Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 06/N 1/2004 НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ АНТИМИКРОБНЫХ СРЕДСТВ

Фурамаг в ряду антимикробных препаратов, производных 5-нитрофурана: значение для клинической практики


Е.Н.Падейская

Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов, Москва

В течение 60 лет в медицинской практике и ветеринарии для лечения бактериальных и некоторых протозойных инфекций применяются препараты – производные 5-нитрофурана. Противомикробная активность этого класса химических соединений была впервые установлена в 1944 г. M.Dodd, W.Stillman [1] и сразу привлекла внимание медиков. Исследования показали, что среди многочисленных производных фурана, изучавшихся еще с конца XVIII столетия, противомикробными свойствами характеризуются только соединения, содержащие нитрогруппу (NO2) строго в положении 5-го фуранового цикла. Различия в активности и спектре действия 5-нитрофуранов с антимикробными свойствами зависят от характера заместителей по положению 2-го цикла (рис. 1) [1–5]. Нитрогруппа имеет существенное значение для проявления антимикробных свойств ряда химических соединений, что хорошо демонстрируется на примере нитрофуранов, нитроимидазолов и хлорамфеникола; получены интересные данные о высокой антимикробной активности 6-нитропроизводных хинолона [6].
   Противомикробная активность
нитрофуранов, зависимость между строением и действием, возможный механизм антимикробного эффекта и результаты применения в медицине и ветеринарии первых нитрофуранов (девять препаратов) изложены в подробном обзоре [4].
   Препараты группы нитрофуранов (точнее, 5-нитрофуранов) являются классическими синтетическими химиотерапевтическими средствами с широким антимикробным спектром действия. Это – второй после производных сульфаниламида класс антимикробных лекарственных средств, с преимущественной активностью в отношении достаточно широкого спектра аэробных бактерий; некоторые производные нитрофурана характеризуются также противогрибковым и антипротозойным действием.
   Для применения в медицинской практике в 50–60-х годах ХХ века был предложен ряд различных производных 5-нитрофурана. Затем, в связи с введением в клиническую практику большого числа высокоэффективных химиотерпевтических препаратов в других классах химических веществ, которые превышали по степени активности нитрофураны и имели ряд преимуществ по фармакокинетическим и токсикологическим характеристикам, интерес к препаратам рассматриваемой группы снизился. Тем не менее до сих пор нитрофураны применяются в медицинской практике. По-прежнему представляют практический интерес самые первые нитрофураны – нитрофурантоин (фурадонин), фуразолидон [4, 7] и предложенный несколько позже фуразидин (фурагин) [3]. На фармацевтическом рынке России представлено восемь препаратов этой группы, общая характеристика которых с показаниями к применению приведена в табл. 1.

   Фурамаг® ("OlainFarm"), разработанный учеными Латвии, – оригинальная комбинированная лекарственная форма 5-нитрофурана фурагина с улучшенной растворимостью и оптимизированными фармакокинетическими и токсикологическими свойствами.
   Особенности механизма антимикробного действия, спектр активности, фармакокинетические и токсикологические свойства, а также физико-химические параметры препаратов группы нитрофуранов определяют возможности и их значение для клинической практики.   

Антимикробная активность
 
  Антимикробный спектр действия нитрофуранов включает микроорганизмы, имеющие значение в патологии гнойно-воспалительных процессов и кишечных инфекций у человека. К ним относятся: 1) большая группа грамотрицательных аэробных бактерий – Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Aerobacter faecalis, Aerobacter aerogenes, Vibrio cholerae, Haemophillus spp.; 2) грамположительные аэробные бактерии Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (в первую очередь S. pyogenes, E. faecalis), Corynebacterium spp.; 3) патогенные грибы – Candida albicans, Microsporum spp., Trichophyton spp.; 4) некоторые протозоа – Trichomonas vaginalis, Lamblia intestinalis, Entamaeba hystolytica. Кроме того, нитрофураны активны в отношении ряда возбудителей гнойных и кишечных инфекций у домашних животных и птиц (коров, лошадей, собак, кошек, кур) [1–5, 7]. Практическое значение для ветеринарии имеет активность нитрофуранов в отношении коккцидий.
   По степени активности in vitro (исходя из величин минимальных подавляющих и бактерицидных концентраций) в отношении чувствительных видов микроорганизмов нитрофураны уступают фторхинолонам и антибиотикам широкого спектра. Имеется различие в степени активности отдельных нитрофуранов. Сравнительная антибактериальная активность основных препаратов этой группы, наиболее широко применяемых в клинической практике, представлена в табл. 2. Фуразидин характеризуется наибольшей активностью в отношении грамположительных аэробных бактерий и клостридий, фуразолидон – в отношении грамотрицательных аэробов.
   Нитрофураны не активны или слабо активны в отношении псевдомонад, большинство нитрофуранов не активно в отношении анаэробных бактерий.
   Для клинической практики имеет значение активность нитрофуранов в отношении условно
-патогенных аэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий, возбудителей гнойной инфекции, возбудителей бактериальных диарей, в том числе шигеллеза, в отношении холерного вибриона, из группы протозоа – активность в отношении трихомонад, лямблий и дизентерийной амебы.
   В зависимости от химической структуры соединения, концентрации препарата и длительности экспозиции нитрофураны оказывают бактериостатическое или бактерицидное действие. Имеется различие между препаратами по широте антибактериального
спектра.
   Антимикробная активность нитрофуранов in vitro в отношении некоторых патогенов коррелирует с активностью препаратов in vivo на экспериментальных моделях. Показана активность нитрофуранов (нитрофурантоина, нитрофуразона, фуразолидона, фуральтадона и др.) в опытах на мышах при инфекциях, вызванных энтеробактериями, вибрионами, стафилококками и стрептококками; в опытах на курах и индюшках при инфекциях, вызванных сальмонеллами, стафилококками, коккцидиями [4]. В опытах на мышах при инфекции, вызванной пневмокком, препараты были не активны.
   Механизм действия нитрофуранов на микробную клетку складывается из нескольких факторов [3, 4, 7]. Препараты являются акцепторами кислорода и нарушают процесс клеточного дыхания; нитрофураны ингибируют активность ряда дыхательных ферментов клетки (пируват оксидазы, глютатион редуктазы, альдегид дегидрогеназы). Препараты подвергаются внутриклеточной трансформации: происходит процесс восстановления нитрогруппы под действием бактериальных флавопротеинов. В результате образуются метаболиты нитрофуранов, которые оказывают цитотоксическое действие. Цитотоксическое действие нитрофуранов в сочетании с нарушением клеточного дыхания обусловливает активность некоторых препаратов (фуразолидон, нифурател) в высоких концентрациях не только в отношении бактерий и протозоа (трихомонады, лямблии, дизентерийная амеба), но и в отношении грибов, в том числе рода кандида. Препараты ингибируют биосинтез ДНК микроорганизмов и в меньшей степени РНК. Механизм действия нитрофуранов нельзя считать полностью расшифрованным, но он специфичен только для препаратов этой группы. Именно поэтому нитрофураны активны в отношении большинства штаммов бактерий, устойчивых к антимикробным препаратам других классов химических веществ.
   Биологические жидкости (кровь, сыворотка крови, моча, ликвор и др.) не снижают антибактериальную активность нитрофуранов; активность препаратов не изменяется в присутствии парааминобензойной кислоты и новокаина. Антагонистами нитрофуранов являются витамины группы В, которые могут препятствовать ингибированию нитрофуранами дыхательных ферментов клетки. Указывают на антагонизм между некоторыми нитрофуранами (нитрофурантоином) и хинолонами (налидиксовой кислотой) [7], что может снижать терапевтический эффект хинолона; механизм
этого явления не совсем ясен.
   По механизму антимикробного действия нитрофураны близки к антисептикам. Однако в отличие от последних нитрофураны менее токсичны (для клеток человека и экспериментальных животных), оказывают химиотерапевтический эффект в эксперименте in vivo, могут применяться с целью системного действия (как правило, перорально) и поэтому рассматриваются в группе химиотерапевтических противоинфекционных препаратов.
   В настоящее время очевидно, что каждый антимикробный препарат и новый класс химиотерапевтических веществ необходимо оценивать с точки зрения частоты и уровня развития к ним лекарственной резистентности у клинических штаммов микроорганизмов.
   К нитрофуранам достаточно медленно развивается резистентность у клинических штаммов микроорганизмов, что является важным свойством этого класса антимикробных веществ. Резистентность носит перекрестный характер только в пределах данного класса веществ. Штаммы бактерий, устойчивые к сульфаниламидам,
b-лактамам, аминогликозидам, хлорамфениколу, тетрациклинам, фторхинолонам, остаются чувствительными к нитрофуранам. Вместе с тем при нарушении транспортных систем клетки нельзя исключить развитие перекрестной резистентности между нитрофуранами и другими классами химиотерапевтических препаратов.
 
  Анализ результатов широкого изучения чувствительности клинических штаммов бактерий к спектру антимикробных препаратов подтверждает медленное развитие лекарственной резистентности бактерий к нитрофуранам, несмотря на применение этих препаратов в медицинской практике почти в течение 60 лет [8, 9]. При исследовании в 1999 г. чувствительности микроорганизмов, выделенных от больных инфекциями мочевыводящих путей, к 10 антимикробным препаратам был показан наиболее низкий уровень резистентности энтеробактерий к фторхинолонам (норфлоксацину и ципрофлоксацину) и нитрофурантоину (частота выделения резистентных штаммов составила 2,6–2,9%). К ампициллину и ко-тримоксазолу этот показатель был на уровне 33,3 и 20,3%, к гентамицину и нефторированным хинолонам составил 4,4–5,9% [8].
   Биохимические механизмы развития лекарственной резистентности бактерий к нитрофуранам нуждаются в изучении.
   Проблема лекарственной резистентности применительно к нитрофуранам в настоящее время не имеет клинического значения. Учитывая длительное использование в медицинской практике (с 1944 г.) и по-прежнему выделение чувствительных к нитрофуранам штаммов, можно прогнозировать дальнейшее достаточно успешное применение некоторых препаратов этой группы в клинике.
   Фармакокинетика. Большинство нитрофуранов после введения внутрь достаточно хорошо всасывается, но биодоступность препаратов варьирует от 50 до 90–95%. Практически не всасывается нифуроксазид. Нитрофураны не обеспечивают необходимых терапевтических концентраций в крови и тканях, так как быстро выводятся из организма, главным образом почками, преимущественно путем клубочковой фильтации. Период полувыведения (Т1/2) из крови для большинства препаратов находится в пределах 1 ч (для нитрофурантоина – 1±0,2 ч). Концентрации в плазме крови низкие и, кроме того, варьируют в значительных пределах. Терапевтический уровень препаратов (концентрации, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации – МПК) достигается только в моче и в содержимом кишечника. В зависимости от особенностей метаболизма нитрофурана в организме находится и уровень активного препарата в моче. Препараты, которые метаболизируют в организме в меньшей степени, накапливаются в моче в очень высоких концентрациях, обеспечивающих бактерицидное действие в отношении основных возбудителей острых инфекций мочевыводящих путей (ИМВП). К ним относятся нитрофурантоин и фурагин. Именно эти препараты показаны для лечения ИМВП. Из-за быстрого выведения с мочой не обеспечиваются необходимые терапевтические концентрации в ткани почек
, что ограничивает эффективность препаратов при пиелонефритах, особенно при хронических формах заболевания. При недостаточности функции почек выведение нитрофуранов значительно замедляется. Фуразолидон интенсивно метаболизирует в организме, в моче неизмененный препарат определяется в пределах до 5% от принятой дозы. Этот нитрофуран имеет основное значение для лечения кишечных инфекций. Частично нитрофураны выводятся с желчью. После приема внутрь, в том числе и благодаря выведению с желчью, некоторые нитрофураны обеспечивают высокие концентрации в содержимом кишечника. Максимальные концентрации в содержимом кишечника достигаются при применении нифуроксазида, в первую очередь за счет низкой всасываемости препарата после приема внутрь.
   Важно, что нитрофураны
существенно не изменяют нормальную микрофлору кишечника; при терапии нитрофуранами не отмечают интенсивного развития грибов.
   Нитрофураны плохо проходят через гистогематические барьеры, некоторые препараты (нитрофурантоин) в незначительных количествах могут проникать в грудное молоко. Следует указать, что ряд фармакокинетических параметров для нитрофуранов изучен недостаточно, в том числе вопросы проникновения через гистогематические барьеры, в частности через плацентарный барьер.
   Нитрофураны метаболизируют главным образом в печени, частично в мышечной ткани и стенке кишечника. В процессе метаболизма происходит восстановление нитрогруппы. Метаболиты не обладают антимикробным действием и частично инактивируются в организме. Метаболиты в виде аминопроизводных нитрофуранов могут характеризоваться токсичностью.
   Переносимость, побочные реакции, противопоказания к применению. Нитрофураны характеризуются узкой терапевтической широтой и применяются в низких терапевтических дозах. Рекомендуемые дозы следует строго соблюдать. Превышение дозировок связано с существенным риском нежелательных реакций.
   По токсикологическим характеристикам в эксперименте нитрофураны различаются между собой. Нитрофурантоин и нитрофурал (фурацилин) более токсичны (ЛД50 при введении
внутрь на уровне 166 мг/кг), значительно лучше переносятся фурагин (фуразидин) и фуразолидон (ЛД50 2813 и 1807 мг/кг соответственно). Для фурагина характерна и наиболее высокая максимальная переносимая доза (2000 мг/кг при одноразовом введении препарата внутрижелудочно в опытах на мышах) [3].
   При применении в клинике переносимость и характер нежелательных реакций в целом однотипны для всех нитрофуранов. Нитрофураны вызывают те же нежелательные реакции, что и другие лекарственные препараты. Со стороны желудочно-кишечного тракта отмечают боль и неприятные ощущения в области желудка или живота, потерю аппетита, тошноту, реже диарею и рвоту. Со стороны печени возможно транзиторное повышение трансаминаз. Аллергические реакции на нитрофураны могут проявлятся в
виде кожной сыпи и зуда, артралгий и миалгий, эозинофилии, лихорадки, очень редко – анафилактического шока. Аллергические реакции перекрестны ко всем производным 5-нитрофурана. К числу более редких нежелательных реакций, специфичных для нитрофуранов и требующих особого внимания врача, относятся: 1) реакции со стороны дыхательной системы (острый пневмонит – боль в области грудной клетки, кашель, затруднение дыхания, повышение температуры тела) чаще у больных пожилого возраста, появляются в течение первой недели лечения, обычно обратимы после прекращения лечения; 2) реакции со стороны нервной системы в виде головокружения, сонливости и состояния усталости, головной боли; возникновение полинейропатий (онемение, покалывание, жжение кожи лица, периферические нейропатии, мышечная слабость); 3) гематологические реакции (гранулоцитопения, лейкопения, анемия, снижение агрегации тромбоцитов, очень редко – гемолитическая анемия).
   Риск возникновения нежелательных реакций возрастает при недостаточности функции почек и
применении препаратов, блокирующих канальцевую секрецию. В этом случае снижается и эффективность антибактериальной терапии при инфекции мочевыводящих путей (не обеспечиваются необходимые терапевтические концентрации в моче) и, кроме того, риск нежелательных реакций увеличивается за счет повышения концентрации в крови не только исходного препарата, но и его метаболитов (несмотря на частичную элиминацию с желчью). При недостаточности функции печени риск нежелательных реакций повышается в связи со снижением метаболизма препарата в печени и повышением концентрации свободного нитрофурана в крови. Риск гематологических реакций при терапии нитрофуранами повышается при совместном применении с препаратами, угнетающими кроветворение, у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Нитрофураны противопоказаны детям первого месяца жизни: в связи с недостаточным возрастным развитием ферментных систем высокий риск развития гемолитической анемии.
   Необходимо отметить некоторые особенности нежелательных реакций в зависимости от препарата. При терапии фуразолидоном и одновременном приеме алкоголя в ряде случаев возможна несовместимость по типу дисульфирамподобных реакций; больной не должен применять алкогольные напитки во время лечения и в течение 4 дней после отмены препарата. Кроме того, фуразолидон действует как ингибитор моноаминоксидазы (МАО), что при превышении дозировки препарата у некоторых больных может вызвать внезапное повышение кровяного давления. Препарат не следует применять одновременно с ингибиторами МАО
, в том числе с трициклическими антидепрессантами, избегать употребления продуктов, содержащих тирамин и другие сосудосуживающие амины. Нитрофурантоин не следует назначать одновременно с препаратами, оказывающими нейротоксическое и гепатотоксическое действие; при превышении терапевтических доз (от 10 мг/кг в сутки и выше) возможна умеренная задержка сперматогенеза. Больным с заболеваниями дыхательных путей назначать с осторожностью под наблюдением врача (риск развития пневмонита) [7].
   Показания к применению. Сразу после введения в клиническую практику нитрофураны рекомендовались для лечения большого круга инфекций. В настоящее время показания к применению нитрофуранов строго ограничены. За последние 40–50 лет разработано большое число высокоактивных антимикробных препаратов с широкими показаниями к применению, значительно более активных, чем нитрофураны.
   Основная область применения нитрофуранов как химиотерапевтических препаратов в соответствии с антимикробной активностью и фармакокинетическими свойствами – это бактериальные ИМВП, в первую очередь острые неосложненные процессы, и некоторые острые кишечные инфекции – бактериальные диареи и шигеллез; при лечении холеры – в дополнение к регидратационной и симптоматической терапии [10–13].
   Кроме того, в числе показаний остаются три протозойные инфекции – трихомониаз, лямблиоз и кишечный амебиаз. Однако при протозойных инфекциях нитрофураны менее эффективны, чем препараты группы 5-нитроимидазола [12, 13].
   С целью системного действия препараты назначаются
перорально.
   Практически все нитрофураны могут применяться как местные антисептики при гнойной бактериальной инфекции (острой, неосложненной). Вместе с тем низкая растворимость препаратов существенно затрудняет разработку как инъекционных форм нитрофуранов, так и оптимальных лекарственных форм для местного применения.
   С целью разработки инъекционных форм нитрофуранов и оптимизации биодоступности пероральной лекарственной формы специалистами Института органического синтеза АН Латвии на основе синтезированного нитрофурана фурагина (в России выпускался под названием "Фуразидин") была получена его хорошо растворимая калиевая соль (выпускалась под названием "Солафур") [14]. Фурагин более активен in vitro, чем некоторые другие нитрофураны (табл. 2, 3). Фурагин и его калиевая соль были подробно изучены в сравнительных экспериментальных исследованиях [14–16]. Оценка антибактериальных свойств и химиотерапевтической активности показала, что калиевая соль фурагина характеризуется достаточно широким антибактериальным спектром, проявляет химиотерапевтическую активность (опыты на мышах и кроликах) на моделях септицемии, вызванной стафилококком, кишечной палочкой и сальмонеллой, на модели перитонита, вызванного ассоциацией стафилококка и кишечной палочки.
   Калиевая соль фурагина существенно лучше (быстрее и более полно) всасывалась после введении внутрь, и после быстрого выведения из крови в моче обеспечивались более высокие концентарции фурагина, чем после введения фурагина основного. Фурагин проявлял высокую активность, в частности, в отношении грамположительных кокков – возбудителей гнойно-воспалительных процессов, и его калиевая соль применялась с положительным результатом парентерально для лечения некоторых генерализованных форм гнойной инфекции. Фиксированная, удобная для применения парентерально лекарственная форма фурагина калия не была выпущена. Калиевая соль фурагина в виде 1% раствора более успешно (в сравнении с другими нитрофуранами) применялась местно для лечения гнойных ран и ожогов и для введения в полости.
   В Институте огранического синтеза АН Латвии на основе калиевой соли фурагина в сочетании с магния карбонатом (магния карбонат основной) в соотношении 1:1 удалось разработать оптимизированную лекарственную форму фурагина для перорального применения под торговым названием "Фурамаг" (рис. 2). Магния карбонат основной препятствует превращению калиевой соли фурагина в кислой среде желудка в фурагин и обеспечивает в тонкой кишке более полное всасывание препарата в виде хорошо растворимой калиевой соли. В эксперименте установлено, что биодоступность фурагина, растворимого в фурамаге, в 2,5–3 раза выше, чем биодоступность калиевой соли фурагина в капсулах или в таблетках. Более высокая степень биодоступности фурагина при применении в виде фурамага позволяет получить терапевтический эффект в меньших дозах. При применении фурамага перорально калиевая соль фурагина быстро всасывается, главным образом в дистальном сегменте тонкой кишки, выводится почками путем канальцевой секреции и клубочковой фильтрации. В моче достигаются высокие концентрации калиевой соли фурагина, превышающие бактериостатические более чем в 50 раз. Максимальная концентрация калиевой соли фурагина в моче определяется через 3–4 ч после приема препарата внутрь. При применении фурамага в крови достигаются более высокие концентрации нитрофурана, чем при применении других препаратов этой группы. Это является основанием для более подробных исследований возможного системного действия препарата в эксперименте и клинике.
   В проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН проведено изучение сравнительной фармакокинетики фурамага и фурагина [17]. У 18 здоровых испытуемых (9 мужчин и 9 женщин) изучена динамика концентрации фурагина в плазме крови и в моче после однократного приема внутрь фурамага (капсулы калиевой соли фурагина с магнием карбонатом основным) или фурагина в таблетках. Препараты назначали в дозе 100 мг на прием (две капсулы по 0,05 г или две таблетки по 0,05 г). Исследования показали, что биодоступность фурамага по отношению к фурагину выше в среднем в 2,5 раза. После введения фурамага показатель AUC для фурагина составил 21,6±0,8, а после приема фурагина – 9,1±0,5 мкг
ґ ч/мл. Период полуэлиминации для препаратов составил 10,2±0,4 и 6,1±0,5 ч. Подчеркивается, что фурамаг обеспечивает значительно более высокие (почти в 3 раза) концентрации фурагина в моче по сравнению с уровнем препарата после приема обычных таблеток фурагина. Таким образом, фурамаг обеспечивает лучшее всасывание нитрофурана, более длительное пребывание его в плазме крови, поддержание концентрации в крови в среднем на уровне 1,39±0,06 мкг/мл в течение 2–6 ч после приема препарата и очень высокие концентрации в моче уже после однократной дозы [17].
   По данным Института органического синтеза АН Латвии, фурамаг малотоксичен. Препарат в остром опыте на мышах и крысах при пероральном введении хорошо переносился в дозах более 1000 мг/кг: острая токсичность для мышей 1400 мг/кг, для крыс 4600 мг/кг. В хроническом опыте на крысах при введении фурамага в суточных дозах 16, 50 и 150 мг/кг в течение 2 мес отмечена его хорошая переносимость: отсутствие изменений и нарушений в поведении животных и каких-либо патологических изменений со стороны крови. Препарат в терапевтических дозах, по данным гистологических исследований, не вызывал патологических изменений в органах животных.
   Изучение общетоксического действия фурамага (таблетки по 50 мг) в сравнении с фурагином (таблетки по 50 мг) поведено в опытах на крысах – самцах в Центре по химии лекрственных средств (ЦХЛС-ВНИХФИ, Москва). Препараты вводили животным внутрижелудочно в суточных дозах 100 мг/кг (в 10 раз выше суточной дозы для человека) в течение 2 нед. Отмечена хорошая переносимость препаратов (отсутствие гибели, равное нарастание массы тела); не наблюдали отклонений в поведении и общем состоянии животных, каких-либо изменений морфологических и биохимических показателей крови. При патоморфологическом исследовании отмечены явления очаговой нефропатии, чаще у крыс, получавших
фурагин. В других органах морфологических изменений не наблюдали [18].
   На первых этапах клинического изучения фурамага в двух исследованиях была достоверно показана эффективность препарата при лечении у 63 больных инфекционно-воспалительных заболеваний
мочевыводящих путей (цистит, пиелит, уретрит, простатит, эпидидимит) в дозе по 0,05 г 3 раза в день в течение 7–10 дней; отмечена хорошая переносимость фурамага. Препарат был также успешно применен у 9 пациентов для профилактики инфекции при оперативных вмешательствах [19, 20]. При применении у больных с инфекциями легких, холециститах и тяжелых формах перитонита фурамаг применяли в комбинированной антибактериальной терапии только у ограниченного числа больных, что не позволяет дать объективную оценку препарату [19].
   Большой положительный опыт применения фурамага при урогенитальных инфекциях представлен в опубликованных работах клиницистов Украины.
   В Институте урологии АМН Украины проведено изучение чувствительности к фурамагу микрофлоры, выделенной от больных с ИМВП, а фурамаг применен в комплексной терапии у 30 больных в возрасте от 18 до 74 лет для лечения острого неосложненного пиелонефрита [21]. Чувствительность клинических штаммов к фурамагу определена у 335 штаммов, в большинстве случаев (70–94%
) чувствительными к нитрофурану были штаммы E. coli, Staphylococcus spp., E. faecalis. С высокой частотой выделялись устойчивые штаммы Proteus spp. и K. pneumoniae, практически все штаммы P. aeruginosa и Асinetobacter anitratus были устойчивы к фурамагу. В течение первых пяти дней лечения больные получали эмпирическую комбинированную терапию цефтриаксоном внутримышечно по 1 г 1 раз в сутки в комбинации с фурамагом перорально по 0,05 г 3 раза в день. Начиная с 6-го дня лечение проводили этиотропно на основании результатов бактериологических исследований с учетом данных антибиотикограммы. Назначали только фурамаг, также по 0,05 г 3 раза в день в течение 5 дней. В исследование были включены только больные с подтвержденным микробиологическим диагнозом (при бактериурии более 10 000 КОЕ/мл). Хороший клинический эффект получен у 21 больного (80%), удовлетворительный – у 4 (13%); в 2 случаях проведенная терапия была неэффективна: сохранялось повышение температуры тела до фебрильной в вечерние часы и отсутствовала положительная динамика по лабораторным и бактериологическим показателям. Результаты лечения, по данным бактериологических исследований, в зависимости от возбудителя представлены в табл. 4. [21]. Авторы рекомендуют фурамаг как эффективный антибактериальный препарат с хорошей переносимостью для лечения острого пиелонефрита по следующей схеме: в начальной (эмпирической) фазе комбинированно с антибиотиками в течение 5 дней, затем в соответствии с данными бактериологических исследований этиотропно в монотерапии только фурамагом.

Рис. 1. Особенности химического строения антимикробных препаратов, производных 5-нитрофурана.

 

Таблица 1. Общая характеристика основных препаратов группы 5-нитрофуранов

Препарат: МНН* (торговое название), лекарственная форма

Основные показания для применения

Дополнительная характеристика

Дозы внутрь взрослым

Дозы внутрь детям

1. Нитрофурантоин (фурадонин), таблетки по 0,05; 0,1; 0,03 г (для детей); в виде микро- или макрокристаллической формы

ИМВП: лечение и профилактика

Макрокристаллическая форма медленнее всасывается, лучше переносится со стороны ЖКТ [7]

0,1–0,15 г 3–4 раза в сутки

5–8 мг/кг в 3–4 приема

2. Фуразидин (фурагин), таблетки по 0,05 г

ИМВП: лечение и профилактика

Местное применение; растворы калиевой соли фурагина

0,1–0,2 г 3 раза в сутки

7,5 мг/кг в 2–3 приема

3. Нифуроксазид (диастат, эрсефурил, эрцефурил), таблетки по 0,2 г, суспензия 4%

Острая бактериальная кишечная инфекция

Практически не всасывается, действует только в кишечнике

0,2 г 4 раза в сутки

0,1–0,2 г 2–3 раза в сутки**

4. Фуральтадон (фуразолин)

ИМВП, кишечные инфекции

Не применять более 14 дней

0,1 г 3–4 в сутки

Разовая 0,01–0,05 мг**

5. Фуразолидон (фуразолидон), таблетки по 0,05 г; гранулы для суспензии (50 г в банке по 150 мл)

Шигеллез, бактериальные диареи, лямблиоз, трихомонадные кольпиты

Ингибитор моноаминоксидазы (МАО); учитывать при применении с ингибиторами МАО

0,1–0,15 г 4 раза в сутки (не более 10 дней)

6–7 мг/кг в сутки в четыре приема

6. Нифурател (макмирор), таблетки по 0,2 г

ИМВП и кишечные: бактериальные, трихомониаз, лямблиоз

Возможна эффективность при кишечном амебиазе и вагинальном кандидозе

0,2–0,4 г 2–3 раза в сутки

10–20 мг/кг в сутки в 2–3 приема

7. Нитрофурал (фурацилин), таблетки по 0,1 и 0,02 г для приготовления растворов; мазь 0,2%, раствор 0,02%, раствор спиртовой 1:1500

Местная терапия неосложненных гнойно- воспалительных процессов

Нецелесообразно применение внутрь для лечения шигеллеза

0,1 г 4–5 раз в день

Не применять

8. Хинифурил, 0,5% мазь

Местно при гнойно- воспалительных процессах

Не применять при беременности, кромлении грудью

Местно 1 раз в сутки

Нет клинических данных

* – международное непатентованное название (INN).
** – для детей дозы нифуроксазида и фуральтадона строго в зависимости от возраста (см. инструкцию).
ИМВП – инфекции мочевыводящих путей.

Таблица 2. Антибактериальная активность in vitro (МПК, мкг/мл) фуразидина (фурагин) в сравнении с нитрофуралом (фурацилин), нитрофурантоином (фурадонин) и фуразолидоном ([3], по данным С.П.Заевой и соавт.; в модификации

Микроорганизм

Фуразидин (фурагин)

Нитрофурал (фурацилин)

Нитрофурантоин (фурадонин)

Фуразолидон

Staphylococcus

aureus

2,2–4,5

12,5

10,2–20,8

2,03

albus

1,1–4,5

12,5

10,0–13,3

1,38

Streptococcus

haemolyticus

1,6

20,0

16,6

6,6

viridans

нд

25,0

16,6

нд

pneumoniae

5,3

25,0

нд

6,2

Shigella

flexneri

0,83–1,0

3,3–10,0

3,3–10,0

0,41

sonnei

0,7–1,1

нд

3,3–6,2

0,15

Salmonella

typhi

1,6

5,0

10,0

0,31

paratyphi A

1,6

200,0

нд

0,62

paratyphi B

0,8–2,2

10,0

10,0

0,15

Typhimurium

1,6

нд

нд

0,62

Escherichia coli

1,1–1,6

12,5–25,0

6,6–16,6

0,07

Proteus vulgaris

17,0

50,0

29,0–38,4

6,6

Clostridium spp.

0,5-2,0

12,5–200,0

20,0

>33,0

Примечание. нд – нет данных; МПК для псевдомонад более 400 мкг/мл.

Таблица 3. Антибактериальная активность (МПК, мкг/мл) калиевой соли фурагина (фурагин растворимый)*

Микрорганизмы

Количество штаммов

Диапазон МПК

Staphylococcus aureus

15

0,3–5,5

Staphylococcus albus

3

2,8–11,0

Streptococcus viridans

1

1,4

Salmonella typhi

3

2,0–2,7

Salmonella paratyphi A

1

2,0

Salmonella paratyphi B

2

0,6–2,0

Salmonella Typhimurium

3

2,0–2,7

Shigella flexneri, type 2a

3

0,6–1,3

Shigella sonnei

3

0,5–0,6

Escherichia coli

8

2,7–5,5

Aerobacter aerogenes

1

4,1

Bacterium citrovorum

1

2,7

Proteus vulgaris

9

25,0–66,6

Proteus mirabilis

1

50,0

Proteus rettgeri

1

4,1

Proteus morganii

1

6,2

*Активность фурагина растворимого в препарате “Фурамаг“ (композиция калиевой соли фурагина и магния карбоната основного).

Таблица 4. Эффективность лечения фурамагом ИМВП, по данным бактериологических исследований [22, в модификации]*

Микроорганизм

Количество штаммов

Элиминация возбудителя

Реинфекция

Персистирование возбудителя

Escherichia coli

12

8

4

0

Enterobacter spp.

2

1

0

1

Staphylococcus spp.

11

10

1

0

Enterococcus faecalis

5

3

1

1

Всего...

30

22 (73,3%)

6 (20%)

2 (6,7%)

*– схема двухэтапной терапии: эмпирическая комбинированная (цефтриаксон+фурамаг) и этиотропная – только фурамаг.

Рис. 2. Фурамаг – химическое строение действующего начала (I) и состав лекарственной формы: I:II=1:1 + вспомогательное вещество (наполнитель) III; выпускается в желатиновых капсулах.


   В Харьковской медицинской академии постдипломного образования проведено изучение клинической эффективности фурамага при инфекциях мочеполовой системы у 68 мужчин и 28 женщин (всего 96 пациентов). Фурамаг применяли в монотерапии внутрь после еды по 0,05–0,1 г 3 раза в день, курс лечения 7–10 дней. Препарат назначали при условии клинического и лабораторного подтверждения диагноза и применяли для лечения хронического уретрита (17), хронического простатита (21), хронического простатоуретрита (17), хронического эпидидимита (13) и хронического эндоцервицита или хронического цистита (28). В случае сопутствующей трихомонадной инфекции применяли препараты группы нитроимидазола по стандартным схемам. Анализ результатов лечения проведен у 84 больных. Фурамаг был высокоэффективен при лечении у мужчин хронических простатита или уретрита и у женщин при терапии хронического цистита или эндоцервицита. Терапевтический эффект в 73% случаев регистрировался уже на 3-й день лечения. Препарат был слабоэффективен в случаях хронического эпидидимита, что связывают с умеренной чувствительностью возбудителя и предшествуюшим длительным течением патологического процесса; можно предполагать и недостаточную длительность курса лечения. Фурамаг хорошо переносился больными, побочные реакции только со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) отмечены у 4 (4,87%) больных, были умеренно выражены, хорошо купировались симтоматической терапией, отмены препарата не было [22].
   Фурамаг в монотерапии по 0,1 г 3 раза в день в течение 14 дней был применен у 67 больных для лечения первичного пиелонефрита, мочекаменной болезни, осложненной пиелонефритом, и для лечения цистита; у 36 пациентов препарат применяли для лечения простатита. Контрольную группу составили
50 больных с урогенитальной инфекцией, в том числе 18 с бактериальным простатитом. Контрольными препаратами были антибиотики или фторхинолоны. При терапии фурамагом получен выраженный терапевтический эффект, причем элиминация возбудителя достигалась в 72% случаев при пиелонефритах и цистите и в 61% – при лечении хронического простатита. В контрольной группе эти показатели составили 37,5 и 44,4% соответственно. Побочные реакции в группе фурамага отмечены в 8–9% случаев, в контрольной группе – в 22–25%. Кроме того, при применении фурамага не потребовалось отмены препарата или перехода на другую антибактериальную терапию, в контрольной группе замена препаратов по показаниям была проведена в 37–44% случаев [23].
   Фурамаг применяли у 40 больных (в возрасте от 2
1 года до 73 лет) для лечения хронического пиелонефрита (первичный – 8, вторичный – 12 больных) и для лечения цистита (острого – 5, хронического рецидивирующего – 15 больных) [24]. Препарат назначали по 0,05 г или по 0,1 г 3 раза в день, в течение 7–15 дней. До лечения у всех больных регистрировался высокий уровень лейкоцитурии. Курс лечения при остром цистите 7–10 дней, при рецидивирующем 10–12, при пиелонефрите 10–12 или 12–15 дней в зависимости от тяжести процесса и клинической эффективности. Стойкий лечебный эффект по клиническим, лабораторным и бактериологическим данным получен у 35 больных. Улучшение достигнуто у 3 больных с вторичным калькулезным пиелонефритом после 15 сут применения фурамага. В 2 случаях лечение было неэффективно (возможные причины не обсуждаются). Отмечается хорошая переносимость препарата. Авторы провели также изучение чувствительности к фурамагу 517 клинических штаммов бактерий, выделенных у урологических больных. В 100% случаев выделялись чувствительные к препарату штаммы стафилококков, в 75–98% случаев штаммы стрептококков, в 95,4% – штаммы кишечной палочки; практически все штаммы Klebsiella pneumoniae (14 из15) были также чувствительны к нитрофурану. Из 35 штаммов Pseudomonas aeruginosa 8 (22,8%) были чувствительны к фурамагу, 27 (77,2%) – устойчивы, выделенные единичные штаммы Acinetobacter spp. были устойчивы к фурамагу [24].
   Практически важными представляются результаты изучения эффективности фурамага при лечении пиелонефрита у детей [25]. В отделении детской нефрологии Института нефрологии АМН Украины фурамаг был применен в комплексной терапии у 30 детей в возрасте от 1 года до 14 лет для лечения острого необструктивного пиелонефрита (15), острого вторичного пиелонефрита (3), хронического необструктивного (7) и обструктивного (5) пиелонефрита. Инфекция у 25 больных была подтверждена бактериологическими исследованиями, все выделенные клинические штаммы (
E. coli, E. faecalis, P. mirabilis) были чувствительны к фурамагу. Комбинированная антибактериальная терапия включала применение антибиотиков группы пенициллина или цефалоспорина с одновременным назначением фурамага в дозах для детей до 6 лет по 5 мг/кг в сутки в 2 приема, от 6 до 12 лет по 0,05 г 2 раза в день, от 12 лет и старше по 0,05 г 3 раза в день. Длительность применения фурамага определялась особенностями клинического течения заболевания и составляла 7–14 дней. Эффективность комбинированной терапии с включением фурамага сравнивали с эффективностью лечения в контрольной группе больных (15 пациентов с той же патологией в возрасте от 1 года до 10 лет), которые получали антибактериальную терапия только антибиотиками. Комбинированная терапия с включением фурамага обеспечивала более быструю положительную динамику клинических симптомов (улучшение общего состояния на 3–5-е сутки у 67% больных; в контрольной группе – у 27%). Нормализация анализов мочи и гематологических показателей наблюдалась к 5-му дню лечения у 55% в опытной и у 20% в контрольной группах больных. При терапии с включением фурамага дети хорошо переносили лечение, не отмечено каких-либо нежелательных реакций (в том числе и характерных для нитрофуранов, главным образом со стороны ЖКТ). Авторы рекомендуют фурамаг для комплексной терапии пиелонефритов у детей (от 1 года и старше) в активной стадии процесса и для курсов противорецидивной терапии [25].   

Заключение
   
Учитывая значение нитрофуранов в терапии инфекций мочевыводящих путей, несомненный интерес и практическое значение представляет препарат "Фурамаг" – оптимизированная лекарственная форма нитрофурана фурагина (фуразидина). Фурагин имеет ряд премуществ в сравнении с другими нитрофуранами по антибактериальной активности и токсикологическим характеристикам. Использование в фурамаге калиевой соли фурагина (более растворима, чем фурагин) в сочетании с магния карбонатом основным (соотношение 1:1) позволяет улучшить фармакокинетические свойства фурагина: обеспечить большую биодоступность и более оптимальные концентрационные показатели в крови и, что наиболее важно, в моче, применить препарат в меньших дозах, чем другие нитрофураны. Анализ приведенных клинических материалов по изучению терапевтической эффективности фурамага у 341 больного (оценка эффективности проведена у 329 больных) показывает, что препарат был эффективен при урогенитальных инфекциях, не только при острых циститах и уретритах (основное показание для применения нитрофуранов при ИМВП), но и при пиелонефритах (в том числе хронических формах) и при ряде воспалительных процессов урогенитальной системы. Положительным был и первый опыт применения фурамага в комплексной терапии пиелонефритов и циститов у детей (наблюдения на 30 больных в возрасте от 1 года до 14 лет). Подчеркивается хорошая переносимость фурамага в примененных дозах взрослыми и детьми. Практически во всех наблюдениях отмечена высокая чувствительность к фурамагу основных возбудителей бактериальных ИМВП, в том числе стафилококков и кишечной палочки. Обосновано дальнейшее изучение клинической эффективности фурамага с определением оптимальных дозировок при бактериальных инфекциях в урологической практике в моно- и в комбинированной терапии с учетом уже имеющихся данных (в том числе при лечении пиелонефрита) и применение фурамага с целью профилактики инфекции при урологических операциях, цистоскопии и катетеризации. Крайне интересна оценка активности
фурамага в отношении полирезистентных штаммов стафилококков, которые в настоящее время рассматриваются как проблемные возбудители тяжелых гнойно-воспалительных процессов. Обоснованы также изучение и оценка эффективности фурамага при острых бактериальных кишечных инфекциях, включая шигеллез, учитывая чувствительность возбудителей к препарату.
   В показаниях к применению фурамага (инструктивные и обобщающие материалы по препарату) указаны инфекционно-воспалительные заболевания легких, холецистит и брюшной тиф. Эти показания нуждаются в обсуждении и врядли могут считаться достаточно обоснованными. В настоящее время имеется большая группа антибактериальных препаратов с высокой эффективностью в отношении возбудителей инфекций дыхательных путей, с хорошими показателями по переносимости, с преимуществами по сравнению с нитрофуранами по широте антибактериального спектра и токсикологическим характеристикам. Для лечения брюшного тифа – тяжелой генерализованной инфекции – также имеются препараты более активные, чем нитрофураны, а главное – обеспечивающие стабильные бактерицидные концентрации в крови, необходимые при лечении генерализованных процессов [7, 13, 14, 26]. Для решения вопроса о применении при холециститах целесообразно изучение концентрации фурамага в желчи.

   На примере фурамага очевидно значение исследований по разработке оптимизированных лекарственных форм антимикробных препаратов, повышающих их эффективность и переносимость. Такие исследования представляют и значительный практический интерес, когда разрабатываются экономически доступные химиотерапевтические лекарственные препараты, к которым сохраняется в значительном проценте случаев чувствительность клинических штаммов бактерий.   

Литература
1. Dodd MC, Stillman WB. The in vitro bacteriostatic action of some simple furan derivatives. J Pharmacol Exptl Therap 1944; 82: 11–8.
2. Dann O, Moller EF. Bacteriostatisch wirkende Nitroverbindungen den Thiophens and Furans. Chem Ber 1947; 80: 23–36.
3. Блюгер А.Ф. Нитрофураны и их применение в медицине. Рига: Изд-во. Академии наук Латвийской ССР, 1958.
4. Paul HE, Paul MF. The Nitrofurans – Chemotherapeutic properties. – Experimental Chemotherapy, Ed. Schnitzer R.J., Hawking F., vol. II, Chemotherapy of bacterial infections, Part I, Academic Press, New-York-Londo
n, 1964; 307–70.
5. Падейская Е.Н. Синтетические противобактериальные препараты. – Итоги науки. Фармакология, токсикология, проблемы химиотерапии, 1965. М., 1967; 7–54.
6. Левшин И.Б. Новые направления в поиске антимикробных средств в ряду производных тиазолидин-4-она и 4-хинолон-3-карбоновой кислоты. Дисс. (научный доклад)... докт. фарм. наук, М., 1999.
7. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Выпуск 3. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. USP DI. Русское издание. М.: РЦ "Фармединфо", 1998; 317–9, 347–51.
8 Страчунский Л.С Норфлоксацин (Нолицин) в лечении инфекций мочевыводящих путей. Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных. Материалы международного симпозиума, М., 1999; 29–32.
9. Коровина Н
.А., Захарова И.Н., Страчунский Л.С. и др. Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций мочевой системы внебольничного происхождения у детей. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002; 4 (4): 337–46.
10. Лопаткин Н.А., Деревянко И.И.
Программа антибактериальной терапии острого цистита и пиелонефрита у взрослых. Инфекции и антимикроб. тер. 1999; 1 (2): 57–8.
11 Набер К.Г., Бергман Б., Бишоп М.К. и др. Рекомендации Европейской ассоциации урологов по лечению инфекций мочевыводящих путей и инфекций репродуктивной системы у мужчин. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002; 4 (4): 347–63.
12. Руководство по инфекционным болезням. Ред. Ю.В.Лобзин, А.П.Казанцев. СПб.: Комета, 1996.
13. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Инфекционные болезни. М.: Медицина, 2003.
14. Заева С.Н., Алексеева Л.Н. Ратенберг Н.С. Коптелова М.Н. Экспериметальное изучение нового химиотерапевтического препарата фуразидина. В кн. Фурагин и солафур. Рига, 1968; 33–40.
15. Заева С.П, Гиллер С.А., Шиманская М.В. и др. Экспериментальное изучение нового химиотерапевтического препарата солафура. Там же, 85–100.
16. Симхович Б.З., Нагобад В.Ю., Гилев А.П. Экскреция фурагина и солафура с мочой у реконвалесцентов при пероральном введении препаратов в виде желатиновых капсул и таблеток. Эксперим. и клин. фармакотер. Вып. 14. Рига: Зинатие, 1985; 137–41.
17. Раменская Г.В. Изучение сравнительной фармакокинетики препаратов фурамаг и фурагин. Инфекции и антимикроб. тер., 2004; в печати.
18. Шарова С.А., Соколова А.С., Чичерина Л.А. и др. Отчет об изучении общетоксических свойств препарата фурамаг, ЦХЛС-ВНИХФИ, М., 2002; 23 с. (материалы фирмы "ОлайнФарм").
19. Отчет о результатах клинического изучения фурагина растворимого в капсулах в качестве антибактериального химиотерапевтического препарата. Кафедра факультетской хирургии Рижского медицинского института,. 1982; 9 с. (материалы фирмы "ОлайнФарм").
20. Отчет о клиническом испытании фурагина растворимого для приема внутрь при воспалительных заболеваниях мочеполовых органов. Клиника урологии Военно-медицинской акдемии им. С.М.Кирова. Л., 1982; 9 с. (материалы фирмы "ОлайнФарм").
21. Пасечников С.П., Митченко М.В. Применение Фурамага при лечении острого пиелонефрита. Урология (Киев), 2002; 4: 16–20.
22. Переверзев А.С., Россихин В.В., Адаменко А
.Н. Клиническая эффективность нитрофуранов в урологической практике. Здоровье мужчины, 2002; 3: 1–3.
23. Ягмур Б.Э., Сергеев Н.В., Волицкая Н.В. и др. Применение фурамага при некоторых формах урологической патологии. Актуальные проблемы медицины. Днепропертовск: Наука и образование, 2002; 179–81.
24. Руденко А.В., Пирогов В.О. Фурамаг – в лечении воспалительных заболеваний мочевыводящей системы. Урология (Киев), 2003; 1: 17–23.
25. Багдасарова И.В., Суслова Г.Д., Рыков А.А., Назаренко В.А. Применение препарата "Фурамаг" в комплексном лечении пиелонефрита у детей. Педиатрия, акушерство и гинекология, 2003; 2: 56–8.
26. Goodman and Gilman”s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Eds. J.C.Hardman, L.E.Limbird., 10th ed, New York, London, Madrid, 2001.



В начало
/media/infektion/04_01/24.shtml :: Sunday, 04-Jul-2004 18:16:07 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster