероятно, также зависит от копийности плазмиды, несущей ген бета-лактамазы. Штаммы – гиперпродуценты бета-лактамаз иногда могут частично гидролизовать цефалоспорины I поколения, что сопровождается умеренной устойчивостью к этим препаратам. Значимого гидролиза метициллина и оксациллина, защищенных пенициллинов, цефалоспоринов II–IV поколения и карбапенемов не наблюдают. Однородность свойств стафилококковых бета-лактамаз и их предсказуемость позволяет прогнозировать большинство свойств штаммов стафилококков по результатам детекции этих ферментов без непосредственной оценки чувствительности к другим бета-лактамным антибиотикам.
   Первым бета-лактамом, устойчивым к гидролизу стафилококковыми бета-лактамазами, был метициллин, внедренный в медицинскую практику в 1959 г., однако уже в 1961 г. появились сообщения о выделении штаммов стафилококков, устойчивых к этому антибиотику [25]. Механизм этого явления долгое время оставался неясным, но в то же время достаточно быстро было установлено, что метициллинрезистентность связана с неудачами лечения всеми бета-лактамными антибиотиками. По существу устойчивость к метициллину является маркером устойчивости ко всему классу бета-лактамных антибиотиков. Метициллин в настоящее время практически не применяется, его место занял аналогичный по свойствам препарат оксациллин, но термин "метициллинрезистентность" сохранился, в качестве синонима употребляют термин "оксациллинрезистентность".
   Механизм устойчивости стафилококков к метициллину был расшифрован в начале 80-х годов, он оказался не связанным с приобретением микроорганизмами дополнительного пенициллинсвязывающего белка (ПСБ2а или ПСБ2’), со сниженной аффинностью к бета-лактамным антибиотикам. ПСБ2а кодируется геном mecA, входящим в состав подвижного генетического элемента "стафилококковой хромосомной кассеты mec" (staphylococcal cassette chromosome mec – SCCmec) [26, 27]. Происхождение SCCmec неизвестно, определенную гомологию выявляют между геном mecA и геном одного из пенициллинсвязывающих белков
Staphylococcus sciuri [28]. Однако это наблюдение не вносит ясности в происхождение и механизм метициллинрезистентности, поскольку данный микроорганизм чувствителен к бета-лактамам.
   Вполне вероятно, что первыми стафилококками, получившими SCCmec, были
S. haemolyticus и только в последующем произошла передача этого элемента другим коагулазонегативным стафилококкам и S. aureus [29]. Широкое распространение клонов метициллинрезистентных стафилококков, возможно, связано с селективным прессингом бета-лактамных антибиотиков.
   В течение многих лет метициллинрезистентные стафилококки рассматривались исключительно как госпитальные патогены, однако в последнее время ситуация изменилась в худшую сторону, эти патогены все чаще вызывают внебольничные инфекции [30, 31]. Выход устойчивых штаммов, первоначально возникших в лечебных учреждениях, за пределы стационаров является общей закономерностью. При тщательном анализе удается установить, что колонизация здоровых людей метициллинустойчивыми штаммами в значительной части случаев связана с такими факторами, как пребывание в стационаре даже в отдаленном прошлом, посещение лечебных учреждений по самым различным причинам, контакт вне стационаров с работниками здравоохранения [32].
   Клиническое значение метициллинрезистентности является предметом интенсивного изучения. В недавно опубликованном метанализе было показано, что летальность при бактериемиях, вызываемых метициллинустойчивыми штаммами
S. aureus достоверно выше, чем при инфекциях, вызываемых чувствительными штаммами [33]. Среди возможных причин выявленного факта авторы называют повышение вирулентности метициллинустойчивых штаммов, субоптимальную клиническую эффективность ванкомицина и задержки с назначением адекватной терапии. Первая причина представляется наименее вероятной, поскольку данные о повышении вирулентности у метициллинустойчивых штаммов отсутствуют. Факт недостаточной клинической эффективности ванкомицина при стафилококковых инфекциях в сравнении с бета-лактамами установлен, о чем будет сказано далее. Весьма вероятной причиной повышенной летальности представляется также несвоевременность назначения адекватной антибактериальной терапии.
   Основными препаратами для лечения инфекций, вызываемых метициллинустойчивыми стафилококками, являются гликопептиды.
   Гликопептидные антибиотики. В течение многих лет основными антибиотиками, эффективными при инфекциях, вызываемых метициллинрезистентными стафилококками (МРС), были гликопептиды. Гликопептиды проявляют в отношении стафилококков лишь бактериостатическое действие, что является существенным в сравнении с бета-лактамами. В тех случаях, когда гликопептиды по различным причинам назначали для лечения инфекций, вызванных метициллинчувствительными стафилококками, их клиническая эффективность оказывалась
ниже, чем у бета-лактамов, особенно при таких инфекциях, как эндокардиты [34–36]. Перечисленные факты позволяют рассматривать эту группу антибиотиков как субоптимальную для лечения стафилококковых инфекций. Однако при инфекциях, вызываемых метициллинустойчивыми штаммами, эти препараты являются средствами выбора из-за высокой частоты ассоциированной устойчивости указанных патогенов к антибиотикам других классов.
   Устойчивости к гликопептидам среди стафилококков долгое время не обнаруживали. Впервые устойчивость стафилококков к гликопептидами была описана у коагулазонегативных стафилококков [37]. У штаммов
S. haemolyticus устойчивость к гликопептидам распространена шире, чем среди штаммов S. epidermidis. Механизмы резистентности у коагулазонегативных стафилококков детально не изучены.
   В 1996 г. в Японии были выделены штаммы
S. aureus [38, 39] со сниженной чувствительностью к ванкомицину, в последующие годы подобные штаммы были выделены и в других географических регионах. МПК ванкомицина в отношении таких штаммов колеблется в пределах 8,0–16,0 мкг/мл (vancomycin intermediate Staphylococcus aureus или glycopeptide intermediate Staphylococcus aureus – VISA или GISA). При лечении ванкомицином вызываемых такими микроорганизмами инфекций наблюдают клинические неудачи. Снижение чувствительности к ванкомицину связано с усилением синтеза пептидогликана и уменьшением образования поперечных сшивок, клеточная стенка у штаммов GISA значительно толще, чем у чувствительных штаммов. В результате описанных изменений значительная часть ванкомицина связывается в верхних слоях клеточной стенки и не достигает мишени действия.
   Кроме описанного механизма устойчивости в эксперименте была показана возможность передачи стафилококкам от энтерококков плазмиды, кодирующей детерминанты высокого уровня устойчивости к ванкомицину [40], однако в клинике такой феномен не обнаруживали до 2002 г. В  2002 г. с небольшим интервалом появились два сообщения из США о выделении в различных географических регионах (Пенсильвания и Мичиган) штаммов
S. aureus с высоким уровнем устойчивости к ванкомицину [41, 42]. У выделенных штаммов был обнаружен ген vanA, характерный для ванкомицинустойчивых энтерококков. Вероятно, что ранее наблюдавшийся только в эксперименте феномен передачи от энтерококков к стафилококкам плазмиды, кодирующей устойчивость к ванкомицину, произошел и в клинике.
   Другие антибактериальные препараты. Стафилококки высокочувствительны к макролидным антибиотикам и линкозамидам. Значимой антистафилококковой активностью обладают аминогликозидные антибиотики. Представители фторхинолонов существенно различаются по уровню активности в отношении стафилококков. Активность таких препаратов, как ципрофлоксацин и офлоксацин, сравнительно невысока, но клинически значима, моксифлоксацин, гемифлоксацин и другие новые фторхинолоны проявляют большую активность.
   Антистафилококковой активностью и клинической эффективностью обладают также такие препараты, как фузидиевая кислота, ко-тримоксазол и рифампин, однако детальных клинических испытаний по оценке этих препаратов не проводилось. В связи с тем что ко всем приведенным препаратам достаточно быстро развивается устойчивость, их целесообразно применять в виде комбинаций.
   Поскольку все перечисленные препараты уступают бета-лактамам, они могут применяться для лечения стафилококковых инфекций только в тех случаях, когда использование бета-лактамов по тем или иным причинам невозможно (например, при непереносимости).
   Практически важной особенностью метициллинустойчивых стафилококков является высокая частота ассоциированной устойчивости к антибактериальным препаратам разных групп. Чаще всего наблюдают ассоциированную устойчивость к аминогликозидам, макролидам и линкозамидам. Частота устойчивости к фторхинолонам значительно варьирует в различных географических регионах.
   Механизмы формирования ассоциированной устойчивости к препаратам различных групп связаны с особенностью метициллинрезистентных штаммов как госпитальных патогенов. На фоне мощного прессинга широкого круга антибактериальных препаратов, существующего в стационарах, метициллинустойчивые штаммы, приобретающие устойчивость к другим антибактериальным препаратам, получают дополнительные селективные преимущества. Генетические механизмы этого явления связаны либо с мутациями в генах мишеней действия препаратов (для хинолонов – ДНК топоизомеразы), либо с приобретением экзогенных детерминант устойчивости (для аминогликозидов – генов аминогликозидмодифицирующих ферментов, для макролидов – генов метилаз или эффлюксных помп).
   Рекомендации по лечению стафилококковых инфекций. Лечение стафилококковых инфекций, вызываемых штаммами, не продуцирующими бета-лактамазы, не вызывает затруднений, поскольку возможности по выбору эффективных препаратов достаточно широки, начиная с бензилпенициллина. Однако в силу крайне широкого распространения среди стафилококков бета-лактамаз применение природных и незащищенных полусинтетических пенициллинов нецелесообразно.
   В качестве стандартного антибиотика для лечения стафилококковых инфекций, вызванных метициллинчувствительными штаммами, рассматривается оксациллин. При этом необходимо обращать внимание на адекватность дозировок и длительность терапии. Так, при длительности лечения стафилококковых бактериемий менее 14 дней и/или в дозах оксациллина менее 4 г в сутки вероятность рецидивов и летального исхода достоверно возрастает [43]. Суточная доза оксациллина при лечении тяжелых стафилококковых инфекций может быть доведена до 8–12 г. Другие бета-лактамы, устойчивые к действию стафилококковых бета-лактамаз (защищенные пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы), реальными преимуществами по сравнению с оксациллином не обладают. Их применение обосновано в случаях подтверждения или высокой вероятности смешанных инфекций.
   В качестве альтернативы бета-лактамам (например, в случае их непереносимости) можно рассматривать макролиды, аминогликозиды и фторхинолоны.
   Для лечения стафилококковых инфекций, вызываемых метициллинустойчивыми штаммами, в качестве стандарта терапии рассматриваются гликопептиды, хотя, как уже было отмечено, эти антибиотики являются субоптимальными. Альтернативой гликопептидам могут быть различные комбинации рифампина, ко-тримоксазола, фузидиевой кислоты, аминогликозидов и тетрациклинов. Однако контролируемые клинические испытания, которые надежно обосновывали бы режимы использования перечисленных препаратов, не проводились.
   Одними из самых значительных результатов, полученных в последние годы, являются данные контролируемых клинических испытаний по сравнению ванкомицина и линезолида при лечении инфекций различной локализации (пневмония, бактериемия, инфекции кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей), вызванных метициллинрезистентными
S. aureus [44]. Клиническая эффективность ванкомицина составила 73,1%, линезолида – 73,2%; бактериологическая эффективность 63,2 и 58,9% соответственно.
   Данные по лечению инфекций, вызванных коагулазонегативными штаммами стафилококков со сниженной чувствительностью к ванкомицину, ограничены. Имеются лишь единичные наблюдения об успешном использовании ряда комбинаций: ванкомицин + рифампин [45], рифампин + фузидиевая кислота [46], а также эритромицин [47]. Данных по использованию новых антибиотиков (синерцида, линезолида и даптомицина) нет.
   Опыт по лечению инфекций, вызванных
S. aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину, также ограничен, имеются лишь единичные экспериментальные и клинические наблюдения. При экспериментальном эндокардите у кроликов выявлен синергизм при использовании комбинации нафциллина и ванкомицина [48]. В клинике у единичных пациентов успешно использовали комбинации бета-лактамов с аминогликозидами или аминогликозидами и ванкомицином. Линезолид использовали как в монотерапии, так и в комбинации с доксициклином и ко-тримоксазолом [49].
   Проблема лечения инфекций, вызванных штаммами  
S. aureus с высоким уровнем устойчивости к ванкомицину, практически не изучена. В случае пациента, у которого устойчивый штамм был выделен из периферического фрагмента катетера и прилежащей кожи, заживление области разреза отмечено после удаления катетера. Из других локусов устойчивый штамм не выделяли. Сообщается о стабильном состоянии пациента, получающего ко-тримоксазол внутривенно [41]. В другом случае устойчивый штамм   S. aureus, выделенный из хронической язвы стопы, сохранял чувствительность к линезолиду, хлорамфениколу, миноциклину, ко-тримоксазолу, сенерциду и рифампину. Сообщается, что отмечен эффект терапии и пациент выписан домой, однако подробности лечения не приводятся [42].
   Очевидно, что так же, как и в случае энтерококковых инфекций, для успешного лечения стафилококковых инфекций необходимы новые антибактериальные препараты.   

Заключение
   
В последние десятилетия на фоне внедрения в медицинскую практику антибактериальных препаратов, эффективных при инфекциях, вызываемых грамотрицательными микроорганизмами, наблюдается возрастание роли грамположительных патогенов. Среди них наибольшее клиническое значение имеют стафилококки и энтерококки. Лечение инфекций, вызываемых этими микроорганизмами, затруднено в связи с высокой частотой устойчивости к антибактериальным препаратам основных групп. Особенно осложнилась ситуация после появления штаммов, устойчивых к гликопептидным антибиотикам, когда в арсенале медицины по существу не осталось эффективных препаратов. В то же время следует отметить, что ванкомицин-устойчивые микроорганизмы в настоящее время не представляют серьезной проблемы для здравоохранения России.
   Планируя антибактериальную терапию тяжелых госпитальных инфекций, вызываемых грамположительными микроорганизмами, необходимо учесть накопленный негативный опыт. Для предотвращения распространения устойчивости к ванкомицину в России необходимо максимально сократить использование этого антибиотика в профилактических целях. Необходимо иметь в виду, что санитарно-гигиенические меры, направленные на ограничение госпитальных инфекций, также могут способствовать продлению "жизни" и эффективности ванкомицина. При выполнении приведенных рекомендаций есть все основания полагать, что ванкомицин как антибиотик с доказанной клинической эффективностью еще в течение длительного времени будет сохраняться в арсенале практической медицины.   

Литература
1. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, Data Summary from January 1990 – May 1999, Issued June 1999 Am J Infect Control 1999; 27: 520–32.
2. Flui
t AC, Schmitz FJ, Verhoef J. Eur J Clin Microb Infect Dis 2001; 20: 188–91.
3. Fridkin SK, Gaynes RP. (1999). Antimicrobial resistance in intensive care units. Clinics in Chest Medicine 20, 303–16.
4. Jett BD, Gilmore MS. J Dent Res 1990; 69: 1640–5.
5. Jett B, Jensen HG, Nordquist RE, Gilmore MS. Infect Immun 1992; 60: 2445–52.
6. Mundy LM, Sahm DF, Gilmore M. Clin Microb Rev 2000; 13: 513–22.
7. Eaton TJ, Gasson MJ. Appl Envir Microbiol 2001; 67: 1628–35.
8. Shankar N, Baghdayan AS, Gilmore MS. Nature 2002; 417: 746–50.
9. Onderdonk AB, Bartlett JG, Louie T et al. Infect Immun 1976; 13: 22–6.
10. Weinstein WM, Onderdonk AB, Bartlett JG, Gorbach SL. Infect Immun 1974; 10: 1250–5.
11. Weinstein WM, Onderdonk AB, Bartlett JG et al. J Infect Dis 1975; 132: 282–6.
12. Matlow AG, Bohnen JM, Nohr C et al. J Infect Dis 1989; 160: 142–5.
13. Montravers P, Andremont L, Massias L. J Infect Dis 1994; 169: 821–30.
14. Eliopoulos GE. Enterococcal endocarditis. In: Kaye D, ed. Infective endocarditis. 2nd ed. New York: Raven Press, 1992; 209–23.
15. Hogevik H, Olaison L, Andersson R et al. Medicine (Baltimore) 1995; 74: 324–39.
16. Burnett RJ, Haverstock DC, Dellinger P et al. Surgery 1995; 118: 716–23.
17. Sitges-Serra A, Lopez MJ, Girvent M et al. Br J Surg 2002; 89: 361–7.
18. Sandoe JAT, Witherden IR, Au-Yeung H-KC et al. J Antimicrob Chemother 2002; 50: 577–82.
19. Murray BE, Church DA, Wanger A et al. Antimicrob Agents Chemother 1986; 30: 861–4.
20. Murray BE, Singh KV, Markowitz SM et al. J Infect Dis 1991; 163: 780–5.
21. Lipman ML, Silva JJr. Rev Infect Dis 1989; 11: 325–8.
22. Noskin GA, Till M, Patterson BK et al. J Infect Dis 1991; 164: 1212–5.
23. Watanakunakorn C, Patel R. Clin Infect Dis 1993; 17: 74–8.
24. Linden PK. Am J Med 1998; 104: S24–33.
25. Jevons MP. Br Med J 1961; 1: 124–5.
26. Ito T et al. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1449–58.
27. Hiramatsu K, Cui L, Kuroda M, Ito T. Trends Microbiol 2001; 9 (10): 486–93.
28. Wu S et al. Microb Drug Res 1966; 2: 435–41.
29. Archer G et al. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 924–9.
30. Pate K, Nolan R, Bannerman T, Feldman S. Lancet 1995; 346: 978.
31. Gorak E, Yamada S, Brown J. Clin Infect Dis 1999; 29: 797–800.
32. Salgado CD, Farr BM, Calfee DP. Clin Infect Dis 2003; 36: 131–9.
33. Cosgrove SE, Sakoulas G, Perencevich EN et al. Clin Infect Dis 2003; 36: 53–9.
34. Small PM, Chambers HF. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 1227–31.
35. Levine DP, Fromm BS, Reddy BR. Ann Intern Med 1991; 115: 674–80.
36. Chambers HF, Miller RT, Newman MD. Ann Intern Med 1988; 109: 619–24.
37. Siebert WT, Moreland N, Williams TW. J Infect Dis 1979; 139: 452–7.
38. Hiramatsu K et al. Lancet 1997; 350: 1668–71.
39. Hiramatsu K et al. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 135–6.
40. Noble WC, Virani Z, Cree RGA. FEMS Microbiol Lett 1992; 93: 195–8.
41. CDC. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin. United States, 2002. MMWR 2002; 51: 565–7.
42. CDC. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin. United States, 2002. MMWR 2002; 51: 902–3.
43. Jensen AG, Wachmann CH, Espersen F et al. Arch Intern Med 2002; 162: 25–32.
44. Stevens DL, Herr D, Hunt JL et al. Clin Infect Dis 2002; 34: 1481–90.
45. Schwalbe RS, Stapleton JT, Gilligan PH. N Engl J Med 1987; 316: 927–31.
46. Aubert G, Passot S, Lucht F, Dorche G. J Antimicrob Chemother 1990; 25: 491–3.
47. Sanyal D, Johnson AP, George RC et al. Lancet 1991; 337: 54.
48. Climo MW, Patron RL, Archer GL. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1747–53.
49. Srinivasan A, Dick JD, Perl TM. Clin Microbiol Rev 2002; 15: 430–8.



В начало
/media/infektion/03_02/48.shtml :: Sunday, 05-Oct-2003 21:18:34 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster