Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 06/N 1/2004 ИНФЕКЦИИ КОЖИ И МЯГКИХ ТКАНЕЙ

Ступенчатое применение левофлоксацина при лечении больных с раневой инфекцией


В.П.Яковлев, Л.А.Блатун, В.А.Митиш, И.А.Гришина, Е.Б.Савченко, Г.Н.Изотова, С.А.Ухин

Институт хирургии им. А.В.Вишневского РАМН, Москва

При лечении больных с тяжелым течением бактериальных инфекций в хирургических стационарах антибактериальные лекарственные средства группы фторхинолонов стали препаратами выбора, что обусловлено их широким спектром антимикробной активности, хорошей переносимостью, относительно низкой токсичностью, а также возможностью лечить одновременно несколько очагов инфекции различной локализации (мягкие ткани, легкие, мочевыводящие пути и др.).
   В настоящее время в клиническую практику внедрено более 15 препаратов группы фторхинолонов; одним из первых препаратов этой группы был офлоксацин. Несмотря на 15-летний срок широкого применения офлоксацина при лечении различных инфекций, до настоящего времени сохраняется его высокая клиническая и бактериологическая эффективность.
   В последние годы из офлоксацина был выделен его левовращающий изомер – левофлоксацин, зарегистрированный в России фирмой "Авентис" (Германия, Франция) под торговым названием "Таваник" (оральная и парентеральная формы).
   Экспериментальными исследованиями установлено, что левофлоксацин активнее офлоксацина в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий, имеет более высокий период полувыведения, характеризуется лучшей переносимостью. При клиническом применении левофлоксацин показал хорошие результаты при лечении различных бактериальных инфекций.
   В Институте хирургии им. А.В.Вишневского РАМН проводилось клинико-лабораторное изучение эффективности и переносимости левофлоксацина при лечении различных групп больных с раневой инфекцией.   

Материал и методы
   
В исследование были включены 30 больных (8 женщин и 22 мужчины в возрасте 18–81 лет). У всех больных были гнойные раны кожи и мягких тканей различного происхождения и локализации. В исследование не включали больных с крайней степенью тяжести инфекционного процесса, декомпенсацией сердечно-легочной системы.
   Левофлоксацин назначали методом ступенчатой терапии – вначале внутривенно, а затем переходили на прием внутрь. Препарат применяли в дозе 500 мг 1 раз в сутки. Длительность внутривенного введения препарата колебалась от 3 до 5 сут; применение таблетированной формы не превышало 5 сут. Общая продолжительность лечения зависела от выраженности гнойного процесса, интоксикации до начала лечения и колебалась от 8 до 10 сут.
   Местное лечение ран после хирургической обработки гнойного очага проводили под повязками с мазями на полиэтиленгликолевой основе.
   До назначения левофлоксацина проводили клинико-лабораторное обследование больных, включавшее выполнение клинических анализов крови и мочи, биохимических анализов крови. При необходимости проводили рентгенологическое, ультразвуковое исследование, а также компьютерную томографию. До начала лечения и после отмены препарата выполняли бактериологические исследования качественного и, при возможности, количественного состава микрофлоры ран. По клиническим показаниям проводили микробиологическое изучение мочи, крови, пунктатов полостей.
   Бактериологические исследования осуществляли общепринятым методом [1]. Чувствительность выделенных микроорганизмов к левофлоксацину определяли методом диффузии в агар с использованием дисков, содержащих 5 мкг препарата. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) левофлоксацина в отношении клинических штаммов микробов определяли методом серийных разведений. При проведении фармакокинетических исследований определение концентраций левофлоксацина в сыворотке крови больных и тканях ран проводили микробиологическим методом диффузии в агар.
   В конце лечения проводили оценку клинической и бактериологической эффективности препарата.   

Результаты и обсуждение
   
Распределение больных по клиническим группам представлено в табл. 1.
   Все больные были переведены в отделение гнойной хирургии Института из других лечебных учреждений. Длительность заболевания колебалась от 2 нед до нескольких лет. Рецидивирующий характер инфекции отмечен у всех больных с трофическими язвами венозной этиологии и синдромом "диабетическая стопа". У 7 больных гнойный процесс протекал на фоне декомпенсированного сахарного диабета, у 1 – амилоидоза почек, у 1 – правосторонней пневмонии, у 2 – двусторонней пневмонии. При выявлении сопутствующей патологии проводили симптоматическую терапию.
   Из группы анализа исключены 2 больных. У 1 больного на 2-е сутки лечения развилась диарея. Другой больной умер на 3-и сутки лечения левофлоксацином на фоне нарастающей сердечной и легочной недостаточности (постинфарктный кардиосклероз, хроническая сердечно-легочная недостаточность, двусторонняя пневмония).
   У всех 28 больных, получивших полный курс терапии изучаемым препаратом, достигнута положительная динамика клинических признаков гнойного процесса. К 3-м суткам лечения у большинства больных стойко нормализовалась температура тела, повысился аппетит, нормализовался сон, больные стали более активными, что указывало на уменьшение или исчезновение интоксикации. Положительная динамика клинического течения гнойного процесса позволяла перейти на лечение таблетированной формой препарата.
   На 5 сут лечения положительная динамика течения раневого процесса, отмеченная у 24 из 28 больных, позволила провести основной этап хирургического лечения – заключительную обработку ран с последующим их закрытием ранними вторичными швами или выполнить аутодермопластику свободным перфорированным лоскутом. У 4 больных заключительный этап хирургического лечения выполняли через 7–10 сут. Положительная динамика заболевания достигнута и в 2 случаях, когда наряду с раневым процессом у больных до лечения была диагностирована пневмония.
   Больная Б., 52 года, переведена из гематологического стационара, где проходила курс химиотерапии по поводу В-клеточной лимфомы с поражением периферических лимфоузлов, лимфоузлов брюшной полости и средостения. В результате случайного попадания винкристина в паравазальное пространство у больной развилась флегмона локтевой ямки (рис. 1).
   Ввиду тенденции распространения флегмоны из первичной локализации на плечо и прогрессивного нарастания интоксикации больная была переведена в отделение гнойной хирургии Института для оперативного лечения.
   В первичном посеве из флегмоны получен рост Staphylococcus epidermidis, Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis. С учетом чувствительности выделенных микроорганизмов больной назначен левофлоксацин и метронидазол. Под проводниковой анестезией иссечены участки некроза кожи, занимавшие переднюю поверхность левой локтевой ямки. При ревизии выявлено распространение некроза подкожной клетчатки и фасции проксимально вверх по сгибательной поверхности плеча, тромбоз подкожной вены. Окружающие рану ткани отечны. Измененные ткани иссечены. Тромбированная вена перевязана и удалена. Поверхность послеоперационной раны закрыта повязкой с 5% диоксидиновой мазью. В последующем, во время перевязок, выполнялись этапные некрэктомии. В конце 1-й недели отмечено стихание воспалительного процесса в ране, исчезли боли, отек тканей. На дне раны появилась грануляционная ткань (рис. 2).

Таблица 1. Распределение больных по клиническим группам

Клинические группы

Число больных

Острые гнойные заболевания мягких тканей

2

Послеоперационные гнойные раны мягких тканей

5

Посттравматические гнойные раны с повреждением и без повреждения костей

14

Синдром "диабетическая стопа"

7

Хронические гнойные процессы мягких тканей (трофические язвы, пролежни)

2

Всего...

30

Рис. 1. Больная Б. Флегмона локтевой ямки.

Рис. 2. Та же больная. Грануляционная ткань в конце 1-й недели лечения.

Рис. 3. Та же больная. Вид после снятия швов.

Рис. 4. Та же больная. Рентгенограмма органов грудной клетки: правосторонняя пневмония.

Рис. 5. Та же больная. Контрольная рентгенограмма через 10 сут лечения.

 

Таблица 2. Микрофлора, выделенная у больных до и после лечения левофлоксацином

Микрофлора

Количество штаммов

До лечения

После лечения

S. epidermidis

14

1

S. aureus

12

1

Streptococcus spp.

1

1

Грамположительные палочки

-

3

P. aeruginosa

5

2

P. mirabilis

3

-

E. coli

2

-

Enterobacter spp.

   

Citrobacter spp.

1

-

Неферментирующие

2

-

грамотрицательные палочки

   

Candida spp.

1

-

Всего...

43

8

Таблица 3. Чувствительность к левофлоксацину 609 штаммов микроорганизмов, выделенных у больных с инфекциями кожи и мягких тканей

Микроорганизм

Число штаммов

Чувствительность к левофлоксацину, %

S. epidermidis

140

75

S. aureus

197

92,4

Streptococcus spp.

11

100

Enterococcus spp.

31

74,4

Грамположительные палочки

31

48,4

P. aeruginosa

97

60,8

Acinetobacter spp.

6

83,3

Другие неферментирующие микробы

17

88,2

E. coli

30

66,7

Citrobacter spp.

9

100

Enterobacter spp.

16

6

Klebsiella spp.

3

66,7

Proteus spp.

21

95,2

Таблица 4. Активность левофлоксацина (МПК50 и МПК90, мг/л) в отношении микроорганизмов, выделенных у больных с инфекциями кожи и мягких тканей

Микроорганизм

Число штаммов

МПК50, мг/л

МПК90, мг/л

S. aureus

103

0,25

4,0

S. epidermidis

79

0,125

4,0

Streptococcus spp.

5

0,125

0,25

Enterococcus spp.

9

0,25

>0,5

E. coli

13

0,125

8,0

Proteus mirabilis

12

0,25

1,0

Другие виды

     

Enterobacteriaceae

9

0,125

8,0

P. aeruginosa

59

2,0

32,0

Другие грамотрицательные неферментирующие бактерии

15

0,5

4,0

   Бактериологическое исследование, выполненное в этот период лечения, патогенной флоры в ране не выявило, что позволяло назначить повторную операцию – пластику раны местными тканями с наложением тензионных швов на протяжении 3 см. Послеоперационная рана покрывалась повязкой с 1% раствором повидон-йода. Послеоперационный период протекал без осложнений. Швы сняты на 7–10-е сутки (рис. 3).
   Несмотря на отчетливую положительную динамику раневого процесса в этот период лечения, у больной сохранялась субфебрильная температура тела, постепенно нарастала клиника дыхательной недостаточности. Появился кашель. В мокроте обнаружены E. faecalis, S. epidermidis, грамположительные палочки, Candida. При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки диагностирована правосторонняя пневмония, гидроторакс, подтвержденный ультразвуковым исследованием и пункцией плевральной полости (рис. 4).
   Удалено 300 мл мутной, коричневатого цвета, со слабым геморрагическим оттенком жидкости. Учитывая выявленную патологию в легких, наличие гранулирующей раны, что является высоким риском генерализации инфекции, гнойных осложнений в ране, а также данные бактериологических исследований (выделенные бактерии были чувствительны к левофлоксацину), решено назначить повторный курс лечения левофлоксацином по стандартной схеме вместе с флуконазолом.
   Через 10 сут лечения удалось добиться регресса легочной патологии. Исчезли одышка и кашель. Нормализовалась температура тела, улучшилось общее состояние больной. На контрольной рентгенограмме жидкости в плевральной полости не обнаружено (рис. 5). Обострения инфекционного процесса в ране не наблюдалось.
   Излечение за период применения левофлоксацина получено у 19 человек, в том числе у больных с острыми гнойными заболеваниями мягких тканей, послеоперационными гнойными ранами мягких тканей и посттравматическими гнойными ранами с повреждением и без повреждения костей.
   У 9 больных (с синдромом "диабетическая стопа", трофическими язвами, пролежнями) к концу 10-дневного курса лечения левофлоксацином наблюдали улучшение клинического течения раневого процесса.
   В целом клиническая эффективность достигнута у всех 28 больных, включенных в анализ результатов.
   У 28 включенных в исследование больных до назначения левофлоксацина из ран было выделено 43 штамма микроорганизмов (табл. 2), большинство которых были чувствительны к левофлоксацину. После курса лечения левофлоксацином элиминировали 38 штаммов микробов. Наблюдали персистирование 5 штаммов микроорганизмов (у больных с синдромом "диабетическая стопа", трофическими язвами и пролежнями); в 3 случаях отмечено появление грамположительных палочек. Выявленные случаи персистенции микробов можно объяснить скорее всего особенностями раневого процесса (обширная рана с недостаточной полной хирургической обработкой в момент назначения препарата). Следует отметить, что лечение таких больных в стационаре, как правило, бывает длительным ввиду невозможности в короткие сроки выполнить заключительный этап хирургического лечения.
   В целом элиминацию микробов (полная, частичная и элиминация с колонизацией) после лечения левофлоксацином наблюдали у 22 (78,6%) из 28 больных.
   Переносимость препарата у 29 больных была хорошей. У 1 больной на 3-и сутки лечения развилась диарея (жидкий стул до 12 раз в сутки). После отмены препарата, назначения диеты, молочнокислых продуктов (биокефир), эубиотиков на 3-и сутки удалось нормализовать стул, улучшить общее состояние больной.
   Проведенные исследования показали, что левофлоксацин является высокоэффективным препаратом для лечения раневой инфекции. Полученные клинические и бактериологические результаты сопоставимы с данными других авторов, отмечавших высокую эффективность левофлоксацина при лечении неосложненных и осложненных инфекций кожи и мягких тканей [2–8].
   Следует отметить, что к левофлоксацину сохраняется чувствительность микробов, несмотря на многолетнее применение офлоксацина, левовращающим изомером которого он является: при исследовании более 600 штаммов бактерий, выделенных у больных с инфекциями кожи и мягких тканей, было установлено, что к препарату было чувствительно большинство штаммов грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (табл. 3).
   Левофлоксацин при применении 1 раз в сутки (как при внутривенном введении, так и при приеме внутрь) длительно циркулирует в организме больных. Изучение фармакокинетики левофлоксацина у больных с раневой инфекцией показало, что после внутривенного введения 500 мг концентрация препарата через 15 мин составляла 4,5–8,9 мг/л, через 8 ч – 1,9–3 мг/л, через 24 ч – 0,54–2,7 мг/л. После приема такой же дозы левофлоксацина внутрь концентрации в крови через 30 мин равнялись 2,2–6,9 мг/л, через 2 ч – 1,8–7,5 мг/л, через 8 ч – 0,85–2,7 мг/л, через 24 ч – 0–0,34 мг/л. В течение продолжительного времени концентрации левофлоксацина в сыворотке крови и во многих тканях, полученных от больных во время оперативного вмешательства, превышали минимальные концентрации, подавляющие рост 50% штаммов (МПК50) грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, выделенных у больных с инфекциями кожи и мягких тканей (табл. 4).
   Важным достоинством левофлоксацина является наличие двух лекарственных форм (для парентерального и энтерального применения), позволяющих проводить ступенчатую терапию (начиная с внутривенного введения с последующим переходом на прием внутрь), что облегчает работу медицинского персонала и имеет экономические преимущества перед только парентеральным применением препарата.   

Литература
1. Бактериологическая диагностика раневой инфекции. М., 1984.
2. Fowler CL, Graham DR, Talan DA et al. A randomized open-label comparative trial of levofloxacin 750 mg once-daily versus intravenous ticarcillin/clavulanate for the treatment of complicated skin and skin structure infections. 7th Intern. Symp. New Quinolones, Edinburgh, 2001: Abstracts: N P123. In: J Antimicrob Chemother 2001; 47: suppl. S1.
3. Lu Y, Zang H, Zang Y et al. Clinical evaluation of levofloxacin vs ciprofloxacin in the treatment of skin and soft tissue infection. 20th Intern. Congr. Chemother., Sydney, 1997; Adstracts: N 3075.
4. Nakagawa K, Kobayashi H, Ishii M. Clinical evaluation of levofloxacin (LVFX) in the treatment of bacterial skin disorders. 20th Intern Congr. Chemother., Sydney, 1997; Abstracts: N 3297.
5. Nichols RL, Smith JW, Gentry LO et al. Multicenter, randomized study comparing levofloxacin and ciprofloxacin for uncomplicated skin and skin structure infections. South Med J 1997; 90 (12): 1193–200.
6. Nicodemo A. Clinical efficacy of levofloxacin in skin and soft tissue infection. In: Penetration. Intern. Update on Levofloxacin and Ofloxacin. Biomedis, Tokyo, 1998; 36–7.
7. Simpson I, Jones N. Levofloxacin is at least as safe and effective as ciprofloxacin and lomefloxacin in the treatment of intra-abdominal, urinary tract and skin and soft tissue infections. 22nd Intern. Congr. Chemother., Amsterdam, 2001; Abstracts: N P20.001. Intern J Antimicrob Ag 2001; 17: suppl. 1.
8. Tarish G, Miskin B, Jones T et al. Once-daily oral gatifloxacin versus oral levofloxacin in treatment of uncomplicated skin and soft tissue infections; double-dlind, multicenter, randomized study. Antimicrob Ag Chemother 2002; 45 (8): 2358–62.



В начало
/media/infektion/04_01/21.shtml :: Sunday, 04-Jul-2004 18:16:06 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster