Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 05/N 3/2003 УРОГЕНИТАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

Фармакокинетические характеристики и эффективность лечения цефтриаксоном больных вторичным и ранним скрытым сифилисом


О.М.Ющенко, И.А.Кабанова, О.К.Лосева, В.З.Боровик, Ю.А.Николенко, В.К.Щербаков, В.Г.Значкова

Отделение сифилидологии (зав. отд. – проф. О.К.Лосева) ГУ Центрального научно- исследовательского кожно-венерологического института Минздрава РФ, Москва

Введение
   
Попытки использовать цефалоспорины I поколения для лечения сифилиса были сделаны более 25 лет назад [1, 2]. Эти препараты продемонстрировали более выраженную трепонемоцидную активность, чем тетрациклин и хлорамфеникол, уступая лишь пенициллину. Затем на какое-то время интерес к цефалоспоринам угас. С конца 80-х годов привлек к себе внимание цефтриаксон как трепонемоцидный препарат, обладающий выгодными для лечения сифилиса фармакокинетическими параметрами [3]. Цефтриаксон является представителем III поколения цефалоспориновых антибиотиков, содержащих метоксииминовую группу в позиции 7 цефалоспоринового ядра [4]. Положение аминотиазоловой цепи повышает антибактериальную активность, особенно в отношении Enterobacteriaceae [5], а метоксииминовая группа придает устойчивость против многих b-лактамаз. Высокая эффективность цефтриаксона обусловлена его способностью подавлять синтез клеточной стенки, ингибируя синтез мукопептидов [6]. Антибиотик обладает высокой бактерицидной активностью в отношении большого числа грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, хорошо проникает в различные ткани и жидкости макроорганизма, в частности в ликвор. Основным отличием цефтриаксона от других цефалоспоринов третьего поколения является высокий показатель полуэлиминации, позволяющий применять препарат 1 раз в сутки.
   Гидрофобное связывание с альбуминами в первую очередь несет ответственность за связывание цефтриаксона с белком. Количество связанного препарата зависит от концентрации и снижается нелинейно с возрастанием концентрации препарата [4].
   Цефтриаксон проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) после внутривенного или внутримышечного введения, причем концентрация препарата в СМЖ выше у пациентов с симптомным менингитом: по некоторым данным, она составляет в среднем 3,1% от концентрации в сыворотке крови [4].
   Цефтриаксон подвержен метаболизму в малой степени в кишечнике после поступления с желчью [2].

Таблица 1. Средние значения концентраций цефтриаксона в сыворотке крови (в мкг/мл) после внутримышечного введения препарата в дозах 0,25; 0,5 и 1,0 г

Доза, г

1 ч

2 ч

3 ч

4 ч

12 ч

24 ч

48 ч

0,25

30,2

27,3

30,5

27,6

6,9

3,8

0,8

0,5

44,08

53,9

54,1

46,9

21,4

8,7

1,18

1,0

70,75

75,88

89,03

78,27

41,1

16,2

3,12

Средние значения концентраций цефтриаксона в сыворотке крови после внутримышечного введения в дозах 0,25; 0,5 и 1,0 г

 

Таблица 2. Концентрации цефтриаксона в ликворе (мкг/мл) после внутримышечного введения в дозах 0,25; 0,5 и 1,0 г

Доза, г

Время, ч

2,5

3

3,5

5

20

22

24

25

27

2,0

 

0,08

 

1,0

0,06

0

 

0,01

0,2

0,05

0,02

 

(3 введения)

0

 

0,04

(5 введений)

 

0,25

 

0,08

0,5

 

0

0

 

0

 

0

0,25

 

0

 

0

0

 

0,06

Таблица 3. Средние фармакокинетические параметры концентрации цефтриаксона в крови пациентов после внутримышечного введения препарата в дозах 0,25; 0,5 и 1,0 г, рассчитанные модельным методом

Доза, г

Сmax, мкг/мл

Kel, ч-1

Т1/2, ч

MRT, ч

Cl, л/ч

Vss, л

AUC, мкг ґ ч/мл

0,25

30,5

0,1074

7,062

10,582

13,13

8,0

368

0,5

54,1

0,0871

8,12

12,46

11,58

8,56

726,8

1,0

89,03

0,0789

8,92

13,82

12,76

10,21

1368,8

   Выведение цефтриаксона осуществляется в основном через почки, однако приблизительно 44% препарата выводится в виде осадка с желчью [4, 3]. Через почки препарат выводится путем клубочковой фильтрации без какой-либо значимой почечной канальцевой секреции [3], и 33–67% препарата при одноразовой внутримышечной и внутривенной дозе выделяется в мочу в неизмененном виде [4]. Концентрация цефтриаксона в моче через 24 ч после введения дозы 1 г остается выше 100 мкг/мл [3] и превышает МПК для микроорганизмов, обычно вызывающих инфекции мочевых путей. Почечный клиренс возрастает с дозой вследствие зависимости от уровня связывания препарата с белком [11].
   Как показали зарубежные исследователи, цефтриаксон эффективен в отношении Treponema pallidum [7–10], что подтвердили данные А.А.Кубановой и соавт., использовавших цефтриаксон при первичном и вторичном свежем сифилисе [11].
   Целью настоящей работы стало изучение эффективности цефтриаксона при лечении больных вторичным и скрытым ранним сифилисом. В процессе исследования изучались фармакокинетические характеристики цефтриаксона в сыворотке крови и концентрация антибиотика в ликворе после введения препарата в дозах 0,25; 0,5 и 1,0 г.   

Материал и методы исследования
   
В исследование были включены 100 больных – 34 мужчины и 66 женщин, которые составили основную группу. Больные были в возрасте от 15 до 55 лет, средний возраст составил 27,2 года. Сифилисом первичным страдали 11 человек (8 мужчин и 3 женщины), вторичным – 56 (15 мужчин и 41 женщина), скрытым ранним – 33 (11 мужчин и 22 женщин).
   Среди больных вторичным сифилисом только 7 имели остаточные проявления первичного сифилиса, т.е., по старой классификации, могли иметь диагноз “сифилис вторичный свежий”; остальные 49 могли быть отнесены к группе больных вторичным “рецидивным” сифилисом, причем 9 из них имели такие “поздние” проявления, как алопеция и лейкодерма.
   Лечение цефтриаксоном проводилось преимущественно по Методическим рекомендациям “Лечение и профилактика сифилиса” 1999 г. Из 11 больных первичным сифилисом 8 получали цефтриаксон по 0,25 г внутримышечно ежедневно; 3 больных – по 0,5 г внутримышечно ежедневно, в течение 10 дней. Из 56 больных вторичным сифилисом 31 человек получил лечение по 0,5 г внутримышечно ежедневно, 22 – по 1,0 г ежедневно в течение 10 дней, 3 – по 1,0 г ежедневно в течение 14 дней, так как имели патологию в ликворе. Выбор разовой дозы для больных первичным и вторичным сифилисом зависел от клинической картины: при наличии множественных, крупных, осложненных шанкров использовали более высокую разовую дозу антибиотика – 0,5 г; при “поздних” вторичных проявлениях (алопеция, лейкодерма, широкие кондиломы) – также более высокую дозу – 1,0 г ежедневно. Все больные скрытым сифилисом (33 человека) получали цефтриаксон в разовой дозе 1,0 г ежедневно в течение 10 дней.
   Одновременно с основной группой мы наблюдали контрольную группу, состоящую из 90 больных (мужчин 45, женщин 45). Больных вторичным сифилисом было 57, скрытым ранним – 33. Среди больных вторичным сифилисом 7 имели остаточные проявления первичного сифилиса, а у 9 больных были “поздние” проявления в виде алопеции и лейкодермы. Все больные контрольной группы получили лечение водорастворимым пенициллином по 1 млн ЕД 4 раза в сутки внутримышечно в течение 20 дней.
   Концентрацию цефтриаксона в сыворотке крови определяли хроматографическим методом у 39 больных, получавших различные дозы антибиотика: 0,25; 0,5 и 1,0 г. Пробы сыворотки крови для определения уровня концентрации цефтриаксона брали в течение 48 ч после первого и четвертого введения препарата в указанных выше различных дозах (через 1, 2, 3, 4, 9, 12, 24 и 48 ч после инъекции). Расчет фармакокинетических параметров был осуществлен в рамках однокамерной модели. Данная модель наиболее точно математически описывает зависимость изменения концентрации от времени при введении цефтриаксона внутримышечно.
   Концентрацию цефтриаксона в ликворе определяли также хроматографическим методом у 19 больных, получавших различные дозы цефтриаксона: 0,25; 0,5 и 1,0 г. Пробы брали в течение 27 ч после 1-го, 3-го и 5-го введений препарата в указанных выше различных дозах.
   В качестве ближайших результатов лечения рассматривались сроки исчезновения бледных трепонем из отделяемого сифилидов (исследование в темном поле зрения), сроки регресса сифилидов и сроки негативации нетрепонемных тестов (КСР). Отдаленные результаты представлены данными клинико-серологического наблюдения больных основной и контрольной групп в течение 18–24 мес после лечения с исследованием КСР 1 раз в 3 мес.   

Результаты и обсуждение
   
Для изучения скорости исчезновения бледных трепонем из отделяемого сифилидов при вторичном сифилисе брали соскобы с поверхности эрозивных элементов, расположенных в полости рта и на гениталиях, после 1-й инъекции цефтриаксона в дозах 0,5 и 1,0 г. Заметной разницы в скорости исчезновения трепонем в зависимости от введенной дозы препарата не было. Бледные трепонемы не обнаруживались через 8–12 ч, в среднем через 9 ч, что близко к аналогичным результатам при лечении водорастворимым пенициллином.
   Сроки регресса сифилидов были прослежены у больных вторичным сифилисом, леченных цефтриаксоном и пенициллином. Они мало отличались в основной и контрольной группах. Так, сроки регресса розеолезных высыпаний составили от 3 до 19 дней в основной и от 4 до 12 дней в контрольной группах, средние сроки составили 7,7 и 7,6 дня соответственно. Папулы ладоней и подошв регрессировали в сроки от 6 до 22 дней в основной и от 7 до 21 дня в контрольной группах. Папулы туловища регрессировали от 7 до 22 дней в основной и от 10 до 17 дней в контрольной группах. Сроки регресса эрозивных папул в полости рта составили от 5 до 9 дней, на гениталиях и в перианальной области – от 5 до 14 дней; в основной группе они были несколько короче, чем в контрольной (от 5 до 14 и от 5 до 19 дней соответственно). Гипертрофические папулы и широкие кондиломы регрессировали в обеих группах в сроки от 13 до 20 дней. Себорейные папулы, папулы языка, папулезная ангина, рауцедо регрессировали в течение 6–14 дней как в основной, так и в контрольной группах.
   При изучении фармакокинетических характеристик были установлены очень высокие уровни концентрации цефтриаксона в сыворотке крови, в сотни раз превышающие минимальные трепонемоцидные концентрации (МТК) (МТК = 0,01 мкг/мл) во всех исследованных точках.
   Время достижения максимальной концентрации после введения трех доз цефтриаксона составляет 3 ч. Через 48 ч и тем более через 24 ч после введения концентрация препарата также весьма существенно превосходила МТК. Концентрация цефтриаксона через 2 и 24 ч после 4-й инъекции препарата была примерно на тех же уровнях, что и после первой (р>0,05). Данные представлены на рисунке и в табл. 1.
   Данные о концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости отражены в табл. 2.
   При внутримышечном введении 0,25 г антибиотик не определялся ни в одном случае. При внутримышечном введении 0,5 г антибиотик в ликворе в концентрации 0,06 мкг/мл был обнаружен только в одном случае из 5 через 27 ч после инъекции. Следовательно, дозы 0,25 и 0,5 г не обеспечивают проникновения антибиотика в СМЖ. После внутримышечного введения дозы 1,0 г в первые часы антибиотик обнаружен у половины больных в концентрациях 0,06 и 0,25 мкг/мл. Во всех 7 пробах, взятых через 24–27 ч, антибиотик обнаружен в концентрации 0,02–0,2 мкг/мл. Таким образом, доза 1,0 г более надежно обеспечивает проникновение цефтриаксона в ликвор, причем это происходит позже, чем достигается пик концентрации в крови.
   Были определены фармакокинетические параметры: Сmax – максимальная концентрация препарата в сыворотке крови, рассчитанная для трех исследуемых доз (0,25, 0,5 и 1,0 г); кel – константа скорости элиминации; Т1/2 – период полувыведения, рассчитанный для трех исследуемых доз (0,25, 0,5 и 1,0 г); MRT – среднее время удержания препарата в крови; Cl – клиренс; Vss – объем распределения в квазистационарном состоянии; AUC – площадь под фармакокинетической кривой.
   Данные представлены в табл. 3.
   Объем распределения в квазистационарном состоянии Vss можно определить как меру кажущегося пространства, способного вместить лекарственный препарат. В нашем случае он составляет 8,0–10,21 л, что в 1,5–2 раза превышает реальный объем крови (5 л). Это позволяет предположить, что препарат незначительно распределяется по органам и тканям. На это указывает и характер фармакокинетической кривой – отсутствует a-фаза.
   Приведенные данные убедительно доказывают линейность в дозозависимых фармакокинетических параметрах, таких как максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой. Если для дозы Д=0,25 г AUC=376,12 мкг ґ ч/мл, то увеличение дозы в 2 и 4 раза (0,5 и 1,0 г) изменяет площадь под концентрационной кривой соответственно в 2 и 4 раза (745,8 и 1392,78 мкг . ч/мл). Доказана линейная зависимость концентраций цефтриаксона в крови пациентов от введенной дозы. В дозонезависимых параметрах достоверных различий обнаружено не было. Период полувыведения, составляющий после введения различных доз цефтриаксона 7–9 ч, и уровень концентрации при этом через 24 ч существенно выше МТК (в десятки и сотни раз) подтверждают возможность внутримышечного введения цефтриаксона в любой из указанных доз 1 раз в сутки, что удобно как при стационарном, так и при амбулаторном лечении больных сифилисом.
   Длительность клинико-серологического контроля составила 18–24 мес. В основной группе за этот период из 11 больных первичным сифилисом негативация КСР наступила у  9 (90%) больных в сроки от 1 до 5 мес (в среднем 1,6 мес); у  1 больного КСР не негативировалась, но позитивность теста значительно снизилась; 1 больной выбыл из наблюдения.
   Из 56 больных вторичным сифилисом негативация КСР наступила у 36 (66,7%) больных в сроки от 2 до 21 мес. Средний срок составил 6,97 мес. У 13 больных произошло снижение позитивности КСР. У одной больной был отмечен клинический рецидив, у 2 больных – серологический рецидив. Все 3 случая рецидивов заболевания возникли после лечения по поводу вторичного сифилиса с поздними проявлениями (алопеция, локальные папулезные высыпания). По-видимому, для подобных случаев длительность лечения оказалась недостаточной. В этой группе больных был отмечен один случай серорезистентности. У одной больной была констатирована аллергия на цефтриаксон (это был единственный случай из 100 больных). Цефтриаксон был отменен и назначен водорастворимый пенициллин, так как аллергии на пенициллин у нее не было. Двое больных выбыли из наблюдения.
   Из 33 больных ранним скрытым сифилисом негативация КСР наступила у 8 (25%) больных в сроки от 1 до 12 мес (в среднем 6,1 мес). У 19 произошло снижение позитивности. У одной больной был отмечен клинический рецидив. У 4 больных в течение года не произошло снижения титра КСР (т.е. имела место серорезистентность), по поводу чего одна больная получила дополнительное лечение водорастворимым пенициллином. Через 3 мес после дополнительного лечения КСР снизился до 2+2+2+. Остальные на дополнительное лечение не явились. Один больной выбыл из наблюдения.
   В контрольной группе за этот период из 57 больных вторичным сифилисом негативация КСР наступила у 37 (64,9%) больных в сроки от 1 до 22 мес. Средний срок составил  9,8 мес. У 19 больных произошло снижение позитивности КСР. Клинических и серологических рецидивов отмечено не было. В этой группе больных был отмечен один случай серорезистентности.
   Из 33 больных ранним скрытым сифилисом негативация КСР наступила у 13 (39,39%) больных в сроки от 2 до 20 мес (в среднем 11,38 мес). У 19 произошло снижение позитивности. У одного больного была отмечена серорезистентность.   

Выводы
   
Данные фармакокинетики, полученные в результате исследования, указывают на то, что рекомендуемые дозы обеспечивают достаточный трепонемоцидный эффект цефтриаксона при сифилитической инфекции. Период полувыведения, составляющий при введении различных доз препарата 7,062–8,92 ч, и концентрация цефтриаксона через 24 ч, значительно превышающая МТК, подтверждают возможность внутримышечного введения цефтриаксона 1 раз в сутки, что удобно как при стационарном, так и при амбулаторном лечении больных сифилисом. Все фармакокинетические параметры, подсчитанные в нашей работе, соответствуют данным, имеющимся в литературе.
   Отмечены благоприятные ближайшие результаты лечения: быстрое исчезновение бледных трепонем из отделяемого сифилидов и быстрый регресс клинических проявлений заболевания, сравнимые с аналогичными данными при пенициллинотерапии.
   При клинико-серологическом контроле в течение 18–24 мес после лечения больных скрытым ранним сифилисом установлен более высокий удельный вес больных с негативацией КСР (40% после лечения пенициллином в сравнении с 25% после лечения цефтриаксоном). Случаи неудач лечения (клинические и серологические рецидивы и серорезистентность) составили после терапии цефтриаксоном при вторичном сифилисе 7%, а при скрытом раннем – 15%. В то же время после пенициллинотерапии клинических и серологических рецидивов заболевания не отмечено, а удельный вес случаев серорезистентности составил 1,7 и 3% при вторичном и скрытом раннем сифилисе соответственно.
   Учитывая, что фармакокинетическое обеспечение методики лечения цефтриаксоном вполне удовлетворительное, можно предполагать, что недостаточная эффективность лечения объясняется его малой продолжительностью для таких форм сифилиса, как вторичный и скрытый ранний. Очевидно, длительность лечения этих форм заболевания должна быть увеличена хотя бы до 20 дней и соответствовать длительности лечения препаратом выбора – пенициллином.   

Литература
1. Glickman J, Short D, Knox J. Arch Int Med 1968; 121: 342–4.
2. Nicolis G, Loucopoulor EA. Br J Vener Dis 1974; 50: 270–1.
3. Guk IH, Nightingale ChH, Quintiliani R. Clinical pharmacokinetics of ceftriaxone. Clin Pharmacokinet 1989; 17 (4): 223–35.
4. Anon: Ceftriaxone sodium. In: AHFS Drug Information. GK.McEvoy (Ed.) American Society of Health-system Pharmacists, Inc., Bethesda 1996; 157–67.
5. Gnann JrJW et al. Ceftriaxone: in vitro studies and clinical evaluation Antimicrob Agents Chemother 1982; 22: 1–9.
6. Cleeland R, Squires E. Antimicrobial activity of ceftriaxone: a review. Am J Med 1984; 77: 3–11.
7. Hook EW. 3d, Roddy RE, Handsfeld HH. Ceftriaxone therapy for incubating and early syphilis. J Infect Dis 1988, Oct.; 158 (4): 881–4.
8. Korting HC, Walther D, Riethmuller U, Meurer M. Chemotherapy 1986; 32: 352–5.
9. Schofer H, Vogt HJ, Milbradt R. Ceftriaxone for the treatment of primary and secondary syphilis. Chemotherapy 1989; 35 (2): 140–5.
10. Сэнфорд Дж., Гилберт Д., Гербердинг Дж., Сэнде М. Антимикробная терапия. М., 1996; 44–5.
11. Аковбян В.А., Кубанов А.А., Устенко Н.С. Иммунопатология и иммунореабилитация в дерматовенерологии. Российская научно-практическая конференция дерматовенерологов: Тезисы. Екатеринбург, 1997; 1: 85.



В начало
/media/infektion/03_03/82.shtml :: Sunday, 23-Nov-2003 18:24:25 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster