Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 05/N 6/2003 ИНФЕКЦИИ, ПЕРЕДАВАЕМЫЕ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ

Оценка клинико-микробиологической эффективности фторхинолонов при неосложненной гонококковой инфекции в сопоставлении с результатами генотипирования в регионе Москвы и Московской области


Г.Л.Колиева

ГУ Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Минздрава РФ, Москва

Гонорея является не только самой древней, но и самой распространяемой инфекцией, передаваемой почти исключительно половым путем (ИППП). Обнаружение у больного N. gonorrhoeae свидетельствует о практике незащищенного секса, который является фактором риска инфицирования другими ИППП и ВИЧ-инфекцией. Важное значение в стратегии борьбы с распространением инфекции является этиотропная терапия не только больного гонореей, но и его партнеров.
   Длительное время для лечения неосложненных инфекционных заболеваний мочеполовой системы, в том числе гонореи, применялись курсовые методики назначения лекарственных антимикробных средств, длительностью до 7 дней и более. В последнее время широкое распространение получили новые препараты различных фармакологических групп, включая фторхинолоны, однократное назначение которых стало в равной степени эффективным по сравнению с длительными методиками лечения.
   В соответствии с различными рекомендациями препаратами выбора для лечения гонореи из класса фторхинолонов являются ципрофлоксацин и офлоксацин, однако в последние годы появились сообщения о выделении штаммов N. gonorrhoeae, резистентных к ципрофлоксацину, что подтверждает высказывание, сделанное в конце 80-х годов прошлого века, о том, что чувствительность N. gonorrhoeae к антибиотикам меняется и становится непредсказуемой [1]. Однако устойчивость in vitro штаммов N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам не обязательно коррелирует с клинической неэффективностью. Представляет интерес изучение вопроса о распространении феномена резистентности N. gonorrhoeae в различных регионах, в том числе Москвы и Московской области, для определения препаратов выбора для терапии гонорейной инфекции.
   К новым препаратам класса фторхинолонов относятся левофлоксацин и моксифлоксацин, характеризующиеся широким антимикробным спектром, благоприятными фармакокинетическими свойствами (высокая биодоступность, хорошее проникновение в ткани, длительный период полувыведения), позволяющими дозировать препарат 1 раз в сутки, хорошей переносимостью и отсутствием серьезных нежелательных явлений [2].
   В доступной литературе описаны результаты применения моксифлоксацина при лечении уретритов микоплазменной этиологии и воспалительных заболеваний органов малого таза – ВЗОМТ, в то время как левофлоксацин в 2002 г. включен в Рекомендации CDC в качестве препарата выбора для лечения гонореи [3].
   Важным прогрессом в области установления природы резистентности к фторхинолонам является генотипирование клинических изолятов N. gonorrhoeae, вызывающих устойчивость к препаратам этой группы.
   Цель настоящего исследования: изучить частоту выделения штаммов N. gonorrhoeae, резистентных к фторхинолонам, в сопоставлении с данными генотипирования на территории Москвы и Московской области и оценить возможность применения моксифлоксацина в лечении неосложненной гонореи.   

Материал и методы
   
Исследование проведено в период с февраля 2001 г. по июнь 2003 г. на базе ГУ ЦНИКВИ Минздрава РФ, кожно-венерологического диспансера г. Мытищи, НИФХМ Минздрава РФ, госпиталя ветеранов войн №2.
   В исследовании приняли участие 109 больных неосложненной гонорейной инфекцией нижних отделов мочеполового тракта в возрасте 16–63 лет, 97 (88,9%) мужчин и 12 (11,1%) женщин. Доставку клинического материала осуществляли на транспортной среде амиес с углем ("Detalab", Испания), а посев производили на среды BioMerie. Методом серийных разведений в агаре определяли МПК 4 антибиотиков (ципро-, офло-, лево-, моксифлоксацина) к 54 клиническим штаммам N.gonorrhoeae на шоколадном агаре с селективной добавкой VCAT (Vancomicin, Colistin, Amfotericin B, Trimetoprim) и добавкой Polivaitex (витамины) + различные концентрации антибиотиков. Разведение производилось на 0,015; 0,03; 0,06; 0,12; 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 8, контролировали штаммом N. gonorrhoeae 49226 АТСС.
   Верификация диагноза гонореи базировалась на данных микроскопического и/или культурального исследований. Идентификацию C. trachomatis, M. hominis, U. urealyticum осуществляли с помощью ПЦР (Литех). Диагноз бактериального вагиноза осуществляли на основании критериев Amsel [4].
   Концентрации моксифлоксацина в крови, секрете и ткани предстательной железы изучали микробиологическим методом диффузии в агар на твердой питательной среде у 10 больных с различными заболеваниями предстательной железы. Типирование 52 клинических изолятов N. gonorrhoeae осуществляли методом мультилокусного секвенирования в НИИ ФЗХМ Минздрава РФ.   

Результаты исследований
   
При анализе результатов исследования установлено субъективно-бессимптомное течение гонореи у 6 (6,18%) мужчин и у 4 (33,3%) женщин. Остальные предъявляли жалобы на уретральные выделения – 91 (93,8%) мужчина, 5 (41,6%) женщин. Из 12 обследованных женщин у 3 (30%) отмечены дизурия, диспареуния, вагинальные выделения, зуд и жжение, дискомфорт в области наружных половых органов в различных сочетаниях.
   Результаты микроскопических исследований позволили выявить N. gonorrhoeae из уретры у всех мужчин и у 5 (41,6%) женщин, в клиническом материале цервикального канала – у 7 (58,3%) женщин, одновременно в уретре и цервикальном канале – у 2 (16,6%) пациенток.
   У 10 мужчин обнаружили сочетание N. gonorrhoeae и C. trachomatis, с БВ-ассоциированными микроорганизмами (G. vaginalis, Mobiluncus) – у 1 (1,03%) мужчины. При оценке лейкоцитарной реакции установлено, что содержание лейкоцитов в клиническом материале большинства мужчин составило 80–120 (85%), у остальных – до 80 в поле зрения.
   При анализе результатов микробиологического обследования женщин сочетание N. gonorrhoeae с дрожжеподобными грибами Candida выявлено у 6 (50%), с БВ-ассоциированными микроорганизмами – у 2 (16,6%). В цервикальном экссудате женщин с гонорейным цервицитом количество лейкоцитов составило более 100, в уретре (при гонорейном уретрите) в среднем – 70–80 в поле зрения.
   Характерной особенностью обследования мужчин явилось то, что 86 (88,6%) из них были инфицированы N. gonorrhoeae после контакта с женщинами, занимающимися коммерческим сексом.
   Моксифлоксацин назначали больным гонореей в пероральной однократной дозе 400 мг; при ассоциации N. gonorrhoeae и C. trachomatis – по 400 мг 1 раз в день в течение 10 дней.
   До проведения клинических исследований у 10 мужчин с заболеваниями органов мочеполовой системы (уретрит, простатит, доброкачественная гиперплазия предстательной железы) осуществляли оценку уровня содержания моксифлоксацина в сыворотке крови, секрете и ткани предстательной железы. Максимальные концентрации моксифлоксацина в крови в среднем составили 3,4 мг/л, максимальная концентрация в секрете предстательной железы составила 4,7 мг/л; концентрация в ткани предстательной железы в интервале 6–24 ч была от 0,3 до 0,5 мг/л. Концентрация препарата в крови, секрете и ткани предстательной железы превышала в 10–100 раз минимальную подавляющую концентрацию (МПК90) моксифлоксацина in vitro в отношении клинических штаммов Neisseria gonorrhoeae (0,03 мг/л).
   Полученные фармакокинетические данные демонстрируют возможность применения моксифлоксацина при лечении гонорейной инфекции, однако для принятия окончательного решения важное значение имеют результаты клинических исследований и изучение чувствительности выделенных штаммов N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам.
   При определении чувствительности 52 штаммов к фторхинолонам установлено, что МПК варьировала от 0,008 до 8 мг/л. По данным исследования, из 54 изученных штаммов, высокорезистентными (МПК>4 мг/л) оказались: к ципрофлоксацину 27 (50%); моксифлоксацину 19 (35,18%); левофлоксацину 10 (18,5%); офлоксацину 28 (51,8%) выделенных штаммов N. gonorrhoeae.
   При анализе результатов клинико-микробиологического обследования, проведенного через 2–3 и 7–10 дней после окончания лечения моксифлоксацином установлено, что эрадикация N. gonorrhoeae достигнута у 78 (71,6%) больных – 69 (88,4%) мужчин, 9 (75%) женщин, что не соответствует рекомендациям ВОЗ к препаратам, применяемым для лечения ИППП. Клинико-микробиологическая эффективность моксифлоксацина при лечении гонорейно-хламидийной инфекции у 10 больных составила 100%.   
   Результаты сопоставления клинических результатов с данными определения чувствительности N. gonorrhoeae к моксифлоксацину представлены в табл. 1.
   Полученные данные вызывают серьезную озабоченность и обусловливают необходимость проведения широкомасштабных исследований по определению чувствительности N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам.
   Проведено генотипирование 52 штаммов N. gonorrhoeae, выделенных от больных гонореей, из которых у 21 (40,3%) отмечена клинико-микробиологическая неэффективность применения моксифлоксацина. Можно сделать выводы о существенной генетической гетерогенности популяции N. gonorrhoeae. Среди изученных 52 клинических изолятов N. gonorrhoeae 3 (5,7%) относятся к PIA-серовару, остальные принадлежат к PIB-серовару (табл. 2). Следует отметить, что преобладание PIB-серовара, по данным генотипирования, согласуется с высоким процентом устойчивых к фторхинолонам штаммов N. gonorrhoeae, по данным микробиологического анализа.   

Таблица 1. Анализ эффективности лечения моксифлоксацином в зависимости от значений МПК

Число больных (n=54)

Значение МПК, мг/л

Эффективность терапии

Неуспех лечения

абс.

%

абс.

%

19

<4

19

100

0

0

16

=4

12

75

4

25

19

>4

2

10,6*

17

89,4

Примечание. * – у 2 больных (МПК=8) отмечен успех лечения (у этих больных диагностирован гонорейно-хламидийный уретрит, они получали моксифлоксацин по 400 мг 1 раз в день в течение 10 дней).

Таблица 2. Результаты генотипирование 52 клинических изолятов N. gonorrhoeae

Серотипы N. gonorrhoeae (n=52)

Число серотипов

абс.

%

IA6

2

3,8

IA8

1

1,9

IB2

13

25

IB3

22

42,3

IB4

1

1,9

IB5

5

9,6

IB7

3

5,7

IB8

1

1,9

IB3/5

2

3,8

IB3/6

2

3,8

Обсуждение
   
Самые последние обсуждения по данной тематике свидетельствуют о резком возрастании резистентности гонорейной инфекции к фторхинолонам. ВОЗ разработана всемирная программа по борьбе с гонорейной инфекцией, однако до настоящего времени отсутствуют данные о распространении феномена резистентности N. gonorrhoeae в различных регионах мира. В Северной Америке спорадически выявляются штаммы N. gonorrhoeae с промежуточной резистентностью к фторхинолонам. Хотя ципрофлоксацин является одним из препаратов выбора, рекомендованных для лечения гонореи, в различных частях света, получены данные его исследования in vitro, показавшие наличие к нему резистентности у возбудителя гонореи. В то же время обнаружено, что резистентность N. gonorrhoeae к ципрофлоксацину in vitro далеко не всегда сопровождались клинической неэффективностью препарата: не более 60% нечувствительных к ципрофлоксацину штаммов и не более 8% умеренно чувствительных штаммов, обусловленных клинической неэффективностью [5]. В наших исследованиях резистентными in vitro штаммами N. gonorrhoeae к моксифлоксацину являлись 59,25%, при этом у 71,6% больных достигнута эрадикация N. gonorrhoeae.
   В целом полученные нами результаты по изучению резистентности N. gonorrhoeae к фторхинолонам сопоставимы с данными, полученными в Израиле в 2000 г. По данным авторов, резистентность N. gonorrhoeae к ципрофлоксацину составила 54,5%, при этом авторы отмечают корреляцию показателей резистентности и уровня заболеваемости гонореей, которые за последний год возросли в 4 раза [6].
   Высокая способность к развитию резистентности к фторхинолонам стала вызывать серьезную озабоченность во многих странах Европы. Так, в Норвегии в настоящее время число подобных наблюдений прогрессивно увеличивается, что обусловило исследователей призвать к общенациональной регистрации случаев гонореи, резистентных к фторхинолонам [7].
   Ряд исследователей предлагают критически относиться к каждой новой информации о неэффективности лечения гонореи теми или иными антибиотиками и о снижении чувствительности возбудителя к ним, так как считают необходимым дифференцировать действительную неэффективность терапии и реинфекцию. Так, у 6 из 7 пациенток, "нечувствительных" к лечению, типированные по ауксотипу, серотипу и ора-типу штаммы, выделенные до и после лечения, оказались различными. Вероятно, это объясняется реинфекцией, происходящей либо от одного и того же партнера, инфицированного несколькими штаммами, или от другого партнера [8].
   Вместе с тем в последние годы все больше работ появляется по неэффективности лечения гонореи фторхинолонами, в том числе гонореи, импортированной из России, что создает угрозу национальным программам борьбы с гонореей во многих странах: Новой Зеландии, Западно-Тихоокеанского региона [9].   
   По весьма пессимистичному прогнозу одного из западных венерологов, "всецело полагаясь на антибиотикотерапию в лечении гонококковой инфекции при наличии стремительного падения чувствительности возбудителя практически ко всем известным антибиотикам и появления во всем мире все большего числа резистентных форм, можно оказаться в ситуации, когда гонорея станет неизлечимым заболеванием" [10].   

Литература
1. Ehret JM, Knapp JS. Clin Lab Med 1989; 9 (3): 445–80.
2. Яковлев С.В., Мохов О.И. Инфекции и антимикробная терапия. 2000; 2 (4): 5–32.
3. Руководство по лечению заболеваний, передаваемых половым путем, 2002 CDC, МЗ США Ассоциация по борьбе с ИППП, САНАМ, 2002; 71–82.
4. Amsel R.,Totten PA, Spiegel CA et al. Amer J Med 1983; 74 (1): 14–22.
5. Knapp JS, Fox KK, Trees DL, Whittington WL. Emerg Infect Dis 1997; 3 (1): 33–9.
6. Yagupsky P, Schahar A, Peled N. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21 (5): 368–72.
7. Dosen LK Moi H. Tidsskr Nor Laegeforen 1998; 118 (18): 2783–5.
8. Moodley P, Martin IM, Ison CA, Sturm AW. J Clin Microbiol 2002; 40 (12): 4567–70.
9. Lewis DA, Brook MG, Shafi MS. Genitourin Med 1997; 73 (4): 325–6.
10. Tapsall J. Expert Opin Pharmacother 2002; 3 (2): 147–57.



В начало
/media/infektion/03_06/152.shtml :: Sunday, 14-Mar-2004 22:47:08 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster