Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 06/N 1/2004 ИНФЕКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Внебольничная пневмония как проблема организованного коллектива


И.А.Гучев

Терапевтическое отделение военного госпиталя, Смоленск

Острые инфекции дыхательных путей, в том числе и внебольничная пневмония (ВП), являются одной из основных причин обращения за медицинской помощью и обусловливают наибольший процент потребления антибактериальных препаратов. Их актуальность подчеркивается в ежегодных докладах экспертов ВОЗ и Центра медицинской информации Министерства обороны США, относящих к наиболее опасным и социально значимым инфекционным заболеваниям синдром приобретенного иммунодефицита, туберкулез, гепатит, малярию, пневмонию и грипп.
   ВП распространена повсеместно, главным образом в зонах умеренного климата. Заболеванию подвержены представители всех возрастных групп, и все же чаще и тяжелее болеют пожилые люди. Как и при других инфекциях дыхательных путей, рост заболеваемости отмечается поздней осенью и зимой в связи с сезонным подъемом вирусной инфекции и увеличением числа людей, находящихся в помещениях.
   Регистрация ВП не является обязательной. В связи с этим строгая официальная статистика отсутствует. Из доступных источников следует, что в 1999 г. среди лиц в возрасте 18 лет и старше в России было зарегистрировано немногим более 440 тыс. (3,9‰) случаев ВП [8]. Об аналогичных показателях заболеваемости (4,5‰) сообщают, например, официальные источники Республики Молдова [7].
   Более реальную картину можно получить из зарубежных источников. Хотя и там заболеваемость ВП не подлежит строгому учету, развитая сеть баз данных позволяет объединять и экстраполировать накопленные данные. Этому способствует и анализ международных исследовательских проектов. Можно констатировать, что заболеваемость ВП у взрослых колеблется от 1 до 11,6‰ у лиц молодого и среднего возраста и до 25–51,4‰ в старшей возрастной группе (расчет на конкретную возрастную популяцию). Так, в США с населением 281,4 млн жителей и взрослой популяцией более 209 млн по поводу ВП за медицинской помощью ежегодно обращаются от 3 до 4,8 млн (до 17‰) человек, из них госпитализируются более 1,3 млн (4,61‰) человек (табл. 1), а количество случаев госпитализации женщин несколько превосходит таковое у мужчин, что не означает более высокую заболеваемость первых.
   Сложнее определить реальную частоту ВП у детей, у которых проведение рентгенологического исследования, а следовательно, и достоверная верификация заболевания не всегда возможны и обоснованы. На основании имеющихся исследований можно полагать, что ежегодная заболеваемость детей до 5 лет составляет 36‰ (95% ДИ 29,2–42,8), а от 5 до 14 лет – 16,2‰ (95% ДИ 13,0–19,4) [43]. О близости этого значения к реальной ситуации свидетельствуют сходные результаты исследования в штате Мемфис, США. Здесь заболеваемость за 11-летний
период в возрастных группах 6 мес – 5 лет, 5–9 лет, 9–12 лет и 12–15 лет составила 40, 22, 11 и 7‰ соответственно [55].
   Приведены случаи ВП у пациентов, госпитализированных в лечебно-профилактические учреждения (ЛПУ), длительность госпитализации в которых не превышает 30 сут; всего "опрошено" 448 ЛПУ с числом выписанных пациентов 330 000; учитывались случаи выписки, но не заболевание у индивидуального пациента; исключены дети грудного возраста, а также ведомственные ЛПУ (Министерство обороны, Министерство юстиции,федеральные клиники, клиники Управления по делам ветеранов, а так же клиники с количеством действующих коек менее 6.
   (Источник:
http://www.cdc.gov/nchs/data/ad/ad332.pdf.)
   Из приведенных данных видно, что заболеваемость ВП в различных группах вариабельна, а наиболее высокие показатели определяются среди лиц пожилого возраста и детей до 4–5 лет. Но все же эти цифры оказываются не столь значительными при сравнении с эпидемиологической ситуацией, складывающейся в организованных военных коллективах России и зарубежных стран. Так, в 2001 г. заболеваемость ВП достигла 43,8‰ [6]. Особенно тревожная ситуация отмечается в частях, в которых происходит существенное обновление коллектива за счет молодого пополнения. Характерным примером являются учебные центры округов и флотилий, ставшие традиционными очагами эпидемических вспышек ВП. Именно здесь наблюдается крайне высокий уровень заболеваемости, достигающий к окончанию 1 и в течение 2 мес от момента комплектования учебной группы 50‰ (до 200‰ за 6 мес) [3]. Характерной чертой эпидемического процесса является примерно одинаковый уровень заболеваемости как в зимнее, так и в летнее время, что связано с формированием новых коллективов в ноябре–декабре и апреле–мае (рис. 1). Если сравнить эти показатели с заболеваемостью среди лиц, проходящих военную службу по контракту, то в последнем случае она в десятки раз меньше и составляет 4,7‰.

Таблица 1. Число выписанных из стационаров пациентов с диагнозом ВП (США)

Все возрасты

<15 лет

15–44 года

45–64 года

>65 лет

1300a±56b

198±26

124±9

219±13

759±38

Примечание. а – значения в тысячах (nґ1000); b – стандартная ошибка средней.

Динамика заболеваемости ВП в учебном центре (nЄ5-8000) за 2000 и 2001 гг.

 

Таблица 2. Исследования эффективности макролидов с препаратами сравнения при нетяжелой форме ВП

Препараты*

Доза, мг

Эффективность

клиническая, %

бактериологическая эффективность, % (абс.)

Моксифлоксацин

200

90,7

72,5 (29/40)

 

400

92,8

78,7 (37/47)

Кларитромицин [41]

500

92,2

70,7 (29/41)

Левофлоксацин (n=124)

500

88

86

Кларитромицин ER (n=128) [35]

1000

86

88

* Препараты для приема внутрь.

   Подобная ситуация прослеживается в Вооруженных силах других стран. По данным Медицинского исследовательского центра Военно-морских сил США, в структуре инфекционной патологии 25–30% госпитализаций обусловлено ВП [36]. До внедрения вакцинации и антибиотикопрофилактики до 20% новобранцев в первые 2 мес службы требовали госпитализации по поводу острых инфекций нижних дыхательных путей [26]. О вспышках ВП в учебных центрах в пределах 7% сообщает S.Craig [21]. Еще большее значение (12,6%), приводит J.Sanchez [67]. Традиционно подавляющее количество случаев заболевания регистрируется в первый месяц после прибытия в учебный центр, т.е. во время адаптации к новым жизненным условиям. Причина такого положения дел видится в угнетении неспецифической резистентности организма новобранцев. Временное снижение неспецифической резистентности обусловлено непривычными для призывного контингента физическими нагрузками, недостаточностью потребления белков, витаминов и микроэлементов. Об этом, в частности, свидетельствует связь острых инфекций и активации хронических очагов инфекции с психологическим стрессом, ведущим к снижению иммунного ответа [19, 30, 33]. Так, в исследованиях, выполненных среди новобранцев США, R.Moore убедительно доказал снижение функции клеточного T-звена иммунитета, ассоциированное с наблюдаемым в первые 4–6 нед стрессом и обусловленное недостаточным энергетическим рационом, 15,6% снижением массы тела [47, 53]. Уместно напомнить, что именно клеточное звено определяет элиминацию внутриклеточных возбудителей, распространенных, как будет видно дальше, в организованных военных коллективах.
   Можно предполагать и дальнейший сценарий патологического процесса. Наблюдаемое в период формирования коллектива перекрестное обсеменение, которому способствуют длительные и тесные контакты, определяет высокую, достигающую 35–70% степень назофарингеальной колонизации пневмококком и, вероятно, атипичными микроорганизмами. На фоне сниженной резистентности постоянно аспирируемые микроорганизмы легко проникают в респираторные отделы дыхательных путей. Но только обладающие выраженной вирулентностью способны вызывать инфекционный процесс, что и определяет ограниченный набор серотипов
Streptococcus pneumoniae в большинстве исследований, посвященных этиологии ВП.
   По всей видимости, подобную картину можно наблюдать и в других организованных коллективах, например в тюрьмах, домах престарелых, хосписах, детских дошкольных учреждениях. Хотя вспышки пневмонии здесь не являются характерным явлением, они все же соответствуют тем же эпидемиологическим законам и вызываются ограниченным кругом наиболее вирулентных и инвазивных возбудителей.
   Подобная точка зрения о ВП как об инфекционном заболевании, соответствующем эпидемиологическим законам, не является чем-то новым и уходит корнями в далекое прошлое. Многочисленные наблюдения над частым развитием ВП после охлаждения позволяли длительное время считать их "простудным" заболеванием. Но это положение было поставлено под сомнение в 70-х годах XIX столетия, когда немецкий клиницист Juergensen (1875 г.) на основании наблюдений за развитием пневмонии в определенных палатах высказал предположение о заразном характере крупозного воспаления легких [44]. К инфекционным заболеваниям относил крупозную пневмонию и С.П.Боткин. В 1885 г. он говорил: "Указанная аналогия между крупозным воспалением легких и остальными инфекционными заболеваниями – аналогия, выражающаяся, с одной стороны, одинаковыми изменениями в паренхиматозных органах в том и другом случае, а с другой – сходством осложнений, давала мне право относить крупозную пневмонию в одну категорию с тифами, корью, скарлатиной и т.п. все время моей врачебной деятельности, еще задолго до открытия пневмококков" [1].

Основные возбудители
   
Подавляющее большинство ВП вызвано 4 микроорганизмами, 2 из которых относятся к так называемым типичным грамположительным (
Streptococcus pneumoniae) или грамотрицательным (Haemophilus influenzae) бактериям. При имеющемся таксономическом различии их объединяет требовательность к условиям культивирования, а в последнее время и одинаковая история снижения чувствительности к антибактериальным препаратам.
   Два других возбудителя ("атипичные") являются паразитами, лишенными ряда факторов автономной жизнедеятельности. Это обусловливает их внутриклеточное расположение (
Chlamydophila pneumoniae) или тесную связь с клеточной мембраной и мимикрию под ее антигенный состав (Mycoplasma pneumoniae).
   Эти различия определяют и разнообразие применяемых при инфекциях, вызванных "типичными" и "атипичными" возбудителями, антибактериальных препаратов. В первом случае достаточно средств, не проникающих внутрь клеток макроорганизма, во втором – исключительно препаратов, характеризующихся внутриклеточным накоплением, или препаратов, действие которых не связано с повреждением пептидогликановой оболочки микроорганизма.

Streptococcus pneumoniae
   
Пневмококки – частые комменсалы верхних дыхательных путей (ВДП) и высеваются в 5–70% случаев, чаще у лиц, пребывающих длительное время в условиях тесно общающихся коллективов [12]. Большая частота носительства отмечается в развивающихся странах (скученность проживания, неудовлетворительные санитарно-гигиенические условия), а также в детской популяции, особенно у детей, посещающих дошкольные воспитательные учреждения [9, 25, 27, 32, 73]. Иногда из носоглотки одновременно выделяется несколько серотипов, обладающих различным профилем чувствительности к антибактериальным препаратам, в том числе и пенициллину. Одновременное носительство нескольких клонов пневмококка, в том числе несущих детерминанты резистентности, делает назофарингеальную популяцию весьма динамичной в связи с легкостью передачи генетического материала [66]. Особую эпидемическую опасность представляет носительство пенициллинорезистентных штаммов пневмококка. Факторами риска являются: детский возраст, посещение детских дошкольных учреждений, семейные контакты с этими детьми, предшествующая госпитализация и лечение b-лактамами. Влияние последнего фактора наиболее значимо в период 1 мес с момента окончания терапии. Факторами риска длительного носительства являются продолжительные контакты с носителями в семье и контаминация пневмококком в зимние месяцы, когда в популяции наблюдается наибольший уровень потребления антибактериальных препаратов. Аналогичные результаты, подтверждающие влияние на носительство резистентных штаммов предшествующего приема цефалоспоринов (Ј4 мес), а также тесных контактов продемонстрированы и в других исследованиях.
   При анализе факторов риска носительства резистентных пневмококков во взрослой популяции было выявлено преобладание ВИЧ-инфицированных [64], пожилых (>65 лет) и лиц, страдающих алкоголизмом [18]. Ряд факторов риска соответствует детской популяции. К ним относятся частые длительные контакты, предшествующая госпитализация и терапия антибактериальными препаратами (
b-лактамами) [57].
   Чем выше уровень носительства вирулентных штаммов в популяции, тем выше частота пневмококковых инфекций [39]. Однако пневмония не развивается при нормальном состоянии механизмов неспецифической резистентности, поэтому пневмококк не рассматривается как высококонтагиозный возбудитель. Факторами риска пневмококковой инфекции являются любые заболевания и состояния, ведущие к снижению функции
B-лимфоцитов и, следовательно, гуморального иммунитета, а также нарушающие функцию мерцательного эпителия бронхов.
   Изучению роли пневмококка при вспышках ВП посвящено ограниченное число работ. По опубликованным данным, до 35–50% случаев ВП в Вооруженных силах обусловлены
Streptococcus pneumoniae [2, 6]. Нам не удалось найти работ, посвященных роли S. pneumoniae при вспышках ВП в организованных детских коллективах. Поэтому мы рассмотрим его роль, основываясь на исследованиях, выполненных в популяции, наиболее часто посещающей детские дошкольные учреждения.
   Характерно, что возбудитель выявляется примерно с одинаковой частотой как при легких, так и при тяжелых формах ВП, являясь ведущей причиной заболевания во всех возрастных группах [48]. Значение пневмококка подчеркнуто и в исследованиях аспирационных пневмоний, выполненных в ранние сроки после аспирации во внебольничных условиях [52].
   Микроорганизм рассматривается не только как ведущий возбудитель ВП,
но и как основная причина летальных исходов. Пневмококковая пневмония чаще других осложняется вторичной бактериемией (до 30% случаев), летальность при которой у ослабленных лиц достигает 15–20%, соответствуя аналогичным показателям в доантибиотическую эру.
   Основным механизмом устойчивости пневмококка к
b-лактамам является изменения ферментов-мишеней (пенициллинсвязывающие белки), участвующих в синтезе пептидогликана клеточной стенки. Распространенность пенициллиноустойчивых пневмококов в России находится на относительно низком уровне 5–12% (в среднем 9%). Только 2% изолятов имеют клинически значимую минимальную подавляющую концентрацию (МПК)і2 мг/л [4]. Однако ситуация в регионах не столь однозначна. Свидетельством этому служат данные, полученные у военнослужащих на Дальнем Востоке (Pen-R – 23%: R – 16%, I – 84%), и результаты трехлетнего мониторинга, выполненного в Москве (Pen-R – 24%: R – 17%, I – 83%) [37, 51]. Отрицательной динамикой характеризуется и рост устойчивости S. pneumoniae к макролидам, достигший в 2002 г. в среднем 6%, а на Урале и Юге России – 14–25 и 9–10% соответственно [4]. Менее благоприятная ситуация отмечена в Москве (Ery-R – 15%) и во Владивостоке (Ery-R – 35,8%) [37, 51]. Доминирующими во всех случаях являлись механизмы, связанные с выведением антибиотиков из клеток (>60%) и метилированием рибосом. Однако в последнее время сообщается о резистентности, ассоциированной с мутациями в области рибосомального белка (L4, L22) и V домена 23S рРНК [51].
   Как и за рубежом, в России основную проблему представляет широкая распространенность устойчивости пневмококка к триметоприму/сульфаметоксазолу и тетрациклину. Именно поэтому данные препараты (не рассматривается доксициклин) исключены из списка рекомендованных для эмпирического лечения ВП, а их применение рассматривается как врачебная ошибка.

Haemophilus influenzae
   
Среди большой группы грамотрицательных коккобацилл рода Haemophilus основное клиническое значение имеет H. influenzae. Для части штаммов характерно наличие полисахаридной капсулы, которую рассматривают как основной фактор вирулентности. Традиционно возбудитель рассматривается как внеклеточный, но выживает и внутри клеток как макрофагов, так и респираторного эпителия. Именно внутриклеточная локализация позволяет ему избегать воздействия некоторых антибактериальных препаратов и факторов иммунной защиты.
   До 80% людей являются носителями
H. influenzae. В подавляющем большинстве случаев пневмония вызывается бескапсульными нетипируемыми штаммами, хотя у детей до 3 лет причиной пневмоний и менингитов чаще является H. influenzae серотипа b.
   Как причина ВП
H. influenzae выявляется менее чем в 12–19% случаев. Более высокие показатели в последнее время подвергаются сомнению [72]. Haemophilus influenzae является вторым по частоте возбудителем ВП в детском возрасте, в группе взрослых пациентов с сопутствующей хронической бронхолегочной патологией, у курящих и лиц старше 65 лет [48]. Именно по причине более частого обращения этих групп пациентов за медицинской помощью в связи с более тяжелым течением заболевания в ряде исследований продемонстрировано превосходство гемофильной ВП (38%) над пневмококковой (18%) [59].
   Основным механизмом устойчивости к
b-лактамам является продукция b-лактамаз, эффективно гидролизующих аминопенициллины, но не способных разрушать цефалоспорины II–III поколения и подавляющихся ингибиторами. В центральном регионе России продукция b-лактамаз выявлена у 0,3% назофарингеальных изолятов, полученных у детей, а резистентность к ампициллину, реализованная через синтез b-лактамаз и ряд других механизмов, достигает 2,3% [68]. Не является проблемой и устойчивость H. influenzae к макролидам [68].

Mycoplasma pneumoniae
   
Факультативный внеклеточный (но может находиться и внутриклеточно) анаэроб, лишенный пептидогликановой клеточной стенки. Таксономически отличен от бактерий и принадлежит к классу Mollicutes. Имеет высокую степень адгезии к клеточной мембране, а также механизм мимикрии под антигенный состав клетки хозяина, что способствует длительной персистенции и снижению эффективности иммунной защиты. Прикрепляясь к клеткам респираторного эпителия, микоплазма обеспечивает себя всеми необходимыми питательными веществами. Кроме того, она продуцирует в большом количестве активные формы кислорода, свободные радикалы и возникающие в результате дисмутации супероксида умеренные окислители (супероксидный радикал – О2-, пероксид водорода – Н2О2 и др.), вызывающие повреждение реснитчатого эпителия. Данная ситуация способствует, как и в случае с C. pneumoniae, суперинфекции другими патогенами, главным образом S. pneumoniae.
   Микоплазма контагиозна только при долговременном близком контакте, поэтому скопления людей создают условия для циркуляции возбудителя и высокого уровня инфицирования членов коллектива. Источником инфекции являются как больные, так и носители. В опытах на морских свинках доказано, что персистенция микоплазмы в дыхательных путях может продолжаться до 160 сут [50]. Характерна высокая степень трансмиссивности с большой частотой развития инфекций дыхательных путей.
   Микоплазма является частым возбудителем ВП в группе пациентов с легким течением заболевания, чаще выделяется у лиц в возрасте до 40 лет (особенно до 20 лет) и является редкой причиной заболевания у детей младше 4 лет [34], если не рассматривать вспышки ВП [
24].

Chlamydophila pneumoniae
   
Хламидии являются грамотрицательными облигатными внутриклеточными паразитами человека и животных. Многие виды способны к латентному существованию или персистенции в организме хозяина. Единственным известным на настоящий момент резервуаром инфекции является человек. Механизм передачи – аэрогенный, путь передачи – воздушно-капельный. Инкубационный период составляет несколько недель. Первичное инфицирование обычно происходит в первые две декады жизни. В последующем большинство случаев хламидийной пневмонии обусловлено реинфекцией или реактивацией эндогенной инфекции. Пневмонии, вызванные C. pneumoniae, могут носить характер эпидемических вспышек. Основным фактором, способствующим заболеванию, является длительность контакта с носителем вирулентного штамма.
   
Chamydophila pneumoniae, оказывая статический эффект на реснички мерцательного эпителия, обусловливает неэффективность мукоцилиарного дренажа, что на фоне микроаспирации колонизирующей носо- и ротоглотку микрофлоры вызывает развитие вторичной (например, S. pneumoniae) инфекции. Данную точку зрения подтверждают те факты, что при ВП, вызванной атипичными микроорганизмами, в 55,2–69% случаев выделяется второй возбудитель, главным образом S. pneumoniae.
   Частота
C. pneumoniae-пневмонии вариабельна и составляет во взрослой популяции 3,4–26%. Различия зависят от множества факторов, включая методику определения, опыт исследователя, время года, характеристики исследуемой группы (тесно общающиеся коллективы). Относительно высокая частота сопутствующей C. pneumoniae инфекции отмечается в группе лиц с тяжелым течением заболевания.

Этиология ВП в организованных коллективах
   
Изучению этиологии вспышек ВП посвящено ограниченное число работ. На важную роль пневмококка при ВП указывают отечественные исследователи [2, 6]. В ходе проспективного исследования, выполненного нами и включавшего 219 военнослужащих по призыву с подтвержденной ВП, методом иммунохроматографии (тест Binax NOW) и культурального исследования качественной мокроты пневмококк был определен в 34,9% случаев, преобладая в группе среднетяжелой ВП [2]. Об актуальности пневмококковых ВП (50%) в организованной популяции военнослужащих указывает J.Sanchez, по данным которого частота пневмококковых пневмоний среди госпитализированных
военнослужащих (средний возраст 24 года) составила 61,1% (11/18).
   Не менее важной является проблема атипичных возбудителей. Высокий уровень хламидийных и микоплазменных ВП был зарегистрирован среди новобранцев в Финляндии, где
C. pneumoniae выявлена более чем у 50% заболевших, а также в США и Саудовской Аравии, где причиной примерно половины случаев заболевания являлась M. pneumoniae. Значимость атипичных микроорганизмов показана при вспышке ВП в учебном центре Военно-морских сил США. Вспышка острой респираторной инфекции, в том числе и ВП, описана в одной из религиозных общин США [54]. В недавно опубликованных результатах исследования, выполненного на группе военнослужащих по призыву с ВП, методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) показана высокая частота выделения атипичных микроорганизмов. Генетические маркеры C. pneumoniae и M. pneumoniae выявлены в мокроте 92 (31,5%) пациентов [5]. О значимости атипичных возбудителей как причины нетяжелой ВП в организованном военном коллективе свидетельствуют и результаты нашего исследования, в котором методом иммуноферментного анализа парных сывороток, полученных от 152 пациентов с ВП, сероконверсия к C. pneumoniae и M. pneumoniae определялась в 32,2 и 25,0%. В то же время ассоциации атипичных возбудителей с пневмококком были выявлены в 45,3% случаев [2].
   Пневмококк и атипичные возбудители являются основными, но не единственными возбудителями, обусловливающими вспышки ВП. В течение ноября–декабря 2002 г. в Военно-морской медицинский центр Сан-Диего (США) было госпитализировано 128 военнослужащих из молодого пополнения с диагнозом ВП. Основной причиной данной вспышки явился стрептококк группы А, выделенный у 31 (24%) пациента [17].
   Рассматривая этиологию ВП у детей, следует отметить, что она определяется возрастом
и сопутствующей патологией. Влияние оказывают и такие факторы, как посещение детских дошкольных и/или медицинских учреждений и предшествующая вакцинация. Исследования в Северной Америке и Европе (9 исследований), Южной Америке и Африке (8 исследований) продемонстрировали следующие результаты. В первом случае этиология расшифрована в 62% (43–88%) случаев: S. pneumoniae (22%), РСВ (20%), M. pneumoniae (15%), H. influenzae (7%). В Африке и Южной Америке бактериальные возбудители методом аспирации выделены у 56% (32–68%) детей с тяжелой пневмонией: S. pneumoniae (33%), нетипируемые штаммы H. influenzae (21%). В случаях нетяжелого течения заболевания нередко выделялась M. pneumoniae [56]. Подобную этиологическую картину наблюдал в период вспышки респираторно-синцитиальной инфекции M.Korppi, выявивший у детей признаки бактериальной, преимущественно пневмококковой и гемофильной инфекции [46].
   Интересны результаты исследования, выполненного в Финляндии [40]. При проспективном наблюдении детской популяции численностью 8851 человек ВП в течение года развилась у 201.
Chlamydophila pneumoniae-пневмония выявлена в 10% случаев, причем частота составила 9% в группе детей 5–9 лет, 31% у детей 10 лет и старше. У 44 детей (22%) ВП была обусловлена M. pneumoniae. Таким образом, в исследуемой популяции количество новых случаев C. pneumoniae пневмоний составило 2,3‰, M. pneumoniae – 5,0‰ в год.
   Данные, подтверждающие актуальность атипичных возбудителей в детской популяции (возраст 2 года –14 лет, n=613), получены в Италии N.Principi и соавт. В данном случае наличие острой микоплазменной и хламидийной (
C. pneumoniae) инфекции было установлено у 210 (34,3%) и 87 (14,1%) детей соответственно [61].
   ВП у детей в возрасте от 6 мес до 6 лет. Основными возбудителями пневмоний в этом возрасте, как и у детей более младшего возраста, являются вирусы. Из бактериальных возбудителей преобладает
S. pneumoniae, вызывающий более половины случаев заболевания. До 10–12% случаев ВП ассоциируется с H. influenzae. Пневмонии, вызванные M. pneumoniae, наблюдаются в этой возрастной группе менее чем в 10% случаев, и еще реже – пневмонии, вызванные C. pneumoniae и S. aureus. Определенную коррекцию в этиологическую структуру может внести развитие заболевания в организованном коллективе. По данным A. Domingues, представившего результаты исследования вспышки микоплазменной ВП в одной из школ, за 9 нед ВП перенесло 95 детей, средний возраст которых составил 5,2±3,5 года. Наиболее часто поражались дети в возрасте до 5 лет (18% по сравнению 8%) [24].
   ВП у детей в возрасте от 7 до 15 лет. Основным возбудителем в этой возрастной группе является
S. pneumoniae. При посещении организованных школьных коллективов возрастает частота ВП (до 20–35% и более), вызванных M. pneumoniae и C. peumoniae.   

Антимикробная химиотерапия
   
Внебольничная пневмония протекает, как правило, благоприятно и при отсутствии факторов риска хорошо поддается лечению. Антибактериальная терапия является неотъемлемой частью лечения ВП. В соответствии с современными рекомендациями, она должна соответствовать следующим критериям: 1) своевременность; 2) этиологическая направленность или 3) активность против циркулирующих в популяции и характеризующихся особым профилем резистентности штаммов S. pneumoniae; 4) при тяжелых инфекциях – активность против S. pneumoniae и C. pneumoniae, при определенных условиях –

L. pneumophila.

Своевременность. Пневмония является абсолютным показанием для раннего начала антибактериальной химиотерапии. Отсрочка терапии при тяжело протекающих ВП более 8 ч ведет к значительному росту летальности у пожилых лиц, хотя вполне ясна относительность данного показателя. В то же время у лиц молодого возраста (<55 лет) четкой зависимости между сроком начала терапии и летальностью продемонстрировать не удалось. В исследовании T.Marrie отмечено, что удаление пациента от лечебного учреждения и, следовательно, более позднее обращение за медицинской помощью не ухудшало прогноз заболевания [49].
   Адекватность. Выбор препарата должен исходить из необходимости максимальной эрадикации возбудителя. Смысл этого заключается не только в обеспечении клинического выздоровления, но и в уменьшении вероятности колонизации и распространения резистентных клонов [23].
   При сравнении подходов к эмпирической терапии, предлагаемых североамериканскими и европейскими экспертами можно заметить, что в последних не упоминается о пероральном назначении цефалоспоринов, по крайней мере в начале терапии. Это связано с тем, что их широкое применение является фактором, способствующим селекции резистентных штаммов
S. pneumoniae и H. influenzae [13, 29].
   В большинстве случаев антибактериальная терапия является эмпирической, что связанно с трудностями идентификации возбудителя. Основная тенденция в лечении ВП – предпочтение монотерапии препаратами узкого спектра действия, а также пероральной терапии перед парентеральной. Очевидно, что в случае тяжелого течения ВП следует применять парентеральные препараты широкого спектра, активные против
S. pneumoniae, C. pneumoniae и, реже, H. influenzae. В ряде случаев (данные эпидемиологических исследований) целесообразно применение респираторных фторхинолонов или макролидов, активных против L. pneumophila.
   Хотя многие, в том числе и выполненные в последние годы, исследования демонстрируют высокую клиническую эффективность пенициллина и
b-лактамов при бактериемической ВП, эксперты считают режим монотерапии (не касается респираторных фторхинолонов) ВП, индекс тяжести которой превышает 90 (шкала PORT), небезопасным. В данной ситуации применение b-лактама может оказаться неадекватнным. Подтверждением этому является исследование G. Waterer и соавт., показавших увеличение летальности при бактериемических пневмококковых ВП в случае применения единственного препарата, а также исследование R. Brown, сравнившего эффективность и влияние на выживаемость у 44 814 пациентов с нетяжелой ВП режимов комбинированной (с включением макролида) или монотерапии [15, 74].
   Очевидно, что выводы о неадекватности монотерапии отражают усредненные данные. При рассмотрении же конкретного случая прогнозировать результат терапии затруднительно. Возможно, эффективной окажется и монотерапия. Но все же лечение тяжелой ВП должно соответствовать принципу перекрытия внеклеточных и внутриклеточных микроорганизмов. Отражение подобного взгляда мы находим в руководстве Британского торакального общества, эксперты которого не рекомендуют проведение монотерапии тяжелой ВП даже респираторными фторхинолонами [14].
   Лечение ВП определяется тяжестью состояния пациента, наличием сопутствующей патологии и локальными эпидемиологическими данными. Адекватное лечение еще далеко от идеала, что объясняется несколькими причинами. С одной стороны, повсеместная распространенность резистентных пневмококков требует применения препаратов, имеющих достаточно высокую минимальную бактерицидную концентрацию, вызывающую гибель чувствительных и резистентных штаммов. В отношении пневмококка наилучшие показатели демонстрируют
b-лактамы: бензилпенициллин и амоксициллин, а против штаммов с МПК 2–4 мг/л – цефалоспорины III поколения (цефтриаксон и цефотаксим) и высокие дозы амоксициллин/клавуланата.
   С другой стороны, распространенность атипичных возбудителей ставит под вопрос правомерность широкого применения
b-лактамов при нетяжелой ВП, что отражено в последних руководствах Американского и Канадского торакальных обществ и Обществ инфекционных болезней, а так же Центров по контролю и профилактике заболеваний США [63].
   Это вовсе не означает, что в данном случае пенициллины клинически менее эффективны, чем макролиды или респираторные фторхинолоны. Часто самоограничивающийся характер микоплазменных и хламидийных пневмоний, как и существенное преобладание нетяжелых форм заболевания, нивелируют различия в клинической эффективности антибиотиков.
   Так как одной из целей статьи является описание общих принципов антимикробной химиотерапии ВП, мы коснемся только нетяжелых, прогностически благоприятных случаев, представляющих более 80–90% в общей структуре заболеваемости организованного коллектива.
   Нетяжелая, прогностически благоприятная пневмония без факторов риска проблемных (антибиотикоустойчивых) возбудителей. Относительно препаратов выбора для эмпирической терапии существует ряд разногласий. Если в соответствии с европейскими руководствами средством выбора являются аминопенициллины, то в странах Северной Америки одинаково предлагаются респираторные фторхинолоны, макролиды и доксициклин. При существующем низком уровне резистентности пневмококков в России [4], использование пенициллинов является наболее приемлемым и диктуется необходимостью ограничить широкое потребление препаратов, способствующих относительно более интенсивной селекции и распространению устойчивых штаммов (тетрациклины, триметоприм/сульфаметоксазол).
   В качестве препаратов выбора используются амоксициллин (внутрь), бензилпенициллин
или ампициллин (парентерально). Применение их безопасно в том числе в регионах с распространенностью пенициллиноустойчивых пневмококков (МПК 0,12–2 мг/л) [28, 70].
   В контексте обсуждения наиболее эффективного средства терапии нельзя не упомянуть о макролидах, рассматриваемых в качестве препаратов выбора в североамериканских руководствах. Имеются все основания считать их высокоэффективными, безопасными и надежными препаратами при лечении нетяжелой формы ВП. Об этом свидетельствуют результаты многих исследований и метаанализа [20]. Такая точка зрения подтверждается рядом новых, не учтенных в метаанализе сравнительных исследований (табл.2).
   В условиях ограниченного финансирования здравоохранения эмпирическая терапия предусматривает применение и других препаратов, например доксициклина. Как и в случае с макролидами, показаниями для их назначения служат непереносимость пенициллинов, их предшествующая неэффективность, эпидемиологическая значимость атипичных микроорганизмов. Российские рекомендации аргументируют сдержанное отношение к препарату распространенной резистентностью пневмококков к тетрациклинам. Однако следует учитывать большую противопневмококковую активность доксициклина [42]. Клиническая неэффективность препарата, иногда наблюдаемая на практике, чаще связана с применением недостаточных для ВП доз (0,2, затем 0,1 мг в сутки). При применении адекватных дозировок реально добиться хороших результатов лечения. Свидетельством тому являются авторитетные североамериканские руководства, относящие доксициклин к препаратам выбора у лиц без сопутствующей патологии и факторов риска гемофильной инфекции (табакокурение) [10, 22, 63, 71].
   Таким образом, принимая как факт целесообразность использования при ВП амоксициллина или пенициллина, мы должны подчеркнуть,
что в особых ситуациях Например, лица из тесно контактирующих коллективов в период вспышек ВП., когда предполагается высокая роль атипичных возбудителей (M. pneumoniae, C. pneumoniae), тактика терапии может меняться. В данном случае основанием для применения пенициллинов служат клинико-лабораторные признаки типичной пневмококковой инфекции (крупозная пневмония). В остальных случаях оправдано применение макролидов или доксициклина, а в случаях распространенности пенициллино-макролидоустойчивых пневмококков – респираторных фторхинолонов.
   В проведенном нами исследовании не получено достоверных различий между эффективностью терапии кларитромицином и амоксициллином (в этиологически определенной группе эффективность 94 и 92%) ВП, связанных или не связанных с атипичной инфекцией [2]. Но следует отметить, что при сочетании пневмококка и острой хламидийной инфекции имелась тенденция к снижению эффективности амоксициллина, которая из-за малого размера выборки не достигла достоверных различий.
   Во многих исследованиях, проводимых во взрослой популяции, также не удалось подтвердить снижения эффективности
b-лактамов по сравнению с респираторными фторхинолонами при наличии атипичных возбудителей. По-видимому, причина высокой эффективности b-лактамов связана с их влиянием на основного возбудителя ВП – S. pneumoniae. Преимущественно более легкое течение ВП, ассоциированной с микоплазмой, ее склонность к саморазрешению, а также отсутствие исследований, оценивающих влияние персистенции микоплазмы на эпидемиологическую ситуацию, не позволяют сделать корректных выводов о роли каждого из препаратов в лечении ВП, вызванной атипичными возбудителями.
   Применение антибактериальных препаратов в педиатрической практике определяется рядом особенностей детского организма, обусловливающих нюансы фармакокинетики препаратов и этиологической структуры пневмоний. Следует отметить, что препараты, применяемые для терапии пневмонии у взрослых, могут с успехом применяться и у детей, но с учетом того, что частота встречаемости пенициллиноустойчивых пневмококков в этой популяции может оказаться несколько большей, чем среди взрослого населения. Особенно этот факт должен учитываться в зимний период, когда увеличивается потребление антибактериальных препаратов в связи с ростом респираторных инфекций.
   К настоящему времени мы можем констатировать противоречивость результатов исследований, касающихся лечения ВП, связанных или не связанных с атипичным возбудителем. Так, O.Ruuskanen наблюдал эффективность терапии пенициллином микоплазменных ВП [65]. Отсутствие различий в эффективности макролидов и
b-лактамов отмечает и L.Wubbel [75]. В данном исследовании были использованы 2 режима химиотерапии: дети в возрасте до 5 лет (63%) получали азитромицин или амоксициллин/клавуланат, дети старше 5 лет – эритромицина эстолат. Возбудители инфекции были выявлены у 43% (73/168) пациентов и распределились следующим образом: M. pneumoniae – 7% (12/68), C. pneumoniae – 6% (10/168), S. pneumoniae – 27% (35/129) и вирусы – 20% (31/157).
   В то же время, по данным D.Gendrel и соавт., из 32 детей с микоплазменной ВП, неэффективность терапии
b-лактамами отмечена у 30 [31]. Подобные результаты получены и в исследовании N. Principi и соавт., показавших, что у 15 из 18 детей с неэффективной терапией, не включавшей макролид, определялись признаки острой микоплазменной и/или хламидийной инфекции [61]. Неблагоприятное течение микоплазменной ВП, обусловленное неадекватной терапией в паре тесно контактирующих взрослых близнецов, описано D.Tanaka и соавт. Применение b-лактама в одном случае привело к прогрессированию заболевания и развитию респираторного дистресс-синдрома. Развившаяся через несколько дней ВП у второй сестры потребовала, с учетом эпидемиологических предпосылок, назначения респираторного фторхинолона. На этом фоне заболевание характеризовалось легким течением и своевременным разрешением [69]. Определенную роль в изучение эффективности терапии ВП в детской популяции внесло исследование R.Kogan и соавт., продемонстрировавшее более высокую эффективность азитромицина по сравнению с эритромицином и амоксициллином при пневмонии, характеризующейся как "типичная" или "атипичная" [45].
   Эти и другие наблюдения позволяют считать целесообразным применение макролидов в популяции, характеризующейся высокой частотой атипичной инфекции. Благоприятное влияние макролидов также видится в предотвращении носительства атипичных возбудителей, что может привести к уменьшению заболеваемости и повторных случаев ВП. Исследования, подтверждающие подобную точку зрения, ограничены. Одно из них касалось оценки результатов терапии 1706 детей с часто рецидивирующими респираторными инфекциями. Авторами показано достоверное уменьшение числа рецидивов после терапии макролидами по сравнению с симптоматической терапией или терапией
b-лактамами, что, вероятно, связанно с персистенцией атипичных возбудителей [60]. Ранее теми же авторами было показано, что адекватная терапия атипичной инфекции способствует сокращению сроков выздоровления и более быстрому разрешению респираторной симптоматики [62].

Длительность химиотерапии
   
Этиотропную терапию пневмонии при установленном диагнозе начинают незамедлительно. Замена первоначально выбранного препарата при его неэффективности практически всегда проводится эмпирически. Показаниями к переходу на альтернативный препарат служит отсутствие клинического эффекта в течение 48–72 ч при нетяжелой ВП, а также развитие серьезных нежелательных реакций.
   Длительность лечения должна быть достаточной для подавления жизнедеятельности возбудителя, элиминацию которого завершает иммунная система. При неосложненной пневмонии она, как правило, составляет 5–7 сут, но не менее 72 ч после нормализации температуры тела [29]. В случае пневмонии, вызванной S. аureus, или пневмонии, сопровождающейся деструкцией легочной ткани, терапия продолжается от 14 до 21 сут, а иногда и более в зависимости от клинических данных [14]. Однако данная точка зрения базируется исключительно на теоретических рассуждениях, не имеющих доказательного подтверждения. Поэтому современные рекомендации, в том числе Американского и Британского торакального общества, в большинстве случаев предлагают максимально короткие курсы терапии – от 5 до 10 сут. Даже у лиц, находящихся на искусственной вентиляции легких, длительность антибактериальной терапии пневмонии, вызванной метициллиночувствительными S. аureus, составляет 7–10 сут [11].
   Не менее интересной представляется возможность проведения у детей коротких курсов терапии, обеспечивающих лучшую комплаентность и безопасность. Если 3–5-дневные курсы доказали свою эффективность при лечении азитромицином, то "ультракороткая" терапия
b-лактамами вызывает обоснованные опасения. Тем не менее доказательства возможности 3-дневной терапии иными, чем азитромицин, антибиотиками существуют. Рандомизированное сравнительное исследование клинической эффективности 3- и 5-дневных курсов лечения амоксициллином (перорально 15 мг/кг 3 раза в сутки) было выполнено среди 2000 пакистанских детей в возрасте от 2 до 59 мес с неосложненной пневмонией. Неэффективность терапии в группе 3-дневного курса была отмечена у 209 (21%) пациентов, а в группе 5-дневного курса – у 202 (20%) пациентов. У 12 (1%) пациентов из группы 3-дневного курса и у 13 (1%) пациентов из группы 5-дневного курса заболевание рецидивировало. Неэффективность терапии была выше у детей в возрасте младше 12 мес, у некомплаентных пациентов (p<0,0001) и при длительности заболевания более 3 сут (p=0,004). Дополнительными факторами риска неэффективности терапии явились частота дыхания выше возрастной нормы на 10 дыхательных движений в минуту и более (p=0,004) и рвота в анамнезе (p<0,0001). Из этого исследования можно сделать вывод, что у детей с нетяжелой пневмонией пероральная терапия амоксициллином в течение 3 дней эквивалентна по эффективности 5-дневному курсу [58].
   Существует ряд предпосылок к сокращению длительности антибактериальной терапии. Основными из них являются сокращение нагрузки антибиотиками на популяцию и уменьшение стоимости лечения. Сравнивая курсы терапии длительностью более 10 и менее 7 сут, можно констатировать их одинаковую эффективность [16]. В то же время антибактериальная терапия более 7 сут повышает риск колонизации или инфекции пенициллинорезистентным
S. pneumoniae в 3 раза. В случае же относительно длительного применения субоптимальных доз b-лактамов (чаще оральных цефалоспоринов) наблюдается 30-кратный прирост резистентности [38].   

Профилактика вспышек внебольничной пневмонии в организованном коллективе
   
С учетом разнородной этиологии (
Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae) респираторных инфекций, в том числе и ВП [21], применение антибактериальных препаратов является пока что единственным, реально действующим профилактическим вмешательством, обеспечивающим контроль над вспышками ВП в организованном коллективе. Существующие рекомендации по антибактериальной химиопрофилактике вспышек ВП сводятся к применению азитромицина в дозе 500–1000 мг еженедельно на протяжении до 8 нед [62а]. Данный подход принят в армии США. Первый удачный опыт применения азитромицина был опробирован в России А.И. Синопальниковым [7а] и нами [3]. В последнем случае, впервые предложенный для данных целей однократный прием 1,5 гр. азитромицина позволил уменьшить количество новых случаев ВП за 5 месячный период обучения с 20,2 до 10,3% (отношение рисков 2,1 [95% ДИ=1,5–2,9], р<0,001).
   Другой метод профилактики – применение 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины, пока не доказал своей эффективности у военнослужащих. Более того, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, проводимое в США,
было прекращено до включения запланированных 190 тыс. человек в связи с выявленной во время промежуточного анализа неудовлетворительной фармако-экономической и профилактической эффективностью (G. Gray, неопубликованные данные).   

Заключение
   
1. Основные возбудители ВП в организованных коллективах представлены
S. pneumoniae, M. pneumoniae и С. pneumoniae. У детей младше 6 лет следует учитывать вероятность H. influenzae-инфекции.
   2. Примерно в половине случаев при ВП имеется более одного потенциального возбудителя. Главным образом это типичный и атипичный микроорганизм и/или вирус.
   3. В России возбудители ВП характеризуются хорошим профилем чувствительности к рекомендованным для применения антибактериальным препаратам: амоксициллину, макролидам и респираторным фторхинолонам.
   4. Эффективности амоксициллина, макролидов и респираторных фторхинолонов при ВП как у взрослых, так и у детей одинакова.
   5. При лечении ВП предпочтительно применение оральной или, при показаниях, ступенчатой антибактериальной терапии.
   6. Для лечения нетяжелой формы ВП (при отсутствии клинически манифестирующегося острого среднего отита или бактериального риносинусита) препаратом выбора является макролид (азитромицин, кларитромицин, спирамицин). При неэффективности к 3–4-м
суткам производится замена на амоксициллин (бензилпенициллин, ампициллин парентерально) или респираторный фторхинолон.
   7. У детей младше 4 лет в качестве средства эмпирической терапии при среднетяжелой форме ВП предпочтительно применение амоксициллина.

   8. У взрослых возможно применение доксициклина в дозе 0,3 г (0,2+0,1) в первые 3 сут и по 0,2 г в последующие 5–7 сут.
   9. Длительность терапии нетяжелой ВП составляет 5–10, а в случае применения азитромицина – 3 сут.

Литература
1. Боткин С.П. В кн.: Клинические лекции, II. М., 1950; с. 417. III, 1950; с. 443.
2. Гучев И.А., Клочков О.И. Антибактериальная терапия нетяжелой внебольничной пневмонии. Воен.-мед. журн. 2003; 11: 19–24.
3. Гучев И.А., Клочков О.И. Антибиотикопрофилактика вспышек внебольничной пневмонии в гомогенной популяции. Качествен. клин. практика. 2003; 1: 24–9.
4. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. и др. Антимикробная резистентность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС-I). Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2002; 4 (3): 267–77.
5. Королева Е.Б., Бородин А.М., Усикова Т.Е. Роль Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophyla pneumoniae в этиологии внебольничной пневмонии [абстракт XXXVII.40]. Сборник резюме 13 Национального конгресса по болезням органов дыхания; 2003, ноябрь 10–14; Санкт-Петербург, Россия. Пульмонология (приложение 2003):Универсум Паблишинг, М., с. 211.
6. Мельниченко П.И., Огарков П.И., Жоголев С.Д. и др. Особенности эпидемиологии и профилактики пневмоний у военнослужащих в условиях локальных войн и вооруженных конфликтов. Воен.-мед. журн. 2001; 322 (8): 54–61.
7. Московчук А.Ф., Цымбаларь Г.Г., Наливайко Н.Н., Панфил Л.Т. Структура заболеваемости белезнями органов дыхания в республике Молдова [абстракт XXXII.20]. Сборник резюме 13 Национального конгресса по болезням органов дыхания; 2003, ноябрь 10–14; Санкт-Петербург, Россия. Пульмонология (приложение 2003):Универсум Паблишинг, М., С. 184.
7а. Синопальников А.И., Первов Ю.А., Богданов М.Б., Раков А.Л. Пилотное исследование длительной профилактики азитромицином острых бактериальных инфекций дыхательных путей у военнослужащих. Клин Микроб Антимикроб Химиотер 2000;2(1):31–36.
8. Чучалин А. Г., Синопальников А.И., Чернеховская Н.Е. Пневмония. М.: Экономика и информатика, 2002.
9. Adegbola RA, Obaro SK, Biney E, Greenwood BM. Evaluation of Binax NOW Streptococcus pneumoniae urinary antigen test in children in a community with a high carriage rate of pneumococcus. Ped Inf Dis J 2001; 20 (7): 718–9.
10. Ai
lani RK, Agastya G, Mukunda BN, Shekar R. Doxycycline is a cost-effective therapy for hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Arch Intern Med 1999; 159 (3): 266–70.
11. American Thoracic Society. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1730–54.
12. Austrian R. Some aspects of pneumococcal carrier state. J Antimicrob Chemother 1986; 18: 35–45.
13. Baquero F. Trends in antibiotic resistance of respiratory pathogens: an analysis and commentary on a collaborative surveillance study. J Antimicrob Chemother 1996; 38 (Suppl. A): 117–32.
14. British Thoracic Society. Guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults. Thorax 2001; 56 (Suppl. 4): 1–64.
15. Brown RB, Iannini P, Gross P, Kunkel M. Impact of initial antibiotic choice on clinical outcomes in community-acquired pneumonia. Analysis of a hospital claims-made database. Chest 2003; 123: 1503–11.
16. Carbon C. What is the basis for the selection of duaration of therapy endpoints? [Abstract 1381]. In: Program and abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 17–20, 2000, Toronto, Ontario, Canada.
17. CDC. Outbreak of group A streptococcal pneumonia among Marine Corps recruits – California, November 1-December 20, 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2003; 52 (6): 106–9.
18. Clavo-Sanchez AS, Girion-Gonzalez JA, Lopez-Prieto D et al. Multivariate analysis of risk factors for infection due to penicillin-resistant and multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae: a multicenter study. Clin Infect Dis 1997; 24: 1052–9.
19. Cohen S, Tyrrell DA, Smith AP. Psychological stress and susceptibility to common cold. N Eng J Med 1991; 325: 606–12.
20. Contopoulos-Ioannidis DG, Ioannidis JPA, Chewc P, Law J. Meta-analysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for lower respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 2001; 48: 691–703.
21. Craig S, Kolavic S, Hastings D et al. Outbreak of pneumococcal pneumonia among Ranger students, Fort Benning, Georgia. Medical Surveillance Monthly Report 1999; 5: 2, 3, 8.
22. Cunha BA, Mineola NI. Doxycycline re-revisited. Arch Intern Med 1999; 159 (9):
23. Dagan R, Klugman KP, Craig WA, Baquero F. Evidence to support the rationale that bacterial eradication in respiratory tract infection is an important aim of antimicrobial therapy. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 129–40.
24. Dominguez A, Minguell S, Torres J et al. Community outbreak of acute respiratory infection by Mycoplasma pneumoniae. Eur J Epidemiol 1996; 12 (2): 131–4.
25. Dowell SF, Garman RL, Liu G et al. Evaluation of Binax NOW, an assay for the detection of pneumococcal antigen in urine samples, performed among pediatric patients. Clin Infect Dis 2001; 32: 824–5.
26. Dudding BA, Top FH, Winter PE et al. Acute respiratory disease in military trainees: the adenovirus surveillance program, 1966–1971. Am J Epidemiol 1973; 97: 187–98.
27. Peerbooms PGH, Engelen MN, Stokman DAJ et al. Nasopharyngeal carriage of potential bacterial pathogens related to day care attendance, with special reference to the molecular epidemiology of Haemophilus influenzae. J Clin Microbiol 2002; 40 (8): 2832–36.
28. File TMJr, Jacobs MR, Poole MD, Wynne B. 546, 547, 548, 549, 550, 551, 556, 557 and 592 Clinical Study Groups. Outcome of treatment of respiratory tract infections due to Streptococcus pneumoniae, including drug-resistant strains, with pharmacokinetically enhanced amoxycillin/clavulanate. Int J Antimicrob Agents 2002; 20 (4): 235–47.
29. Finch RG, Woodhead MA. Practical considerations and guidelines for the management of community-acquired pneumonia. Drugs 1998; 55: 31–45.
30. Friedman H, Klein TW, Friedman AL. Psychoneuroimmunology, stress, and infection. Bocca Raton, Florida: CRC Press. 1996.
31. Gendrel D, Raymond J, Moulin F et al. Etiology and response to antibiotic therapy of communityacquired pneumonia in French children. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16 (5): 388–91.
32. Ghaffar F, Friedland IR, McCracken GHJr. Dynamics of nasopharingeal colonization by Streptococcus pneumoniae. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 638–46.
33. Glasser R, Rabin B, Chesney M et al. Stress-induced immunomodulation: implication for infectious diseases? JAMA 1999; 281: 2268–70.
34. GЧmez J, BaЦos V, GЧmez JR et al. Prospective study of epidemiology and prognostic factors in community–acquired pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 556–60.
35. Gotfried MH, Dattani D, Riffer E et al. A controlled, double-blind, multi
center study comparing clarithromycin extended-release tablets and levofloxacin tablets in the treatment of communityacquired pneumonia. Clin Ther 2002; 24 (5): 736–51.
36. Gray GC. Acute respiratory disease in the military. Federal Practitioner 1995; 12: 27–33.
37. Grudinina SV, Sidorenko SV, Rezvan SP et al. Five year surveillance of Streptococcus pneumoniae resistance in Moscow, Russia. 43rd ICAAC Abstracts, American Society for Microbiology, September, 2003. P.132. Abstr. C2-945.
38. Guillemot D, Carbon C, Balkau B et al. Low dosage and long treatment duration of beta-lactam: risk factors for carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. JAMA 1998; 279: 365–70.
39. Gwaltney GS, Sande MA, Austrian R, Hendley JO. Spread of Streptococcus pneumonia in families. II. Relation of transfer of Streptococcus pneumoniae to incidence of colds and serum antibody. J Infect Dis 1975; 132: 62–8.
40. Heiskanen-Kosma T, Korppi M, Laurila A et al. Chlamydia pneumoniae is an important cause of community-acquired pneumonia in school-aged children: serological results of a prospective, population-based study. Scand J Infect Dis 1999; 31 (3): 255–9.
41. Hoeffken G, Meyer HP, Winter J, Verhoef L. The efficacy and safety of two oral moxifloxacin regimens compared to oral clarithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia. Respir Med 2001; 95 (7): 553–64.
42. Johnson JR. Doxycycline for treatment of community-acquired pneumonia [letter]. Clin Infect Dis 2002; 35: 632; discussion 632–3.
43. Jokinen C, Heiskan
en L, Juvonen H et al. Incidence of community-acquired pneumonia in the population of four municipalities in eastern Finland. Am J Epidemiol 1993; 137: 977–88.
44. Juergensen T. В кн.: Руководство частной патологии и терапии с обращением особого внимания на лечение. 1884; с. 403.
45. Kogan R, Martinez MA, Rubilar L et al. Comparative randomized trial of azithromycin versus erythromycin and amoxicillin for treatment of community-acquired pneumonia in children. Pediatr Pulmonol 2003; 35 (2): 91–8.
46. Korppi
M, Leinonen M, Koskela M et al. Pediatr Infect Dis J 1989; 8 (10): 687–92.
47. Kramer TR, Moore RJ, Shippee RL et al. Effects of food restriction in military training on Tlymphocyte responses. Int J Sports Med 1997; 18 (1): S84–S90.
48. Luna CM, Famiglietti A, Absi R et al. Community-acquired pneumonia. Etiology, epidemiology, and outcome at a teaching hospital in Argentina. Chest 2000; 118 (5): 1344–54.
49. Marrie TJ, Carriere KC, Jin Y, Johnson DH. Factors associated with death among adults <55 years of age hospitalized for community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2003; 36: 413–21.
50. Marmion B, Williamson J, Worswick PA et al. Experience with newer techniques for the laboratory detection of Mycoplasma pneumoniae infection: Adelaide, 1978–1991. Clin Infect Dis 1993; 17 (Suppl.): S90–S99.
51. Martynova AV, Turcutyuicov VB, Strizhak IV, Andryukov BG. Antimicrobial agents resistance of Streptococcus pneumoniae at the far East of Russia: results of investigation. Abstracts and posters of ISAAR International Conference. Seul, Corea; 2003 July 16–18. Poster ST 01.
52. Mier L, Dreyfuss D, Darchy B et al. Is penicillin G an adequate initial treatment for aspiration pneumonia? A prospective evaluation using a protected specimen brush and quantitative cultures. Intensive Care Med 1993; 19 (5): 279–84.
53. Moore RJ, Friedl KE, Kramer TR et al. Changes in soldier nutritional status and immune function during ranger training course. Technical report T13.92.US Army Research Institute of Enviroment Medicine. 1992.
54. Muldoon RL, Raucci J, Kowalski J, Rajashekaraiah K. An outbreak of Mycoplasma pneumoniae respiratory illness in a semi-closed religious commune. Ann Emerg Med 1982; 11 (11): 613–5.
55. Murphy TF, Henderson FW, Clyde WAJr et al. Pneumonia: an eleven-year study in a pediatric practice. Am J Epidemiol 1981; 113: 12–21.
56. Nascimento-Carvalho CM. Etiology of childhood community acquired pneumonia and its implications for vaccination. Braz J Infect Dis 2001; 5 (2): 87–97.
57. Pallares R, Gudiol F, LiЦares J et al. Risk factors and response to antibiotic therapy in adults with bacteremic pneumonia caused by penicillinresistant pneumococci. N Engl J Med 1987; 317: 18–22.
58. Pakistan Multicentre Amoxicillin Short Course The
rapy (MASCOT) pneumonia study group. Clinical efficacy of 3 days versus 5 days of oral amoxicillin for treatment of childhood pneumonia: a multicentre double-blind trial. Lancet 2002; 360: 835–41.
59. Pfaller MA, Ehrhardt AF, Jones RN. Frequency of pathogen occurrence and antimicrobial susceptibility among community-acquired respiratory tract infections in the respiratory surveillance program study: microbiology from the medical office practice environment. Am J Med 2001; 111 (Suppl. 9A): 4S–12S; discussion 36S–38S.
60. Principi N, Esposito S, Cavagna R et al. Recurrent respiratory tract infections in pediatric age: a population-based survey of the therapeutic role of macrolides. J Chemother 2003; 15 (1): 53–9.
61. Prinicipi N, Esposito S, Blasi F, Allegra L. Mowgli study group. Role of Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in children with community-acquired lower respiratory tract infections. Clin Infect Dis 2001; 32: 1281–9.
62. Principi N, Esposito S. Emerging role of Mycoplasma pneumoniae and Chl
amydia pneumoniae in pediatric respiratory-tract infections. Lancet Infect Dis 2001; 1 (5): 334–44.
62а. Putnam S.D., Gray G.C., Biedenbach D.J., Jones R.N. Pharyngeal colonization prevalence rates for Streptococcus pyogenes and Streptococcus pneumoniae i
n a respiratory chemoprophylaxis intervention study using azithromycin. Clin Microbiol Infect 2000;6:2–8.
63. Rhew D. Overview of recent guidelines for the management of community-acquired pneumonia. JCOM 2002; 9 (7): 381–8.
64. Rodriguez-Barradas MC, Tharapel RA, Groover JE et al. Colonization by Streptococcus pneumoniae among human immunodeficiency virus–infected adults: prevalence of antibiotic resistance, impact of immunization, and characterization by polymerase chain reaction with BOX primers of isolates from persistent S. pneumoniae carriers. J Infect Dis 1997; 175: 590–7.
65. Ruuskanen O, Nohynek H, Ziegler T et al. Pneumonia in childhood: etiology and response to antimicrobial therapy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992; 11 (3): 217–23.
66. Sa-Leao R, Tomasz A, Santos Sanches I, de Lencastre H. Pilot study of the genetic diversity of the pneumococcal nasopharyngeal flora among children attending day care centers. J Clin Microbiol 2002; 40 (10): 3577–85.
67. Sanchez JL, Craig SC, Kolavic S et al. An outbreak of pneumococcal pneumonia among military personnel at high risk: control by low-dose azithromycin postexposure chemoprophylaxis. Mil Med 2003; 168 (1): 1–6.
68. Stratchounski LS, Kretchikova OI, Reshedko GK et al. Antimicrobial susceptibility of nasopharyngeal isolates of Haemophilus influenzae from healthy children in day-care centres: results of multicentre study in Russia. Int J Antimicrob Agents 2001; 18 (4): 347–51.
69. Tanaka G, Nagatomo Y, Kai Y et al. Mycoplasma pneumonia of identical twin sisters with different clinical courses depending on the treatment. Kansenshogaku Zasshi 2002; 76 (12): 1040–4.
70. Thorburn CE, Knott SJ, Edwards DI. In vitro activities of oral beta-lactams at concentrations achieved in humans against penicillin-susceptible and -resistant pneumococci and potential to select resistance. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42 (8): 1973–9.
71. Tice AD. Doxycycline: new ways to use an old antibiotic. Arch Intern Med 1998; 158: 928–9.
72. Torres A, Dorca G, Zalacain R et al. Community-acquired pneumoniae in chronic obstructive pulmonary disease: a Spanish multicentre study. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1456–61.
73. Ussery XT, Gessner BD, Lipman H et al. Risk factors for nazopharingeal carriage of resistant Streptococcus pneumoniae and detection of a multiple resistant clone among children living in Yukon-Kuskokwim Delta regionof Alaska. Pediatr Inf Dis J 1996; 15: 986–92.
74. Waterer GW, Somes GW, Wunderink RG. Monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumonia. Arch Intern Med 2001; 161 (15): 1837–42.
75. Wubbel L, Muniz L, Ahmed A et al. Etiology and treatment of community-acquired pneumonia in ambulatory children.Pediatr Inf Dis J 1999; 18 (2): 98–104.



В начало
/media/infektion/04_01/4.shtml :: Sunday, 04-Jul-2004 18:16:10 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster