Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 05/N 6/2003 ПОВЕРХНОСТНЫЕ МИКОЗЫ

Антимикотики при онихомикозе стоп: какое средство считать препаратом выбора (реферат)


Онихомикоз – заболевание ногтей, вызываемое грибами. Распространенность заболевания в Европе составляет 2–5%. Чаще болеют пожилые люди. Инфекция поражает ногти пальцев стоп в 5 раз чаще, чем пальцев рук. Онихомикоз – не только косметическая проблема; заболевание оказывает выраженное отрицательное влияние на качество жизни, а у иммуноскомпрометированных лиц опасно генерализацией грибковой инфекции.
   Ранее лечение онихомикоза было сопряжено с целым рядом трудностей. Ситуация кардинально изменилась после появления итраконазола и тербинафина. Эти препараты оказались гораздо более эффективными, чем применяемые ранее гризеофульвин и кетоконазол.
   В своей статье группа экспертов из Голландии предприняла попытку сравнения итраконазола и тербинафина, пользуясь методом оценки препарата в баллах, принятым в этой стране. Целью исследования было определить, какое из средств предпочтительнее при лечении онихомикоза стоп. Сопоставление велось по следующим критериям: существующие лекарственные формы, вариабельность биодоступности, степень резистентности микроорганизмов, лекарственные взаимодействия, клиническая эффективность, побочные эффекты, режим дозирования, стоимость лечения, существующая документация.
   Существующие лекарственные формы. Итраконазол выпускается в виде твердых и жидких пероральных лекарственных форм, может также назначаться местно и в виде инъекций. Тербинафин же применяется только в таблетированном виде и местно. Жидкие пероральные формы предпочтительны у пациентов с нарушениями глотания. Местное применение полезно при поверхностной инфекции. Отсутствие инъекционной формы тербинафина не является большим минусом при лечении онихомикоза, так как при этом заболевании парентеральное введение препаратов не показано.
   Вариабельность биодоступности. Пероральная терапия антимикотиками при онихомикозе может быть неэффективной из-за измененной биодоступности и плохой абсорбции препаратов.
   Итраконазол и тербинафин при пероральном приеме хорошо всасываются, прием пищи не влияет или способствует усилению их абсорбции. Оба препарата интенсивно метаболизируются, причем тербинафин – без образования активных метаболитов, а активный метаболит итраконазола – гидроксиитраконазол – находят в крови в концентрациях, превышающих таковую исходного вещества. В ногтях препараты накапливаются в значительной концентрации (итраконазол – около 1 мкг, а тербинафин – около 0,7 мкг на 1 г ногтевой ткани).
   Степень резистентности микроорганизмов. Развитие резистентности микроорганизмов – проблема для всех групп антимикотиков. Однако до настоящего времени нет указаний на значимое формирование резистентности к итраконазолу или тербинафину у грибковых штаммов, вызывающих онихомикоз стоп.
   Лекарственные взаимодействия часто наблюдаются при одновременном приеме итраконазола с целым рядом препаратов.
   При высоких значениях рН абсорбция итраконазола снижается. Поэтому итраконазол не следует принимать вместе с антацидами, Н2-гистаминоблокаторами и ингибиторами протонной помпы (омепразол, например, снижает биодоступность итраконазола на 65%).
   Итраконазол является мощным ингибитором CYP 3A4, тем самым оказывая влияние на фармакокинетику других средств, метаболизирующихся этим семейством цитохромов. В некоторых странах запрещен прием итраконазола с такими препаратами, как астемизол, цизаприд, хинидин и терфенадин (увеличивается риск фатальных аритмий сердца), мидазолам или триазолам (усиливается седативный эффект), аторвастатин и симвастатин (повышается риск рабдомиолиза). Наоборот, некоторые индукторы CYP 3A4 (карбамазепин, фенитоин и рифампицин) способны снизить биодоступность итраконазола почти на 90%.
   Сообщения о лекарственных взаимодействиях с тербинафином – единичные. Тербинафин – ингибитор CYP 2D6. Поэтому нельзя исключить его фармакокинетических взаимодействий с трициклическими антидепрессантами (описаны единичные случаи клинически значимых взаимодействий с нортриптилином и дезипрамином) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. При приеме тербинафина с оральными контрацептивами описаны случаи кровотечений, механизм развития которых не ясен.
   Клиническая эффективность. Наиболее частыми возбудителями онихомикоза являются дерматофиты: Trychophyton rubrum (90% случаев) и, в меньшей степени, T. mentagrophytes. Чувствительность T. rubrum к обоим сравниваемым антимикотикам приблизительно одинакова по всему миру.
   Было проведено 6 двойных слепых исследований, в которых сравнивали эффективность итраконазола (пульс-терапия и/или постоянное лечение) и тербинафина при онихомикозе стоп. Препараты назначали в течение 12 или 16 нед. В 5 исследованиях тербинафин оказался по клиническим и микологическим показателям достоверно эффективнее, чем итраконазол. Лишь в одном исследовании достоверных различий в эффективности получено не было.
   Оценка отдаленных результатов лечения (72 нед наблюдения и более) также продемонстрировала преимущество тербинафина перед итраконазолом. По данным исследования LION, через 4 года наблюдения полное клиническое и микологическое выздоровление было подтверждено у 78% пациентов, принимавших тербинафин в течение 16 нед и у 35% пациентов, принимавших его в течение 12 нед. При приеме итраконазола в течение 16 или 12 нед те же результаты были достигнуты лишь у 28 и 24% соответственно.
   Метанализ сравнительных исследований непульсового назначения обоих препаратов продемонстрировал, что показатели микологического выздоровления при онихомикозе стоп в случае применения тербинафина в среднем на 16% превосходят таковые итраконазола, а клинического выздоровления – на 18%. Сопоставление эффектов тербинафина и пульсового назначения итраконазола затруднено.
   В целом тербинафин представляется более эффективным, чем итраконазол.
   Побочные эффекты. Оба препарата хорошо переносятся и редко вызывают побочные реакции. При приеме итраконазола более 1 мес побочные реакции отмечаются у 18% больных; наиболее типичные – это реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), головокружение, головная боль, зуд. Из-за появления побочных эффектов лечение итраконазолом вынуждены прекращать 3–4% больных.
   По данным крупномасштабных постмаркетинговых исследований, частота развития побочных эффектов при применении тербинафина составляет 10,5%. Доминируют реакции со стороны ЖКТ и центральной нервной системы, кожные проявления. В подавляющем большинстве случаев эти реакции слабо выражены и преходящи; 5,3% больных из-за побочных эффектов вынуждены прекращать лечение. Как итраконазол, так и тербинафин у небольшого числа больных могут вызывать транзиторное повышение печеночных ферментов. В целом во многих исследованиях подчеркивается сходный характер переносимости этих двух антимикотиков.
   Режим дозирования. Тербинафин назначают 1 раз в день, как и итраконазол при постоянной терапии. Преимущество пульс-терапии итраконазолом заключается в том, что препарат принимают только на протяжении  1 нед в месяц. С другой стороны, в течение этой недели пациент должен принимать итраконазол дважды в день, что менее удобно, чем однократный прием.
   Стоимость лечения. Лечение тербинафином обходится приблизительно в 3 раза дешевле, чем постоянный прием итраконазола, и в 1,5 раза дешевле, чем его пульсовое назначение.
   Документация. При оценке препаратов очень важны опыт их применения и наличие клинической документации. Сравнение тербинафина и итраконазола проводили по 4 субкритериям: количество крупных двойных слепых сравнительных исследований, число пациентов в этих исследованиях, количество лет, которое препарат присутствует на рынке, количество пациенто-дней его применения (по данным фармацевтических компаний). Первые два субкритерия касаются контролируемого применения лекарственных средств, остальные отражают общий опыт их использования. Постоянное применение итраконазола изучено в 8 крупных исследованиях (приняли участие более 1000 пациентов), пульсовое – в 3 (393 пациента), тербинафин оценивали в 14 исследованиях (приняли участие более 1000 человек). И итраконазол, и тербинафин присутствуют на рынке уже более 10 лет, и количество пациенто-дней для них составляет более 100.
   Обсуждая результаты проведенного анализа, авторы предположили, что в основе различий эффективности тербинафина и итраконазола (в том числе отдаленных результатов) лежат особенности их действия: на дерматофиты итраконазол оказывает фунгистатический, а тербинафин – фунгицидный эффект.
   Согласно примененному авторами методу тербинафин набрал существенно больше баллов, чем итраконазол, причем за счет таких важных критериев, как клиническая эффективность, лекарственные взаимодействия и стоимость лечения, тогда как итраконазол перед тербинафином имеет немного преимуществ. На основе проведенного сравнения авторы сделали вывод, что тербинафин является предпочтительным средством для лечения онихомикоза стоп.   

Литература
Janknegt R, Bessems PJMJ, Dekker SK, van Tiel F. Antimycotics in toenail onychomycosis. Drug selection by means of the SOJA method. Journal of Drug Assessment 2003; 6: S1–S18.
Р.И.Елагин



В начало
/media/infektion/03_06/156.shtml :: Sunday, 14-Mar-2004 22:47:08 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster