Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 05/N 6/2003 ВНЕБОЛЬНИЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ

Левофлоксацин при внебольничных респираторных инфекциях: результаты многоцентрового постмаркетингового исследования в России


С.В.Яковлев, Л.И.Дворецкий, В.П.Яковлев

Межрегиональная общественная организация "Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов", Москва; ММА им. И.М.Сеченова

Внебольничные респираторные инфекции относятся к наиболее частым инфекционным заболеваниям человека. Для лечения этих инфекций в амбулаторной практике обычно рекомендуются амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины II поколения, макролиды и доксициклин, а у госпитализированных больных – также парентеральные цефалоспорины II–III поколения.
   Последние годы охарактеризовались увеличением устойчивости внебольничных возбудителей респираторных инфекций ко многим антибактериальным препаратам, прежде всего основного возбудителя –
Streptococcus pneumoniae – к бета-лактамам и макролидным антибиотикам. В России уровень устойчивости S. pneumoniae к пенициллину и макролидам пока не высокий (в пределах 10%), но тенденция его нарастания в последние годы отчетливая и в перспективе можно ожидать снижения клинической эффективности этих антибиотиков. Кроме того, тревожным фактом является появление устойчивости S. pneumoniae к цефалоспоринам III поколения, которые ранее считались наиболее надежными средствами лечения тяжелой внебольничной пневмонии.
   В этой связи закономерен поиск новых групп антибактериальных препаратов для лечения внебольничных респираторных инфекций. К таким препаратам, несколько лет назад внедренным в клинику, относятся новые фторхинолоны, которые называют также "респираторными" – левофлоксацин и моксифлоксацин. В отличие от ранних фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина, ломефлоксацина) новые препараты характеризуются более высокой антипневмококковой активностью и минимальным уровнем к ним устойчивости. В России в 2002–2003 гг. отмечена 100% чувствительность
S. pneumoniae к левофлоксацину и моксифлоксацину. Это объясняет тот факт, что респираторные фторхинолоны в настоящее время рекомендуются как препараты выбора при лечении внебольничной пневмонии [1] и других респираторных инфекций.
   За несколько лет применения в медицине левофлоксацин и моксифлоксацин зарекомендовали себя как высокоэффективные и
безопасные средства как при пероральном, так и при парентеральном применении. В то же время некоторые препараты этого класса были исключены из практики после нескольких лет применения из-за выявления у них серьезных побочных эффектов (темафлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин), а спарфлоксацин имеет очень ограниченное применение из-за потенциальной токсичности. Таким образом, крайне важно проводить исследования безопасности новых антибиотиков и после регистрации в процессе их широкого применения.
   Левофлоксацин относится к наиболее хорошо изученным препаратам для лечения респираторных инфекций. К настоящему времени более 100 млн пациентов во всем мире получили лечение левофлоксацином. Высокая эффективность и безопасность препарата подтверждена в многочисленных сравнительных клинических исследованиях II–III фазы, а также в постмаркетинговых исследованиях IV фазы [2]. Левофлоксацин является первым антибиотиком, рекомендованным Комитетом по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами (FDA
, США) для лечения пневмококковой пневмонии, вызванной пенициллинрезистентными штаммами [3].
   Целью настоящего постмаркетингового исследования IV фазы была оценка клинической эффективности, переносимости и безопасности левофлоксацина (препарат "Таваник")
при лечении внебольничных респираторных инфекций – пневмонии, обострения хронического бронхита, острого и хронического синусита.   

Таблица 1. Число пациентов, получавших левофлоксацин, и нозологические формы

Диагноз инфекции

Число пациентов

Обострение хронического бронхита

660

Внебольничная пневмония

625

Синусит острый

532

Обострение хронического синусита

155

По всем диагнозам

1972

Таблица 2. Распределение включенных пациентов по полу и диагнозам

Диагноз

Пол

Число пациентов

абс.

%

По всем диагнозам

М

1011

51,3

 

Ж

961

48,7

Пневмония

М

342

54,7

 

Ж

283

45,3

Бронхит

М

358

54,2

 

Ж

302

45,8

Синусит острый

М

233

43,8

 

Ж

299

56,2

Синусит хронический

М

78

50,3

 

Ж

77

49,7

Таблица 3. Распределение включенных пациентов по возрасту и диагнозам

Диагноз

Число пациентов

Возраст

СКО (SD)

min

max

средний

Хронический бронхит

660

16

99

47,3

14,9

Пневмония

625

16

93

45,3

15,5

Синусит острый

532

16

95

34,2

13,0

Синусит хронический

155

16

83

45,3

15,1

По всем диагнозам

1972

16

99

43,0

14,6

Примечание. Здесь и в табл. 5, 8: min – минимальное значение, max – максимальное значение, СКО – среднее квадратичное отклонение.

Таблица 4. Неэффективные антибиотики (международные названия)1

Антибактериальный препарат

Число пациентов

абс.

%

Азитромицин

67

10,73

Ампициллин

66

10,65

Амоксициллин

63

10,09

Ципрофлоксацин

61

9,78

Цефотаксим

42

6,74

Мидекамицин

41

6,57

Ампициллин + оксациллин

31

4,96

Цефазолин

29

4,65

Амоксициллин/клавуланат

29

4,64

Гентамицин

24

3,85

Ко-тримоксазол

21

3,36

Линкомицин

20

3,21

Спирамицин

17

2,72

Доксициклин

16

2,56

Эритромицин

15

2,40

Бензилпенициллин

9

1,44

Рокситромицин

7

1,12

Другие

62

10,50

1Приведены антибиотики, доля которых составила более 1%. Учитывался первый неэффективный антибиотик или первый препарат в комбинации.

Таблица 5. Сроки неэффективной антибактериальной терапии

Диагноз

Дни неэффективной терапии

СКО (SD)

min

max

в среднем

Хронический бронхит

2

20

6,3

3,6

Пневмония

2

18

7,5

3,7

Синусит острый

1

19

5,6

3,1

Синусит хронический

3

20

6,7

4,0

Все диагнозы

1

20

6,8

3,5

Таблица 6. Стоимость предшествующей неэффективной терапии1

Диагноз

Средняя длительность терапии, дни

Средняя стоимость, руб

Хронический бронхит

6,3

707,0

Пневмония

7,5

1115,6

Синусит острый

5,6

358,7

Синусит хронический

6,7

643,1

Всего...

6,8

862,1

1При расчете стоимости терапии учитывали торговые названия препаратов.

Таблица 7. Суточная доза левофлоксацина

Диагноз

Доза, мг

Число пациентов

абс.

%

По всем диагнозам

250

79

4

 

500

1799

91

 

1000

94

5

Пневмония

250

6

1

 

500

571

91

 

1000

48

8

Хронический бронхит

250

56

8

 

500

585

89

 

1000

19

3

Синусит острый

250

9

2

 

500

504

94

 

1000

19

4

Синусит хронический

250

8

5

 

500

138

90

 

1000

8

5

Таблица 8. Длительность терапии левофлоксацином

Диагноз

Длительность терапии, дни

СКО (SD)

min

max

в среднем

Хронический бронхит

5

12

7,3

1,8

Пневмония

5

10

6,9

2,0

Острый синусит

5

10

6,8

1,9

Синусит хронический

5

10

7,7

2,1

По всем диагнозам

5

12

7,0

1,8

Рис.1. Сроки исчезновения симптомов пневмонии на фоне лечения левофлоксацином (M+SD).

Таблица 9. Клиническая эффективность левофлоксацина при внебольничных респираторных инфекциях

Диагноз

Выздоровление

Без эффекта

Невозможно оценить

абс.

%

абс.

%

абс.

%

По всем диагнозам

1857

94,2

107

5,4

8

0,4

Пневмония

574

92

49

8

2

0,3

Хронический бронхит

614

93

41

6

5

1

Синусит острый

526

99

5

1

1

0,2

Синусит хронический

142

92

12

8

1

0,6

Рис.2. Сроки исчезновения симптомов обострения хронического бронхита на фоне лечения левофлоксацином (M+SD).

Рис. 3. Сроки исчезновения симптомов острого синусита на фоне лечения левофлоксацином (M+SD).

Рис. 4. Сроки исчезновения симптомов обострения хронического синусита на фоне лечения левофлоксацином (M+SD).

Таблица 10. Побочные эффекты, зарегистрированные на фоне применения левофлоксацина у 1972 пациентов с внебольничными респираторными инфекциями

Побочный эффект

Частота

Доля среди осложнений, %

абс.

%

 

Диарея

7

0,4

20,6

Тошнота

5

0,3

14,7

Кожная сыпь

4

0,2

11,8

Боль в желудке

2

0,1

5,9

Головная боль

2

0,1

5,9

Рвота

2

0,1

5,9

Слабость

2

0,1

5,9

Головокружение

1

0,05

2,9

Горечь во рту

1

0,05

2,9

Кожный зуд

1

0,05

2,9

Изжога

1

0,05

2,9

Нарушение мочеиспускания

1

0,05

2,9

Стоматит

1

0,05

2,9

Судороги

1

0,05

2,9

Сонливость

1

0,05

2,9

Запоры

1

0,05

2,9

Тремор

1

0,05

2,9

Всего...

34

1,7

100

Таблица 11. Частота побочных эффектов по органам и системам

Побочный эффект

Частота

Доля среди осложнений, %

абс.

%

Желудочно-кишечные

19

1,0

55,9

ЦНС

6

0,3

17,6

Кожные

5

0,3

14,7

Нервно-мышечные

2

0,1

5,9

Другие

2

0,1

5,9

Материал и методы
   
В исследование включали амбулаторных и госпитализированных пациентов обоего пола в возрасте 16 лет и старше с документированными диагнозами:
   • внебольничная пневмония,
   • инфекционное обострение хронического бронхита,
   • острый синусит,
   • обострение хронического синусита.
   Дизайн исследования: открытое многоцентровое постмаркетинговое IV фазы, несравнительное клиническое исследование.
   У всех больных регистрировали анамнез, сопутствующие заболевания, предшествующую неэффективную антибактериальную терапию (препараты, дозы, длительность, стоимость), данные физикального обследования. Динамику основных симптомов заболевания регистрировали в процессе терапии левофлоксацином и после ее окончания. Врачи отмечали день исчезновения каждого из симптомов заболевания.
   Левофлоксацин (препарат "Таваник", фирма "Авентис") назначали внутрь или внутривенно в дозе 250, 500 или 1000 мг 1 раз в сутки. Суточную дозу левофлоксацина и длительность его применения определяли лечащий врач в соответствие с рекомендациями, приведенными в инструкции по применению препарата. По решению врача левофлоксацин мог назначаться либо в качестве средства стартовой терапии, либо при неэффективности предшествующей антибактериальной терапии. Одновременное с левофлоксацином применение других антибактериальных препаратов не допускалось.
   Все нежелательные явления, возникшие в процессе лечения, регистрировали в индивидуальной регистрационной карте пациента.
   Результаты лечения левофлоксацином оценивал лечащий врач, определяя как выздоровление, без эффекта, невозможно оценить. Стоимость курса антибактериальной терапии при итоговом анализе рассчитывали в соответствии с прайс-листом фирмы "Протек".
   Статистическая обработка включала расчет минимальных, максимальных и средних величин и стандартного квадратичного отклонения (М±SD).   

Результаты исследования
   
Клиническое исследование эффективности и безопасности левофлоксацина при внебольничных респираторных инфекциях проведено в период с августа 2002 г. по апрель 2003 г. в 25 городах России (Барнаул, Владивосток, Волгоград, Воронеж, Екатеринбург, Иркутск, Калининград, Кемерово, Краснодар, Красноярск, Москва с областью, Нижний Новгород, Новокузнецк, Новосибирск, Омск, Пермь, Ростов-на-Дону, Самара, Санкт-Петербург, Ставрополь, Тюмень, Челябинск, Чита, Ярославль). Общее количество медицинских учреждений составило 116, из них 68 поликлиник.
   Общее число пациентов, включенных в исследование и получивших хотя бы одну дозу левофлоксацина, составило 2016 человек, из них итоговую оценку клинической эффективности и переносимости удалось провести у 1972 человек. Остальные 44 пациента выбыли из исследования досрочно по различным причинам (но не из-за побочных эффектов или неэффективности) и не попали в итоговый статистический анализ.
   Число включенных пациентов по каждой нозологической форме представлено в табл. 1. В исследование было включено примерно равное число мужчин и женщин, хотя при пневмонии и обострении хронического бронхита преобладали мужчины, а при остром синусите – женщины (табл. 2). Возраст пациентов составил от 16 до 99 лет, средний возраст – 43,0±14,6 года. Распределение пациентов по возрасту и нозологическим формам приведено в табл. 3. Сопутствующие заболевания отмечены у 854 (43,3%) из 1972 больных.
   У 1352 пациентов левофлоксацин был назначен в качестве средства стартовой эмпирической терапии. 620 пациентов получали предшествующую антибактериальную терапию, которая была расценена как неэффективная, в связи с чем была заменена на левофлоксацин. Перечень антибактериальных препаратов, при применении которых не был получен клинический эффект, приведен в табл. 4.
   Следует подчеркнуть, что только у половины пациентов (47,6%) режим стартовой терапии может быть признан адекватным (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефотаксим, макролиды) в соответствии с национальными рекомендациями [1]. Наибольшую частоту неудач стартовой терапии (25%) регистрировали на фоне применения макролидных антибиотиков.
   Длительность и стоимость предшествующей неэффективной антибактериальной терапии внебольничных респираторных инфекций приведены в табл. 5, 6.
   Следует отметить достаточно большую продолжительность лечения неэффективными антибиотиками (до 20 дней), при этом средние сроки неэффективного лечения составили около 7 дней, что более чем в 2 раза превышает рекомендованные сроки для оценки эффективности лечения и замены антибиотика (2–3 дня). Отсрочка в назначении эффективного антибиотика при внебольничной пневмонии имеет принципиально
важное значение в плане ухудшения прогноза.
   Суточные дозы левофлоксацина составили 250–1000 мг, причем у 90% пациентов – 500 мг (табл. 7). У 8% больных с внебольничной пневмонией левофлоксацин назначали в максимальной дозе – 1000 мг, в то время как у 8
% больных с обострением хронического бронхита доза была минимальной – 250 мг (обычно рекомендуется 500 мг). У большинства пациентов (93%) левофлоксацин назначали внутрь, у остальных – парентерально в течение всего курса терапии.
   Длительность применения левофлоксацина составила от 1 до 12 дней (в среднем 7,0±1,8 дня). Без учета исключенных пациентов (на 2-е сутки лечения из-за развития побочных эффектов) левофлоксацин при внебольничной пневмонии применяли от 5 до 10 дней, при хроническом бронхите – от 5 до 12 дней (табл. 8).
   На фоне применения левофлоксацина у большинства пациентов отмечена быстрая положительная динамика основных симптомов заболевания. При внебольничной пневмонии средние сроки нормализации температуры составили 2,8±1,5 дня, исчезновения
гнойной мокроты, плевральных болей и затрудненного дыхания отмечены на 3,7±1,6, 3,1±1,9 и 3,3±1,7 дня, несколько в более поздние сроки прекращался кашель – на 5,3±2,3 дня. При лечении хронического бронхита основные симптомы обострения (гнойная мокрота и одышка) исчезали в среднем через 3,5 дня применения левофлоксацина. Боль при остром и хроническом синусите при применении левофлоксацина прекращалась к 6–9-му дню лечения (в среднем через 2,5 дня), а гнойное отделяемое и затрудненное дыхание исчезали в среднем через 4 дня лечения. Сроки исчезновения основных симптомов заболевания при применении левофлоксацина представлены на рис. 1–4.
   При применении левофлоксацина у больных с внебольничными респираторными инфекциями клинический эффект был достигнут в 94,2
%, отсутствие эффекта было отмечено только у 107 (5,4%) пациентов. Наиболее высокую клиническую эффективность левофлоксацина наблюдали при остром синусите – 99%, при остальных инфекциях эффективность была примерно одинаковой – 92–93% (табл. 9). Практически такая же клиническая эффективность зарегистрирована в других многоцентровых постмаркетинговых открытых исследованиях левофлоксацина при внебольничной пневмонии и остром синусите (94%) [2, 4].
   Стоимость эффективной терапии левофлоксацином (таваник) составила от 510 до 1883 руб., в среднем 1098±433 руб. Эта стоимость всего на 236 руб. выше затрат на предшествующую неэффективную антибактериальную терапию (без учета затрат на потерю трудоспособности, стоимость дополнительной терапии и в ряде случаев госпитализации). С учетом высокой клинической эффективности левофлоксацина включение препарата в средства стартовой терапии внебольничных респираторных инфекций выглядит оправданным.
   Нежелательные явления на фоне применения левофлоксацина наблюдали у 34 (1,7%)
пациентов, из них у 32 они были в легкой форме, не требовали отмены препарата или корригирующей терапии и проходили самостоятельно. У 2 пациентов левофлоксацин был отменен досрочно (на 2-е сутки лечения) из-за развития побочных эффектов: в одном случае – кожная сыпь, в другом – рвота. Частота отмены препарата из-за развития побочных эффектов в процессе лечения составила 0,1%.
   Наиболее частыми нежелательными явлениями были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, среди них – диарея и тошнота. Частота побочных эффектов и их характеристика приведены в табл. 10, 11.
   Результаты исследования свидетельствуют о хорошей переносимости и безопасности левофлоксацина и очень низкой частоте нежелательных явлений в процессе терапии. Наиболее характерные для фторхинолонов желудочно-кишечные побочные эффекты отмечены в 1% случаев, при этом каждый из эффектов зарегистрирован с частотой менее 1%. Сходная невысокая частота побочных эффектов при применении левофлоксацина отмечена в другом многоцентровом постмаркетинговом исследовании, при этом наиболее частые желудочно-кишечные реакции также зарегистрированы с частотой менее 1% (тошнота – 0,9%, диарея и рвота – по 0,4%) [2].
   Судороги, характерные для некоторых фторхинолонов (например, для ципрофлоксацина), отмечены только у 1 (0,05%) пациента и в легкой форме. Ни у одного пациента не выявлено реакций фотосенсибилизации, артралгий, тендинитов или сердечно-сосудистой симптоматики.   

Заключение
   
Клиническое значение новых респираторных фторхинолонов, в частности левофлоксацина, при внебольничных респираторных инфекциях в последние годы возрастает из-за роста устойчивости основного возбудителя
S. pneumoniae к пенициллинам, цефалоспоринам и макролидам. В клинических исследованиях документировано, что левофлоксацин сохраняет эффективность даже в случае пневмококков, устойчивых к пенициллину и макролидам [5].
   В настоящем многоцентровом исследовании, проведенном в 25 городах и 116 лечебных учреждений России, левофлоксацин (препарат "Таваник") получали 1972 пациента с
внебольничными респираторными инфекциями – пневмонией, обострением хронического бронхита, острым и хроническим синуситом. Результаты исследования показали надежную эффективность левофлоксацина в суточной дозе 250–1000 мг при изученных заболеваниях: клинический эффект в среднем был достигнут у 94% больных, а при остром синусите – у 99% больных при длительности терапии от 5 до 10 дней. Переносимость левофлоксацина была очень хорошей: нежелательные явления на фоне лечения были зарегистрированы только у 34 (1,7%) из 1972 пациентов, при этом только у 2 (0,1%) потребовали досрочной отмены препарата. Серьезных или жизнеопасных побочных явлений не отмечено ни в одном случае.
   Результаты исследования подтверждают высокую эффективность и безопасность левофлоксацина
при лечении внебольничных респираторных инфекций как в амбулаторной практике, так и у госпитализированных пациентов и позволяют рекомендовать препарат в качестве одного из средств первого ряда лечения этих инфекций.   

Литература
1. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Одобрены Минздравом России (письмо № 10-8/1447 от 07.08.2003).
2. Akpunonu B, Michaelis J, Uy CN et al. Clin Infect Dis 2004; 38 (suppl. 1): S5–15.
3. Levofloxacin. JAMA 2000;
283: 1679.
4. Gehanno P, Pessey JJ, Serrano E, Goldstein F. Clin Microbiol Infect 2003; 9 (6): abstract P1139.
5. Kahn J, Tennenberg A, Wiesinger B. Clin Microbiol Infect 2003; 9 (6): abstract P1124.



В начало
/media/infektion/03_06/145.shtml :: Sunday, 14-Mar-2004 22:47:06 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster