Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 05/N 6/2003 АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА

Возможна ли рациональная фармакотерапия гриппа и других ОРВИ?


Ф.И.Ершов, Н.В.Касьянова, В.О.Полонский

Институт микробиологии и эпидемиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва

Общие положения
   
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) относятся к убиквитарно распространенным болезням, которые на протяжении многих лет по числу случаев превосходят все другие инфекционные заболевания, вместе взятые. По данным ВОЗ, ежегодно ОРВИ болеет каждый третий житель планеты [1]. В России ежегодно регистрируется около 30 млн случаев ОРВИ, в том числе в Москве – более 2 млн случаев. Столь частые заболевания респираторного тракта объясняются многообразием этиологических факторов (насчитывается более 300 возбудителей респираторных инфекций), а также быстротой и легкостью передачи возбудителей (воздушно-капельный путь), их высокой контагиозностью и изменчивостью [2].
   Наиболее распространены ОРВИ в детском возрасте. Их доля совместно с гриппом составляет не менее 70% в структуре всей заболеваемости
у детей. Но и эти высокие показатели не отражают истинной распространенности респираторной инфекционной патологии, поскольку официальной регистрации подлежат лишь грипп и отдельные ОРВИ (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная – РС-инфекция), в то время как поражение респираторного тракта может вызвать множество других возбудителей инфекционных заболеваний.
   Гриппу и другим ОРВИ принадлежит лидирующая роль в медицинских, социальных и экономических последствиях для общества. В России
ежегодный суммарный экономический ущерб от гриппа оценивается экспертами в сумму, достигающую 40 млрд руб. Потери государства, наносимые одним случаем респираторной инфекции, составляют от 3000 до 5000 руб. При этом ущерб для каждого заболевшего, включающий стоимость базового набора медикаментов, может колебаться в пределах 450–3000 руб. [3].
   Анализ заболеваемости в нашей стране гриппом и ОРВИ за период 1991–2000 г. выявил ряд существенных изменений в этиологической структуре всего комплекса ОРВИ [4]. На протяжении последних лет отмечается тенденция роста заболеваемости ОРВИ, при отсутствии роста заболеваемости гриппом. В целом в настоящее время менее четверти респираторных заболеваний приходится на грипп, а основную часть ОРВИ (до 90%) составляют респираторные вирусные инфекции негриппозной этиологии [5–8].
   Одной из причин подобного изменения структуры заболеваемости гриппом является достаточно широко применяемая вакцинация против гриппа. В результате экологическая ниша, образовавшаяся после вытеснения вирусов гриппа, заполнилась возбудителями других неконтролируемых инфекций, поэтому заболеваемость всем комплексом (ОРЗ) из года в год имеет тенденцию к росту [3, 9].
   Фактическая невозможность охвата эпидемически значимого процента населения профилактическими прививками делает основными средствами неспецифической профилактики ОРВИ препараты, активирующие механизмы естественного иммунитета. В сложившихся условиях очевидной становится необходимость качественно новых подходов к профилактике и лечению ОРВИ
, ибо даже высокоэффективная вакцинация лишь против гриппа не гарантирует защищенность от всего комплекса ОРВИ.
   Исследования, проведенные в области иммунопатогенеза гриппа и других ОРВИ, убедительно доказали, что грипп, как и многие другие вирусные инфекции, грубо вмешивается в сбалансированную систему цитокинов. При этом, в частности, поражается хелперно-супрессорное звено клеточного иммунитета. Обусловленное гриппом снижение иммунологической резистентности и глубокое подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы приводят к обострению многих хронических заболеваний, а также к возникновению вторичных бактериальных осложнений, что дает возможность рассматривать ОРВИ как фактор, значительно повышающий заболеваемость в целом, придавая проблеме лечения и профилактики этих заболеваний особую значимость и актуальность [10].
   Среди ОРВИ наиболее тяжело протекают грипп, аденовирусная инфекция, а на первом году жизни ребенка – инфекция РС-вирусом и вирусом парагриппа 3-го типа. По данным ВОЗ, в 6% случаев грипп является причиной летальных исходов, около 60% случаев смерти связано с вирусассоциированными респираторными болезнями. Непосредственной причиной смерти обычно является развитие на фоне вирусной респираторной инфекции тяжелых осложнений, таких как пневмонии, бронхиты, синуситы, отиты, энцефалопатия, бронхиальная астма. В 10–15% грипп осложняется развитием пневмонии, в 8–12% – поражением ЛОР-органов, в 2–3% – миокардитом.
   Во время эпидемий гриппа смертность от соматических (неинфекционных) заболеваний составляет 30 случаев на 1 млн населения. Причем около 50% избыточной смертности приходится на сердечно-сосудистые заболевания и 15–20% – на болезни легких и злокачественные новообразования [11]. Особое место среди осложнений занимает так называемый синдром послевирусной астении (СПА), который может развиваться у 65% больных в течение 1 мес от начала инфекции. СПА отличается пестрой клинической картиной, ведущими симптомами которой являются усталость, эмоциональные нарушения и различные психические расстройства.
   Группу риска по заболеваемости ОРВИ и гриппом составляют дети, люди пожилого возраста и лица с иммунодефицитами. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что большинство детей переносят в течение года от 2 до
12 эпизодов ОРВИ, причем заболеваемость выше у детей раннего возраста, дошкольников и младших школьников. У детей повторные грипп и ОРЗ способствуют формированию хронической бронхолегочной патологии, предрасполагают к появлению гайморитов, тонзиллитов, отитов; формируют аллергическую патологию, могут быть причиной задержки психомоторного и физического развития, приводят к возникновению вторичной иммунодепрессии, формируя группу так называемых часто болеющих детей. Новорожденные и дети первых месяцев жизни защищены полученными от матери антителами ко многим инфекциям и способны к адекватному иммунному ответу. Полинуклеары детей первых месяцев жизни способны к фагоцитозу, но их мобилизация при воспалении ниже, чем у взрослых, в 2–3 раза. В этом возрасте также меньше выражены цитотоксическая активность естественных киллеров (NK-клеток), продукция гамма-интерферона (ИФН), концентрация компонентов альтернативного пути активации системы комплемента (показатели, характерные для взрослых, достигаются лишь к 6–18 мес). Продукция иммуноглобулинов класса М (IgM) В-лимфоцитами у новорожденных мало отличается от таковой у взрослых, но продукция IgG и IgA снижена, достигая зрелости к 2 и 5 годам соответственно.
   У новорожденных и детей первых месяцев жизни иммунный ответ развивается преимущественно по Тh-2-типу: в ответ на антигенную стимуляцию у них вырабатывается в 10 раз меньше гамма-ИФН, чем у взрослых. У новорожденных отмечено также снижение продукции интерлейкина-2 (ИЛ-2); в то же время у них выше, чем у взрослых, продукция ИЛ-4 и ИЛ-5, стимулирующих синтез IgE.
   За 70 лет, прошедших после открытия в 1933 г. вирусов гриппа, детально изучены строение и репродукция этих вирусов, закономерности их изменчивости, особенности патогенеза, реакции естественного и адаптивного иммунитета [7]. К настоящему времени разработана и ежегодно осуществляется последовательная система мероприятий по борьбе с гриппом и другими ОРВИ, включающая профилактические прививки, противоэпидемические меры в очагах инфекции, экстренную профилактику
и раннюю терапию сезонных подъемов заболеваемости, помощь на дому, госпитализацию по клиническим показаниям и т.п. Арсенал средств, используемых при гриппе и ОРВИ, весьма разнообразен и охватывает практически все возможные способы влияния на инфекционный процесс. Он включает антивирусные химиопрепараты этиотропного действия, а также средства для иммунокорригирующей, патогенетической и симптоматической терапии. Сюда же следует отнести и антибиотики широкого спектра действия для профилактики и лечения возможных постгриппозных бактериальных осложнений. Тем не менее нет оснований быть удовлетворенными результатами борьбы с гриппом, так как все названные средства не способны обеспечить радикальный эффект и грипп продолжает оставаться малоконтролируемой инфекцией. Можно назвать по меньшей мере десять причин подобной ситуации (см. таблицу).
   Первые две причины лежат в основе эпидемиологии ОРВИ (особенно гриппа). Причины 3, 4, 5 и 6 ставят под сомнение вакцинопрофилактику, эффективность которой доказана только в отношении гриппа при использовании поливалентных вакцин. Наконец, следующие четыре причины свидетельствуют о необходимости применения препаратов, активирующих естественный иммунитет и повышающих неспецифическую резистентность организма, а также обладающих широким спектром действия на многочисленные возбудители ОРВИ. Важно отметить, что максимальный клинический эффект при лечении гриппа и других ОРВИ может быть достигнут при сочетанном и последовательном приеме препаратов, так как только в этом случае происходит подавление репликации вирусов с одновременной коррекцией нарушений систем иммунитета и ИФН.
   Среди лекарственных средств, применяемых при гриппе, приоритет принадлежит этиотропным препаратам, действие которых направлено непосредственно на возбудителя инфекции. Все препараты этиотропного действия целесообразно рассматривать с учетом их точек приложения в цикле репродукции вирусов гриппа и других ОРВИ (см. рисунок).
   Иммунопрофилактика гриппа. Эффективность иммунопрофилактики при гриппе доказана многолетним мировым опытом. К сожалению, для других ОРВИ этот метод не имеет серьезных перспектив в связи, как это отмечалось выше, с полиэтиологичностью возбудителей. В список прививок Минздрава РФ, проводимых по эпидпоказаниям, включены лица с высоким риском развития гриппа или его осложненного течения или летального исхода:
   • лица старше 60 лет;
   • больные, страдающие хроническими соматическими заболеваниями, часто болеющие ОРЗ дети дошкольного возраста, школьники;
   • медицинские работники;
   • работники сферы обслуживания, транспорта, учебных заведений;
   • воинские контингенты.
   Вакцинация против гриппа также рекомендуется как средство индивидуальной защиты от заболевания. У привитых заболевание протекает в более легкой форме с низким риском осложнений. После вакцинации иммунитет вырабатывается через 10–14 сут, он кратковременный (6–12 мес) и типоспецифичный, что требует ежегодного проведения прививок. Профилактическая эффективность составляет 70–90% [12, 13], у детей и пожилых людей степень защиты
ниже, чем у взрослых. При заражении другими разновидностями вируса гриппа заболевание протекает в более легкой форме. Отмечено снижение частоты ОРВИ у привитых против гриппа детей.
   В России лицензированы следующие противогриппозные вакцины:
   1. Гриппол (Россия) – субъединичная вакцина с иммуностимулятором полиоксидонием.
   2. Агриппал S1 ("Кайрон Беринг", Германия) – субъединичная вакцина.
   3. Бегривак ("Кайрон Беринг", Германия) – сплит-вакцина.
   4. Ваксигрип ("Авентис Пастер", Франция) – сплит-вакцина.
   5. Инфлювак ("Солвей Фарма", Нидерланды) – субъединичная вакцина.
   6. Флюарикс ("ГлаксоСмитКляйн", Англия) – сплит-вакцина.

Этиотропная химиотерапия
   Применение химиопрепаратов для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ является общепризнанным мировым стандартом, многолетние клинические исследования достоверно выявили их высокую лечебно-профилактическую значимость.
Химиотерапевтические средства представлены двумя основными группами препаратов: блокаторы М
2-каналов (амантадин, ремантадин) и ингибиторами нейроминидазы (занамивир, озельтамивир). Препараты обеих групп обладают прямым противовирусным действием, нарушая различные фазы репликативного цикла вирусов.
   Принцип создания современных противовирусных препаратов основан на достижении высочайшей селекции, когда препарат химически точно конструируется в соответствии с доменом вирусного белка. Высокой селективности можно добиться, когда противовирусный препарат направлен на конкретный этап репликации вируса (см. рисунок).
   К наиболее изученным химиопрепаратам такого принципа действия относятся ремантадин (мизантан) и амантадин. В педиатрической практике применяется ремантадин в сиропе со специальным матричным носителем, усиливающим противовоспалительное действие ремантадина и снижающего его токсичность (альгирем). Ремантадин применяется как для профилактики, так и для лечения гриппа А в период эпидемий у взрослых и детей от 2 лет и старше, а также оказывает антитоксическое действие при гриппе В.
   Противовирусный эффект ремантадина реализуется путем ингибирования синтеза М-белка вируса гриппа, при этом нарушается процесс репродукции и сборки полноценных вирионов. Одним из основных механизмов антитоксического действия ремантадина является его способность защищать организм от развития капилляротоксикоза и связанных с ним нарушений проходимости сосудов [1].
   Опыт массового применения в течение последних 20 лет показал его эффективность, особенно при раннем назначении в первые дни заболевания. Тем не менее высокая токсичность и быстрое развитие устойчивости вирусов к ремантадину ограничивают его применение.
   Отдельное место занимает ранее созданный синтетический препарат класса аномальных нуклеозидов, обладающий широким спектром активности в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов
рибавирин (виразол, рибамидил, вирамид, ребетол). Рибавирин относится к группе ингибиторов протеаз. Проходя через клеточные мембраны, рибавирин метабилизируется, превращаясь последовательно в моно- и трифосфат. Являясь конкурентным ингибитором инозинмонофосфатадегидрогеназы, тормозит синтез вирусных ДНК и РНК. Хотя препарат обладает высокой эффективностью, но токсичность и недостаточно изученный механизм действия ограничивают его использование в клинической практике. Применение рибавирина в виде аэрозольных ингаляций у детей с РС-инфекцией позволяет использовать препарат до ликвидации основных симптомов заболевания. Неплохие результаты были получены при лечении рибавирином гриппозной пневмонии [14–16]. Из группы ингибиторов протеаз на стадии изучения находятся препараты мизорибин и 2-деокси-2-фторгуанозин.
   К группе химиопрепаратов относятся также достаточно хорошо известные препараты: дейтифорин – синтетический препарат класса бициклотенов, по эффективности сопоставимый с ремантадином, но менее токсичный
; арбидол – синтетический химиопрепарат класса гидрохинонов, применяемый как для лечения гриппа А, так и гриппа В, обладающий помимо антивирусного действия выраженной интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей активностью, что нашло подтверждение в феномене показателей клеточного иммунитета и макрофагов; адапромин – синтетический препарат класса амантанов, разрешенный для применения в качестве профилактического и лечебного средства при гриппе А и В и превосходящий по спектру антивирусного действия ремантадин и дейтифорин, активен в отношении ремантадинрезистентных вирусов гриппа А.
   В последние годы на основе ремантадина создан новый препарат "Полирем", представляющий собой его полимеризованную форму.
   Следует упомянуть известные вирулицидные химиопрепараты – теброфен, флореналь, бонафтон, оксолиновая мазь и др.
   Создание принципиально новых препаратов – озельтамивира (тамифлю) и занамивира (реленц) – явилось достижением в области фармакотерапии гриппа. Оба препарата блокируют ключевой фермент репликации вирусов гриппа А и В – нейроминидазу (сиалидазу). При ингибировании данного фермента нарушается способность вируса проникать в здоровые клетки, нарушается выход вирионов из инфицированной клетки, что приводит к ограничению распространения инфекции в организме. Препараты характеризуются системностью действия, отсутствием развития резистентности, их применение резко снижает развитие вторичных бактериальных осложнений. Раннее назначение занамивира показало его эффективность для профилактики гриппа более чем в 80% случаев.
   Перспективным противовирусным препаратом представляется плеконарил, недавно разработанный в США. Выявлена его эффективность против риновирусов. Следует сказать о двух новых препаратах, находящихся еще на стадии клинических испытаний, – аэрозольном средстве занамивир (разработан фирмой "Glaxo Wellcome", торговое название "Реленза" (Relenza), и таблетки под названием "Джи – Эс 4104" (GS-4104), предложенные корпорацией "Hoffman La Roch" и "Gilead Sciences". Разработчики препаратов указывают на то, что механизм действия этих средств принципиально нов, так как препараты способны разрушать оболочку вируса, причем непосредственно тот фермент, который отвечает за его размножение, и тем самым предотвращать распространение вируса по дыхательным путям. Оба препарата предназначены как для профилактики гриппа А и В, так и для лечения.   

Иммуномодулирующая терапия
   
К настоящему времени в России в арсенале специалистов имеется достаточно большой выбор иммунотропных препаратов, которые в соответствии с классификацией А.А.Ярилина [3, 17] могут быть разделены по происхождению на следующие группы:
   1) препараты микробного происхождения (пирогенал, продигиозан, рибомунил, нуклеинат натрия, лентинан [18], бронхо-ваксом и уро-ваксом [19], биостим [20]. Изучается дентавакс [21] и бета-Д-глюкан [22];
   2) препараты тимусного происхождения (тактивин, тималин, тимоптин, тимактид, тимостимулин, вилозен, иммунофан);
   3) препараты костномозгового происхождения (миелопид, цитокины, молграстим, реаферон, беталейкин, ронколейкин);
   4) синтетические препараты (левамизол, диуцифон, полудан, дипиридамол и другие индукторы интерферона, леакадин, кемантан);
   5) синтетические аналоги эндогенных веществ (тимоген, ликопид, полиоксидоний).
   При рецидивирующих инфекциях во многих странах мира в качестве иммунокорригирующих средств используют бактериальные иммуномодуляторы: рибомунил; лизаты капсульных микроорганизмов (бронхомунал, ИРС-19, имудон и др.), включающие лизаты основных пневмотропных возбудителей и оказывающих
в основном вакцинирующее действие. Было показано, что они стимулируют ответ Th-1-типа, повышая концентрации гамма-ИФН и ИЛ-2, в том числе у часто болеющих детей с аллергией, что способствует выработке более стойкого иммунного ответа. Препараты могут быть использованы для профилактики частых ОРВИ и обострений рецидивирующего бронхита.
   Интерферониндуцирующая активность некоторых бактериальных вакцин, в частности препарата последнего поколения "Рибомунил", позволяет активно применять их в лечебных целях при гриппе и ОРВИ. В состав рибомунила входят рибосомы основных возбудителей инфекций ЛОР-органов и органов дыхания, оказывающие вакцинирующее действие, и мембранные протеогликаны, стимулирующие неспецифическую резистентность организма. На фоне терапии рибомунилом происходят изменения клеточного состава бронхоальвеолярной лаважной жидкости: уменьшение относительного содержания нейтрофилов и увеличение числа макрофагов. Активация клеток неспецифической защиты дыхательных путей – макрофагов, моноцитов, полинуклеарных лейкоцитов и естественных клеток-киллеров – сопровождается повышением продукции ИФН, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и некоторых других цитокинов. Увеличиваются хемотаксические и адгезивные свойства макрофагов. Показано, что активация микробицидной активности макрофагов и полинуклеарных лейкоцитов под действием рибомунила сопровождается индукцией освобождения активных форм кислород-натриевых ионов и "кислородным взрывом". Применение рибомунила по короткой схеме в острой стадии заболевания позволяет уменьшить продолжительность лихорадочного синдрома и быстрее купировать синдром интоксикации, препарат сочетается с любой противомикробной и симптоматической терапией. Для профилактики осложнений ОРЗ показаны более длительные курсы лечения рибомунилом (в течение 3 нед). Препарат также применяется в качестве лечебного и профилактического средства у часто и длительно болеющих детей (курс приема препарата составляет 6 мес).
   Назначение некоторых иммуномодуляторов (тималин, Т-активин и др.) при ОРЗ, по мнению многих специалистов, является бездоказательным, их применение должно быть строго обосновано.
   Для экстренной профилактики рино-, корона-, аденовирусных инфекций и защиты групп риска (дети, лица пожилого возрата) показаны препараты ИФН. Препараты ИФН являются значимой составляющей комплексной терапии ОРВИ. Для ИФН точкой приложения являются вирусные мРНК, которые блокируются интерферониндуцированными белками, что приводит к остановке трансляции вирусных белков и, следовательно, подавлению репродукции вируса. Данный механизм универсален при всех респираторных вирусных инфекциях. Кроме того, ИФН потенцируют вирусиндуцированный апоптоз, тем самым ускоряя его и не давая сформироваться многочисленному полноценному вирусному потомству.
   Препараты ИФН широко используются в различных лекарственных формах: капли, мази, гели, ингаляции, свечи, инъекции. Продолжительность лечения, дозы и лекарственная форма препарата определяются целью применения (профилактика или лечение) и тяжестью заболевания. Клинический эффект как средств неспецифической профилактики и лечебных в первые часы заболевания получены при применении бетаферона, реаферона, реальдирона, роферона А, интрона А, веллферона, человеческого лейкоцитарного ИФН (ЧЛИ). Указанные препараты применяются как интраназально и внутримышечно, так и в виде аэрозолей.
   Кроме моновалентных препаратов ИФН созданы комбинированные препараты, в состав которых помимо ИФН входят дополнительные компоненты, улучшающие их фармакодинамику и повышающие их эффективность.
   Так, в состав препарата
"Гриппферон" входит рекомбинантный ИФН, поливинилпорролидон, полиэтиленоксид и трилон Б. Применяется в виде капель в нос, для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ у детей (с 1 года) и взрослых.
   Виферон – комплексный противовирусный иммуномодулирующий препарат, состоящий из рекомбинантного альфа-ИФН, витаминов Е и С; применяется в виде ректальных суппозиториев, мази и геля.
   Лейкинферон представляет собой комплекс цитокинов ИФН, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО, МИФ, ЛИФ, выделяемых лейкоцитами, индуцированными вирусными агентами. Указанный комплекс цитокинов составляет единую функциональную группу и участвуют в регуляции первой фазы иммунного ответа. Модулируя активность иммунных эффекторов-макрофагов, Т-хелперных лимфоцитов и нейтрофильных гранулоцитов, препарат повышает напряженность противомикробного и противовирусного иммунитета, ускоряя процесс выздоровления. Применяется в различных лекарственных формах.
   Некоторые из цитокинов, разрешенных для медицинского применения [беталейкин (ИЛ-1), ронколейкин (ИЛ-2), лейкомакс (КСФ) и др.], из-за их токсичности, высокой стоимости и сложного способа введения не могут быть использованы в профилактических целях.
   Наряду с традиционными методами профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ целесообразно использование средств, активирующих естественный иммунитет, стабилизирующих и корригирующих адаптивный иммунитет и восстанавливающих систему цитокинов. К таким лекарственным средствам относится новое поколение весьма перспективных индукторов эндогенного ИФН [1]. Оказалось, что притивовирусная активность ряда индукторов ИФН в целом совпадает с ранее выявленной активностью экзогенных ИФН. В отличие от истинных ИФН для поддержания должного уровня интерферонизации применение индукторов ИФН не требует многократного введения, они не обладают антигенностью, у них отсутствуют побочные эффекты, свойственные препаратам ИФН, и, наконец, некоторые индукторы ИФН обладают уникальной способностью "включать" синтез ИФН в определенных популяциях клеток и органах, что в ряде случаев имеет определенные преимущества перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов ИФН. Индукторы ИФН хорошо сочетаются с химиопрепаратами, антибиотиками, иммуномодуляторами, препаратами ИФН и др.
   Наиболее детально проведено всестороннее исследование безвредности и эффективности нового отечественного препарата "Циклоферон", представляющего собой низкомолекулярное синтетическое вещество, относящееся к классу гетероароматических соединений. В качестве средства экстренной профилактики гриппа и других ОРВИ циклоферон был испытан у взрослых и детей во время сезонных подъемов заболеваемости в условиях контролируемого эпидемиологическоно опыта.
   Циклоферон как препарат этиотропного действия наиболее целесообразно применять в детских коллективах для экстренной профилактики во время уже начавшегося эпидемического подъема заболеваемости гриппом. Циклоферон обладает бифункциональным эффектом – он способен подавлять репродукцию широкого спектра возбудителей ОРВИ (ортамиксовирусы, парамиксовирусы, аденовирусы, коронавирусы и др.) и вместе с тем обладает выраженным иммунокорригирующим эффектом, нормализуя нарушения системы иммунитета (вторичные иммунодефициты), столь характерные для респираторных вирусных инфекций. Для лечения тяжелых и осложненных форм гриппа и ОРЗ рекомендуется применение инъекционной формы циклоферона. Циклоферон хорошо сочетается с другими препаратами, традиционно используемыми для лечения гриппа и ОРЗ, и не вызывает побочных явлений. Показана стимуляция иммунного ответа организма при совместном использовании противогриппозных вакцин и циклоферона.
   Для лечения и профилактики респираторных инфекций, вызванных вирусами парагриппа, риновирусами, РС-вирусом, аденовирусами, вирусом гриппа, возможно применение другого синтетического низкомолекулярного индуктора ИФН – амиксина, относящегося к классу флуоренонов и обладающего длительным эффектом последействия (до 2 нед).
   Сходным механизмом действия обладают и высокомолекулярные индукторы ИФН – синтетический препарат "Полудан" (представляет собой комплекс полиадениловой и полиуридиловой кислот) и препараты природного происхождения – ридостин (полученный из лизата киллерных дрожжей
Saccharamyces cervisiae) и кагоцел (синтезирован на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного полифенола госсипола, выделенного из хлопчатника). Полудан показан при аденовирусных поражениях глаз и применяется местно в виде глазных капель; ридостин рекомендуется в качестве профилактического средства при гриппе и ОРЗ (аппликации в нос); кагоцел оказывает лечебный эффект при гриппе. Основным достоинством индукторов ИФН является отсутствие зависимости клинического эффекта этих препаратов от возбудителя ОРВИ.
   В качестве иммунотерапии используют также мембранные фракции и их синтетические аналоги основных бактерий, вызывающих респираторные инфекции (ликопид, биостим), стимулирующие неспецифическую резистентность организма, но не способствующие выработке специфического иммунитета против возбудителей. Применение ликопида, обладающего высокой иммуностимулирующей активностью и слабой пирогенностью, способствовало восстановлению нарушений иммунного статуса и снизило частоту заболеваний гриппом и ОРВИ более чем на 50% [23, 24].

Патогенетическая и симптоматическая терапия
   
К средствам патогенетической и симптоматической терапии, применяющимся в комплексном лечении гриппа и других ОРВИ, следует отнести:
   1. Жаропонижающие препараты. Необходимо помнить, что за последние 20 лет доказана опасность для детей ряда жаропонижающих препаратов. У детей не применяются амидопирин, антипирин, фенацетин, аспирин, анальгин, не должны применяться салициламид, свечи “Цефекон-М” (с амидопирином) и свечи “Цефекон” (с фенацетином). У детей в качестве жаропонижающих используются только парацетамол и ибупрофен.
   2. Препараты для проведения нейровегетативной защиты: дроперидол, дофамин (допамин).
   3. Средства, применяемые при рините. Сосудосуживающие капли (ксилометазолин, нафазолин, оксиметазолин); назальные сосудосуживающие спреи; оральные препараты, уменьшающие секрецию слизистой оболочки носа.
   4. Противокашлевые и отхаркивающие средства. Терапевтический эффект противокашлевых средств достигается за счет снижения чувствительности рецепторов трахеобронхиального дерева или в результате угнетения кашлевого центра продолговатого мозга. Показаниями к их применению является сухой раздражающий непродуктивный мучительный кашель, наблюдающийся при гриппе и других ОРВИ и заболеваниях верхних дыхательных путей. Из наркотических препаратов используется кодеин или комбинированный препарат кодеин + фенилтолоксамин. Из ненаркотических препаратов центрального действия следует назвать бутамират, глауцина гидрохлорид, пентоксиверин, а также препараты периферического действия – преноксиндиазина гидрохлорид, леводропропиз, и противокашлевые комбинированные препараты – декстрометорфан + гвайфенезин, бутамират + гвайфенезин.

Причины низкой эффективности современных методов борьбы с гриппом и другими ОРВИ

Причина

Следствие

1. Убиквитарность, скорость распространения, массовость поражения

Сезонные подъемы заболеваемости, эпидемии, пандемии

2. Высокая контагиозность вирусов и чувствительность организма к инфицированию

Представляют особую опасность для групп риска – дети, пожилые люди, медицинские работники

3. Полиэтиологичность возбудителей

ОРВИ способны вызывать более 300 вирусов следующих 7 семейств: адено-, герпес-, ортомиксо-, парамиксо-, РС, корона-, энтеро-, риновирусы

4. Смешанный характер инфекций

Во время сезонных подъемов выделяются от 3 и более различных вирусов, соотношение которых ежегодно меняется

5. Круглогодичный высокий фон ОРВИ

Собственно грипп составляет от 3 до 25% всей заболеваемости ОРВИ

6. Уникальная изменчивость антигенных свойств вирусов (особенно гриппа)

Сложности специфической профилактики гриппа и невозможность специфической профилактики ОРВИ

7. Быстро развивающаяся резистентность к препаратам

Необходимость смены препаратов в процессе терапии

8. Развитие вторичного иммунодефицита

Одна из основных причин постгриппозных осложнений (пневмонии, пиелонефриты, синуситы, холециститы, СПА и др.)

9. Узкая специфичность действия большинства анти-ОРВИ лекарственных средств

Малая эффективность терапии. Например, ремантадин активен только в отношении вируса гриппа типа А, рибавирин – РС-инфекиции и пр.

10. Нерациональная фармакотерапия

Необходимость сочетанного последовательного использования препаратов, влияющих на разные стадии заболевания

Мишени в цикле репродукции вирусов для действия антивирусных препаратов.

   Широко представлены муколитические средства, которые могут быть использованы как в виде пероральной формы, так и в виде ингаляций или интратрахеально: дорназа альфа, ацетилцистеин, карбоцистеин; из муколитических препаратов с отхаркивающим эффектом хорошо зарекомендовали себя бромгексин, амброксол.
   5. Бронхолитические препараты (при наличии бронхиальной обструкции): сальбутамол, тербуталин, фенотерол.
   6. Противовоспалительные препараты: ингаляционные или системного действия глюкокортикостероидные препараты. Накоплен позитивный опыт использования нового нестероидного противовоспалительного препарата фенспирида, обладающего тропностью к слизистой оболочке верхних дыхательных путей.
 
  7. Антигистаминные препараты: хлоропирамин, клемастин, акривастин, цетиризин, эбастин, лоратадин и др.
   Отдельную группу препаратов, обычно назначаемых при гриппе и других ОРВИ, составляют многочисленные гомеопатические средства, такие как афлубин, алликор, грипп-хель, ифлюцид, тонзилгон, траумель, энгистол и др. В настоящее время доказательств их терапевтического действия и клинической эффективности не получено.
   Следует сказать несколько слов о хорошо известном препарате "Дибазол", ранее широко использовавшимся врачами при ОРВИ и гриппе. Клинико-лабораторные наблюдения показали, что помимо основного эффекта (вазодилатация), дибазол является иммуномодулятором и индуктором ИФН. Защитный эффект дибазола кратковременный, длится приблизительно 24 ч с момента
его приема. В связи с этим дибазол годен лишь для экстренной профилактики гриппа и ОРВИ в начале эпидемии или в первые часы после инфицирования (подобно ремантадину). До сих пор неизвестна эффективность дибазола в отношении более 200 других, кроме гриппа, респираторных вирусов (адено-, корона-, парамиксо-, РС-, рино- и т.д.). Наконец, основная фармакологическая активность дибазола как вазодилататора исключает возможность его использования при гипотонии, столь распространенной среди детей [26].   

Заключение
   
Обширный арсенал лекарственных средств против гриппа и ОРВИ, в принципе, делает возможным рациональную фармакотерапию этих заболеваний. Накопленный многолетний опыт позволяет заключить, что эффективная профилактика и лечение гриппа и других ОРВИ может быть достигнута главным образом путем дальнейшей оптимизации ранее апробированных систем противоэпидемических, профилактических и лечебных мероприятий. Прежде всего имеется в виду наиболее эффективное сочетание использования комплекса этиотропных, иммунокорригирующих, патогенетических и симптоматических препаратов. При этом необходимо учитывать сроки проведения терапии, этиологию инфекции и патогенетические особенности течения заболевания [3]. Так, для профилактики гриппа и ОРВИ в предэпидемический период рекомендуется проведение комплекса санитарно-оздоровительных мероприятий (особенно для групп повышенного риска), специфической профилактики (вакцинация против гриппа) и использование (по выбору) многочисленных средств, повышающих неспецифическую резистентность организма.
   Во время эпидемического периода или сезонного подъема заболеваемости следует использовать препараты первой линии защиты, обладающие широким спектром этиотропной активности и предназначенные для экстренной профилактики (химиопрепараты, ИФН и их индукторы). Наряду с этим целесообразно применение препаратов, активирующих естественный иммунитет (адаптогены, фитопрепараты, возможно, гомеопатические препараты).
   Наконец, в случае уже начавшегося заболевания, в первые 48 ч после появления первых признаков болезни следует использовать интенсивную этиотропную терапию, затем основными становятся средства иммунокорригирующей, патогенетической и симптоматической терапии.
   Описанный алгоритм использования противогриппозных средств предусматривает актуальность прогноза сезонного распространения заболеваемости, что необходимо для определения оптимальных сроков применения указанных препаратов. Знание свойств и особенностей циркулирующих вирусов позволяет точно выбирать наиболее эффективные препараты.
   Таким образом, рациональная фармакотерапия гриппа и других ОРВИ должна базироваться на совокупности данных эпиданализа, сведениях о конкретных возбудителях заболеваний и комбинированном алгоритме использования обширного арсенала лекарственных средств с различным механизмом действия.   

Литература
1. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. Справочник. М.: Медицина, 1998; 65 с.
2. Учайкин В.Ф. Диагностика, лечение и профилактика гриппа и острых респираторных заболеваний у детей. Пособие для врачей. М., 2001; с 2.
3. Селькова Е.П. Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2002.
4. Никитина Г.Ю. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2001; 155 с.
5. Гендон Ю.З. Вопр. вирус. 1998; 1: 43–6.
6. Карпухин Г.И. Грипп. Л.: Медицина, 1996; 345 с.
7. Кисилев О.И., Деева Э.Г., Слита А.В., Платонов В.Г. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей.
8. Коломиец А.Г., Коломиец Н.Д., Ловицкий В.П. Клин. мед. 1997; 2: 6–12.
9. Дрынов И.Д., Малышев Н.А., Сергиев В.П. Основы оптимальной технологии профилактики массового распространения острых респираторных заболеваний. М., 1999; 166 с.
10. Воздушно-капельные инфекции. СПб.: ИКФ "Фолиант", 2000; 184 с.
11. Рекомендации по использованию циклоферона для экстренной неспецифической профилактики и лечения гриппа и других ОРЗ. СПб., 1999.
12. Гендон Ю.З. Вакцинация 2001; 5 (17): 4–5.
13. Слепушкин А.Н., Бурцева Е.И., Беляев А.Л. Вопр. вирус. 1996; 1: 34–6.
14. Gilbert BE, Wilson SZ, Knight V et al. В кн.: Клиническое применение рибавирина. New York Academic P
ress. 1984; 125–43.
15. Stein DS, Creticos CM, Jackson GG et al. Agents Chemother 1987; 31: 1285–7.
16. Дубровина Т.Я., Лозицкий В.П., Иванова И.Я. и др. Новые подходы к химиотерапии вирусных инфекций. Рига: Зинатне, 1991; 148–54.
17. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999; 608 с.
18. Hamano K, Gohra H, Katoh T et al. Int J Jmmunopharmacol 1999; 21 (8): 531–40.
19. Huber M, Krauter K, Winkelmann G et al. Int J Jmmunopharmacol 2000; 22 (12): 1103–11.
20. Nimier K, Wolff F, Allouch P et al. Int J
Jmmunopharmacol 1999; 21 (9): 561–74.
21. Marinova S, Tchorbadjiiska L, Petrunov B et al. Int J Jmmunopharmacol 2000; 22 (11): 843–54.
22. Tokunaka K, Ohno N, Adachi Y et al. Int J Jmmunopharmacol 2000; 22 (5): 383–94.
23. Карсонова М.И., Андронова Т.М.. Пинегин Б.В. и др. Журн. микробиологии 1999; 3: 104–10.
24. Серкова Н.А., Серков И.Л., Кулаков А.В. Иммунология 2000; 3: 62–3.
25. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В. и др. Иммунология 2000; 5: 24–8.
26. Ершов Ф.И., Гаращенко Т.И. Актуальные вопросы отоларингологии детского возраста и фармакотерапии болезней ЛОР-органов (юбилейный сборник научных трудов). М., 2001; 201 с.



В начало
/media/infektion/03_06/129.shtml :: Sunday, 14-Mar-2004 22:47:05 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster