Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 05/N 3/2003 ИНФЕКЦИИ В КЛИНИКЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ

Инфекция и ревматоидный артрит: некоторые аспекты диагностики и лечения


Е.В.Шекшина, Р.М.Балабанова

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

В настоящее время особенно актуальными являются проблемы, возникшие и развивающиеся на стыке нескольких медицинских специальностей. Одной из таких проблем является изучение особенностей диагностики и терапии ревматоидного артрита у больных, инфицированных вирусами гепатита.
   Благодаря активному развитию возникшей в 30-х годах ХХ века науки о вирусах – вирусологии – к настоящему времени известно около 1500 вирусов, из которых более 500 вызывают различные заболевания человека (от местного поражения до генерализованной инфекции). К наиболее массовым повсеместно распространенным вирусным инфекциям относятся:
   1. Грипп и многочисленные острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ).
   2. Герпес-вирусные инфекции.
   3. Вирусные гепатиты A, B, C, D, E, F, G, TTV, Sen-V.
   4. Так называемые малые детские вирусные инфекции – корь, краснуха, паротит, ветряная оспа.
   5. СПИД и ассоциированные с ним заболевания.
   К настоящему времени известны следующие вирусы гепатита: A (HAV), B (HBV), C (HCV), D (HDV), E (HEV), F (HFV), G (HGV), а также недавно открытые TTV и Sen-V. Эти вирусы могут вызывать хронические (с продолжительной их персистенцией) или латентные инфекции, при которых наличие вируса проходит незамеченным. Хронизация инфекции доказана для вирусов гепатита В, С, D. Латентная фаза может продолжаться до 10–20 лет, в течение
которых большинство инфицированных считают себя здоровыми, оставаясь потенциальными источниками инфекции [1]. Особое внимание привлекли к себе доказательства репликации HCV и HBV в моноцитах и макрофагах [2]. В этом состоит еще один существенный механизм ускользания вирусов гепатита В и С от иммунного надзора.
   Высокая инфицированность населения вирусом гепатита В (около 2 млрд человек) и гепатитом С (около 500 млн человек) делает значительным риск развития прогрессирующих хронических заболеваний печени.

   В России наблюдается устойчивая тенденция к росту заболеваемости гепатитом В – от 17,9 на 100 тыс. населения в 1991 году до 43,55 в 1999 году, значительно отличаясь от таковой во многих странах Западной Европы и США, где в эти годы регистрировали всего 1–4 случая ОГВ на 100 тыс. жителей. Среди причин смерти ХВГ занимает 9-е место, заметно опережая СПИД [1]. Отсутствие почти у половины больных ХВГС факторов риска заражения в анамнезе, длительный латентный период являются причиной поздней диагностики HCV-инфекции.

Лечение хронических вирусных гепатитов (З.Г.Апросина, 1996)

Тип гепатита

Доза ИФН

Длительность лечения, мес

Положительные результаты, %

ХВГ

5 МЕ ежедневно 10 МЕ 3 раза в неделю

4

37–40

ХВГ
Мутант HBeAg

9 МЕ 3 раза в неделю

6

19

ХГD

5 МЕ ежедневно 10 МЕ 3 раза в неделю

12

21–50

ХГС

3 МЕ 3 раза в неделю

12–18

40–50

ОВГ-С

3 МЕ 3 раза в неделю
10 МЕ ежедневно

3
До нормализации уровня трансаминаз

53
83*

Примечание. * Ни у одного из нелеченых больных не отмечалось положительных результатов.

   В связи со сложной эпидемиологической ситуацией по распространенности вирусных гепатитов, существенно возрастает риск инфицирования вирусами гепатита больных с ревматической патологией, сопровождающейся иммуносупрессией как в рамках основного заболевания, так и на фоне проводимой терапии.
   Этиологическая связь ревматических заболеваний вирусной инфекцией обсуждалась в литературе на протяжении многих лет, сохранив свою актуальность и в настоящее время. Большое значение в возникновении узелкового полиартериита (УП) придается инфицированию вирусом гепатита В. Среди различных этнических групп частота обнаружения инфицированных лиц среди больных УП колеблется от 6 до 75% [3]. Обсуждается роль вирусов гепатита, парвовируса В19, вирусов Эпштейна–Барр, цитомегаловируса в качестве потенциальных этиологических факторов в развитии гранулематоза Вегенера, лейкоцитокластического вакулита, болезни Кавасаки, гигантоклеточного артериита [4].
   Ревматоидный артрит (РА) – системное заболевание соединительной ткани, в основе патогенеза которого лежат разнообразные нарушения системы иммунитета. Суть патологического процесса при ревматоидном артрите состоит в генерализованном иммунологическом (аутоиммунном) воспалении, приводящем к развитию синовита, а также широкого спектра внесуставных органных проявлений [5].
   Учитывая высокую частоту латентно протекающих и, следовательно, выявляющихся на стадии тяжелых осложнений форм хронического гепатита, актуальность выявления маркеров вирусной инфекции у больных РА, получающих иммуносупрессивную терапию, представляется нам достаточно важной.
   На первом этапе диагностического поиска определенная роль в оценке функционального состояния печени у больных РА принадлежит клиническим и биохимическим методам обследованиям. Простые лабораторные тесты могут оказать существенную помощь в диагностике при подозрении на хронический вирусный гепатит. Наиболее информативными лабораторными показателями функции печени являются аланинаминотрансфераза (АлАт), аспартатаминотрансфераза (АсАт), щелочная фосфатаза (ЩФ), ГГТП (g-глутаминтранспептидаза). При определении указанных печеночных ферментов необходимо помнить, что для хронических вирусных гепатитов, особенно при инфицировании ВГС, характерны достаточно длительные периоды с их нормальным уровнем, что зачастую затрудняет диагностику вирусной инфекции. Среди иммунологических показателей следует обращать внимание на уровень циркулирующих иммунных комплексов, g-глобулинов, повышенный уровень которых может служить показанием к более тщательному обследованию
функции печени.
   Клинические проявления хронического гепатита (слабость, утомляемость, отсутствие аппетита, тошнота, вздутие живота, неопределенные боли в верхней половине живота и в правом подреберье), согласно данным, полученным нами ранее, отмечены у
67% больных РА, инфицированных (n=19) и 43% больных РА, инфицированных ВГВ (n=22). Гепатомегалия достоверно чаще наблюдалась у больных РА с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита С (р<0,05) [6]. В ряде случаев могут наблюдаться легкие проявления астенического, диспепсического, болевого синдромов, сопровождающиеся гепатомегалией и, реже, спленомегалией.
   В связи с недостаточной информативностью клинико-лабораторных данных, использующихся на первом этапе обследования пациента, особую актуальность приобретает вирусологическое обследование пациентов. С этой целью определяют маркеры вирусов в сыворотке крови и ткани печени с помощью иммуноферментного, радиоиммунного, вестерн-блот методов, методов молекулярной гибридизации и полимеразной цепной реакции (ПЦР).
   Согласно полученным нами данным, определение анти-HВcor суммарных, анти-HВеAg, анти-HВcor IgM, анти-HCV IgM, ДНК HBV, РНК HCV позволило повысить выявляемость вируса гепатита В на 8,1%, а вируса гепатита С – на 4,1%.
   Интерферон-a (ИФН-a) применяют для лечения вирусных гепатитов с начала 90-х годов [7] (см. таблицу).
   За последние 5 лет произошли существенные изменения в подходах к лечению HCV-инфекции. Была установлена эффективность комбинации интерферона с рибавирином и показаны преимущества пегилированных интерферонов, что было сформулировано в Международных рекомендациях (Национальный институт здоровья США, сентябрь 2002 г.) [8].
   Однако ведение больных РА, инфицированных вирусами гепатита, остается нерешенной проблемой. С одной стороны, назначение противовирусной терапии, прежде всего интерферонов, зачастую сдерживается у больных РА вследствие возможного обострения аутоиммунного процесса. С другой стороны, большинство используемых для лечения РА базисных препаратов способно оказывать гепатотоксическое действие, что особенно неблагоприятно для больных, инфицированных вирусами гепатита.
   Если раньше базисная терапия гепатотоксическими препаратами (D-пеницилламин, цитостатики) использовалась сравнительно редко, в основном при рефрактерном течении РА, то в настоящее время тактика лечения РА изменилась и “базисные” препараты начинают включать в комплексную терапию на ранних стадиях РА. В первую очередь это касается “золотого стандарта” – метотрексата. Метотрексат способен вызвать умеренное повышение уровня трансаминаз, особенно аспарагиновой, который впоследствии на фоне продолжающегося приема может нормализоваться [9]. Транзиторное увеличение уровня трансаминаз, нарастающее при увеличении дозы метотрексата (МТ), – нередкий побочный эффект МТ. Как правило, концентрация трансаминаз достигает максимума через 4–5 дней после приема препарата и сохраняется в течение 1–2 нед. Дву- или троекратное повышение уровня трансаминаз не является основанием для отмены МТ, а более существенное увеличение концентрации ферментов свидетельствует о необходимости снижения дозы или прерывания лечения [10–12]. При длительном приеме метотрексата в биоптатах печени обнаруживают умеренно выраженные гистологические изменения – жировую дегенерацию, перипортальную лимфоцитарную
инфильтрацию и фиброз [13–16]. При отсутствии признаков заболевания печени и исходном нормальном уровне трансаминаз их содержание в процессе лечения контролируется 1 раз в 3 мес.
   При анализе переносимости некоторых базисных препаратов больными РА, инфицированными вирусами гепатита, оказалось, что метотрексат отменялся в связи с повышением уровня печеночных ферментов у 57,1% больных РА+ВГС и у 100% больных РА+ВГВ, что было достоверно чаще по сравнению с больными РА без вирусной инфекции (р<0,001). Единичные случаи отмены аминохинолиновых препаратов, сульфасалазина, препаратов золота свидетельствуют о лучшей их переносимости больными РА с хроническими вирусными гепатитами В и С [6].   

Заключение
   
Таким образом, в связи с высокой распространенностью вирусов гепатита, а также с учетом выявленной корреляции активности вирусного гепатита с уровнем ГГТП и АсАт (р<0,05) целесообразно проведение вирусологического обследования больных РА с повышенным уровнем этих ферментов, особенно перед назначением иммуносупрессивной терапии.
   Использование метотрексата при РА, осложненном вирусами гепатита, нецелесообразно. При выборе “базисной” терапии более предпочтительными являются препараты золота, аминохинолиновые, сульфасалазин.
   Распространенность вирусов гепатита
В и С в популяции и у больных РА, а также нерешенность проблемы тактики лечения больных с сопутствующей патологией определяют высокую практическую значимость этого вопроса и позволяют надеяться на дальнейшее его изучение в будущем.   

Литература
1. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. М.: ГЭОТАР-МЕД., 2001.
2. Игнатова Т.М. Внепеченочные проявления хронической инфекции, обусловленной вирусом гепатита С. Практикующий врач, 2000; 34 (1): 22–4.
3. Семенкова Е.Н. Системные васкулиты. М., 1988.
4. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль, Верхняя Волга, 1999.
5. Балабанова Р. М. В кн.: Ревматические болезни. Под ред. В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука. Ревматоидный артрит, 1997; 257–95.
6. Шекшина Е.В. Дисс. ... канд. мед. наук
. М., 2002.
7. Апросина З.Г. Последние достижения в изучении вирусных гепатитов: от молекулярной биологии к лечению вирусного гепатита В. Рус. мед. журн., 1996; 4 (3): 174–9.
8. Международные рекомендации. Клин. фармакол. и тер., 2003; 12 (1): 38–43.
9. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита. М., 2000; 36–43.
10. Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Применение метотрексата в ревматологии. М., 2000; 25–6.
11. Kremer JM, Furst DE, Weinblatt ME. Significant changes in serum
AST across hepatic histological biopsy grades: an analysis of 3 prospective cohort on methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1996; 23: 459–61.
12. Shergy WJ, Polisson RP, Cadwell DS et al. Methotrexate associated hepatotoxicity; retrospective analysis of 210 patients with RA. Am J Med 1988; 85: 771–7.
13. Ruderman EM, Crawford JM et. al. Histologic liver abnormalityes in an autopsy series of patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheum 1997; 36: 210–3.
14. White O, Keefe QE, Fye KH, Sack CD. Liver biopsy and methotrexate use: See no evil? Am J Gastroenterol 1991; 70: 711–6.
15. White O, Keefe QE, Fye KH, Sack CD. Methotrexate and histologic hepatic abnormalities: a meta-analysis. Am J Med 1991; 90: 711–6.
16. Wilkens RF, Leonard PA, Clegg DD et al. Liver histology in patients receiving low dose pulse methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1990; 49: 591–3.



В начало
/media/infektion/03_03/80.shtml :: Sunday, 23-Nov-2003 18:24:25 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster