Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 06/N 2/2004 МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Сепсис: определение, диагностическая концепция, патогенез и интенсивная терапия


Введение
   
В начале XXI столетия сепсис по-прежнему остается одной из самых актуальных проблем современной медицины в силу неуклонной тенденции к росту заболеваемости и стабильно высокой летальности. Эволюция взглядов на его природу в ходе истории медицины во многом являлась отражением развития фундаментальных общебиологических представлений реакции организма на повреждение. По мере расшифровки механизмов антиинфекционной защиты и накопления новых данных о взаимодействии инфекта и макроорганизма происходила постепенная трансформация понимания сути этого патологического процесса: от ведущей и единственной роли инфекционного начала к признанию определяющего значения реактивности организма человека. Большое значение в этом отношении имели фундаментальные работы отечественных ученых, в частности И.В.Давыдовского, А.П.Авцына, В.И.Стручкова, М.И.Кузина и многих других. Более того, современный уровень развития генетики и молекулярной биологии позволил подчеркнуть и важную роль генетической детерминации в развитии сепсиса.
   В результате на сегодня имеются все основания утверждать, что в основе сепсиса лежит формирование реакции генерализованного воспаления, инициированной инфекционным агентом. Именно неконтролируемый выброс эндогенных медиаторов воспаления и недостаточность механизмов, ограничивающих их повреждающее действие, являются причинами органно-системных расстройств. Поэтому рассмотрение сепсиса в виде системной реакции на инфекционный очаг точно отражает суть происходящих изменений. Развитие отдаленных пиемических очагов – лишь один из клинических вариантов течения сепсиса, определяемый характером микрофлоры и особенностью организма больного. Изменение взглядов на генез сепсиса самым непосредственным образом сказывается и на подходах к лечению больных. В 2002 г. возникло международное движение специалистов "Переживем сепсис", поставившее задачу 25% снижения летальности в течение ближайших пяти лет.
   К настоящему времени накоплено уже достаточно данных для выработки междисциплинарных национальных рекомендаций по ведению пациентов с этим патологическим процессом. Основная цель клинических рекомендаций – улучшение диагностики и качества лечения больных с сепсисом.
   Разработанные рекомендации прежде всего предназначены врачам хирургических специальностей, анестезиологам-реаниматологам, пульмонологам, клиническим фармакологам однако, они могут представлять интерес и для других специалистов.
   Практические рекомендации не касаются вопросов диагностики и терапии сепсиса у новорожденных и детей раннего возраста, а также не рассматривают особенности сепсиса в отдельных узкоспециализированных областях клинической медицины, которые должны быть предметом отдельного обсуждения.
   С целью оценки обоснованности подходов к лечению сепсиса все представленные рекомендации классифицированы в соответствии с уровнем доказательности (табл. 1).
   Рекомендации являются результатом согласованного мнения экспертов, выработанного на основании тщательного анализа опубликованных исследований в этой области в отечественной и зарубежной литературе, включая современные международные рекомендации по ведению больных с сепсисом – рекомендации Европейского общества интенсивной терапии (ESICM, 2001), интернациональной организации “Сепсис – Форум” (ISF, 2003), конференции экспертов медицинских обществ (2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference).
   Представленные рекомендации, подготовленные рабочими группами Комиссии по сепсису РАСХИ, были обсуждены и в целом одобрены на Калужской согласительной конференции (июнь 2004 г.), в которой приняли участие представители различных профессиональных объединений Российской Федерации. Все полезные и значимые замечания и предложения, высказанные во время конференции и присланные после нее, учтены при подготовке публикуемых материалов.
   Авторы и редакционный комитет РАСХИ в полной мере понимают, что эти рекомендации касаются ключевых направлений ведения больных с тяжелым сепсисом и не могут охватывать всего многообразия и сложности клинических ситуаций, требующих принятия конкретных и нестандартных решений.   

Определение, классификация и диагностика сепсиса
   
Сепсис – это патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую).
   Клинической интерпретацией такого взгляда на патогенез сепсиса явились критерии диагностики и классификация, предложенные согласительной конференцией Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины – ACCP/SCCM (табл. 2).
   Локальное воспаление, сепсис, тяжелый сепсис и полиорганная недостаточность – это звенья одной цепи в реакции организма на воспаление вследствие микробной инфекции. Тяжелый сепсис и СШ составляют существенную часть ССВР организма на инфекцию и являются следствием прогрессирования системного воспаления с развитием нарушения функций систем и органов.
   Подразделение пациентов с инфекционным процессом согласно критериям ACCP/SCCM в дополнение к принятым на сегодня подходам построения и формализации клинического диагноза по Международной классификации болезней, травм и причин смерти 10-го пересмотра (МКБ-10, 1992 г.) необходимо для более полного понимания клинической ситуации: оценки тяжести состояния с целью определения прогноза, показаний для госпитализации в отделения реанимации и интенсивной теарпии (ОРИТ), выбора объема терапии и мониторинга.
   Полезность же этиологического принципа, положенного в основу классификации сепсиса в МКБ-10 с позиций современных знаний и реальной клинической практики представляется ограниченной. Ориентация на септицемию как основной диагностический признак при низкой выделяемости возбудителя из крови, а также значительная продолжительность и трудоемкость традиционных микробиологических исследований делают невозможным широкое практическое использование этиологической классификации (табл. 3).
   Бактериемия и сепсис
   
Бактериемия – выделение микроорганизмов из крови – является одним из возможных, но не обязательных проявлений сепсиса. Отсутствие бактериемии не должно исключить возможность диагноза при наличии обозначенных выше критериев сепсиса. Даже при самом скрупулезном соблюдении техники забора крови и использовании современных микробиологических технологий, даже у самых тяжелых больных частота выявления бактериемии, как правило, не превышает 45%. Обнаружение микроорганизмов в кровотоке у лиц без клинико-лабораторных подтверждений синдрома системного воспаления может расцениваться как транзиторная бактериемия и не быть обусловлено септическим процессом. Однако микробиологические исследования, в том числе крови, при строгом соблюдении техники ее забора и транспортировки являются обязательным компонентом диагностического поиска даже при подозрении о возможности сепсиса. Стойка гипертермия, озноб, гипотермия, лейкоцитоз, признаки полиорганной дисфункции являются категорическими показаниями для микробиологического исследования крови. Пробы крови необходимо забирать как можно раньше от начала лихорадки, 2–3 раза с интервалом в 30–60 мин.
   Клиническая значимость регистрации бактериемии может заключаться в следующем:
   • подтверждении диагноза и определении этиологии инфекционного процесса;
   • доказательстве механизма развития сепсиса (например, катетер-связанная инфекция);
   • для некоторых ситуаций аргументации тяжести течения патологического процесса (септический эндокардит, синегнойная и клебсиеллезная инфекция);
   • обосновании выбора или смены режима антибиотикотерапии;
   • оценке эффективности терапии.
   Критерии органно-системной дисфункции/недостаточности и общей тяжести состояния больных
   Оценка функциональной органно-системной состоятельности при сепсисе может осуществляться по критериям A.Baue и соавт. или шкалы SOFA (табл. 4).
   Шкала SOFA [Sepsis (sequential) organ failure assessment] позволяет определять в количественном выражении тяжесть органно-системных нарушений. Нулевое значение по шкале SOFA указывает на отсутствие органной дисфункции. SOFA имеет на сегодня наиболее полноценное клиническое подтверждение информационной значимости при минимуме составляющих параметров, что делает возможным ее использование в большинстве отечественных лечебных учреждений.
   В связи с тем что популяция пациентов с сепсисом является гетерогенной не только по характеру и выраженности нарушений гомеостаза, а также по возрасту и сопутствующей хронической патологии, что отражается на особенностях течения патологического процесса, необходима оценка общей тяжести состояния по шкалам АРАСНЕ-II или SAPS-II.
   Наличие инфекционного процесса устанавливается на основании следующих признаков:
   • обнаружение лейкоцитов в жидких средах организма, которые в норме остаются стерильными,
   • перфорация полого органа,
   • рентгенографические признаки пневмонии с образование гнойной мокроты,
   • другие клинические синдромы, при которых высока вероятность инфекционного процесса.
   В процессе диагностики, в особенности при неустановленном инфекционном очаге, целесообразно ориентироваться на расширенные клинико-лабораторные критерии сепсиса (табл. 5).
   Достоверный диагноз сепсиса основывается на следующих признаках
   1. Клинические проявления инфекции или выделение возбудителя.
   2. Наличие ССВР.
   3. .Лабораторные маркеры системного воспаления [специфичным является повышение в крови уровня прокальцитонина, С-реактивного протеина, а также интерлейкинов (IL)-1, 6, 8, 10 и фактора некроза опухоли (TNF)].
   С учетом новой суммы знаний о системном воспалении инфекционной природы была признана необходимость разработки концепции PIRO (табл. 6), которая характеризует предрасположенность к инфекции (P), описывает особенности этиологии и локализации первичного очага (I), системную реакцию организма (R) и наличие органной дисфунк-ции (O).   

Эпидемиология
   
Унификация критериев диагноза позволила составить представление о распространенности сепсиса в отдельных регионах мира. В США ежегодно диагностируется более 700 тыс. случаев тяжелого сепсиса, т.е. около 2 тыс. случаев ежедневно. Септический шок развивался в 58% случаев тяжелого сепсиса.
   В итоге сепсис является основной причиной смерти в отделениях интенсивной терапии некоронарного профиля и занимает при этом 11-е место среди всех причин смертности населения.
   В ходе многоцентрового эпидемиологического когортного проспективного исследования, охватившего 14 364 пациента 28 ОРИТ Европы, Израиля и Канады, установлено, что на пациентов с сепсисом приходится 17,4% (сепсис, тяжелый сепсис, СШ) от всех больных, прошедших через интенсивный этап лечения, при этом в 63,2% случаев он являлся осложнением госпитальных инфекций.
   На основании весьма демонстративных эпидемиологических исследований, законченных в 2003 г. в Европе (EPISEPSIS) и Австралии (ANZICS), эксперты пришли к заключению, что частота сепсиса по крайней мере в индустриальных странах составляет 50–100 случаев на 100 тыс. населения.
   К сожалению, аналогичных исследований в России не проводилось, однако представляется, что различие в уровне жизни, причинах смерти населения и системах оказания медицинской помощи не позволяет полностью переносить эти данные по распространенности сепсиса на нашу действительность. В то же время эпидемиологические данные о сепсисе в Российской Федерации крайне необходимы для реальной клинической практики, поскольку они являются основой организации, планирования и финансирования системы охраны здоровья населения.

Особенности современной этиологии сепсиса
   
На сегодняшний день в большинстве крупных многопрофильных медицинских центров частота грамположительного и грамотрицательного сепсиса оказалась приблизительно равной. Это произошло в результате увеличения роли в патологии таких грамположительных бактерий, как Streptococcus spp., Staphylococcus и Enterococcus spp.
   Инвазивность лечения и усиление действия неблагоприятных факторов, подавляющих системы противоинфекционной защиты организма, увеличили долю инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в особенности S. epidermidis. В популяции различных видов стафилококка – возбудителей сепсиса – наблюдается неуклонное увеличение метициллин(оксациллин)-резистентных штаммов.
   Исчезновение доминирующей роли грамотрицательных микроорганизмов сопровождается изменениями этиологической структуры внутри этой группы.
   Выросла частота сепсиса, вызываемого неферментирующими грамотрицательными бактериями (Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp.), а также Klebsiella pneumonia, продуцентов b-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и Enterobacter cloacae. Как правило, эти микроорганизмы выступают в роли возбудителей госпитального сепсиса у пациентов ОРИТ. Повышение их значимости в развитии тяжелых инфекций связано с широким использованием длительной ИВЛ и увеличением применения в клинической практике цефалоспоринов III поколения и гентамицина.
   Увеличение продолжительности жизни лиц, перенесших критические состояния, популярность схем комбинированной антибиотикотерапии и новые препараты ультраширокого спектра действия обусловили также появление прежде крайне редко встречающихся в патологии микробов, таких как Enterococcus faecium, Stenothrophomonas maltophilia, Flavobacterium spp., грибов различных видов и др.
   Существует определенная связь между локализацией очага инфекции и характером микрофлоры, запускающей инфекционно-воспалительный процесс (табл. 7). Немаловажное значение, определяющее этиологию сепсиса, имеет факт патогенетического участия в септическом процессе кишечника. Патологическая колонизация кишечной микрофлоры, нарушение микроциркуляции ведут к нарушению проницаемости слизистой оболочки, что сопровождается транслокацией бактерий и их токсинов в портальную систему, а затем – в систему общей циркуляции.

Патогенез
   
Развитие органно-системных повреждений при сепсисе прежде всего связано с неконтролируемым распространением из первичного очага инфекционного воспаления провоспалительных медиаторов эндогенного происхождения, с последующей активацией под их влиянием макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов и ряда других клеток в других органах и тканях, с вторичным выделением аналогичных эндогенных субстанций, повреждением эндотелия и снижением органной перфузии и доставки кислорода.
   Диссеминация микроорганизмов может вообще отсутствовать или быть кратковременной, трудноуловимой. Однако и этот "проскок" способен запускать выброс провоспалительных цитокинов на дистанции от очага. Экзо- и эндотоксины бактерий также могут активировать их гиперпродукцию из макрофагов, лимфоцитов, эндотелия.
   Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами, формируют ССВР.
   В ее развитии можно выделить три основных этапа.
   Этап 1. Локальная продукция цитокинов в ответ на действие микроорганизмов.
   
Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, которая контролирует процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Основными продуцентами цитокинов являются Т-клетки и активированные макрофаги, а также в той или иной степени другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул (ПКВ), тромбоциты и различные типы стромальных клеток. Цитокины вначале действуют в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов, выполняя в итоге ряд защитных функций, участвуя в процессах заживления ран и защиты клеток организма от патогенных микроорганизмов.
   Этап 2. Выброс малого количества цитокинов в системный кровоток.
   Малые количества медиаторов способны активировать макрофаги, тромбоциты, выброс из эндотелия молекул адгезии, продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами (IL-1, IL-6, IL-8, TNF и др.) и их эндогенными антагонистами, такими как IL-4, IL-10, IL-13, растворимые рецепторы к TNF и др., получившие название антивоспалительных медиаторов. За счет поддержания баланса и контролируемых взаимоотношений между про- и антивоспалительными медиаторами в нормальных условиях создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза. К системным адаптационным изменениям при остром воспалении можно отнести стрессорную реактивность нейроэндокринной системы; лихорадку; выход нейтрофилов в циркуляцию из сосудистого и костномозгового депо; усиление лейкоцитопоэза в костном мозге; гиперпродукцию белков острой фазы в печени; развитие генерализованных форм иммунного ответа.
   Этап 3. Генерализация воспалительной реакции.
   При выраженном воспалении некоторые цитокины:TNF-
a, IL-1, IL-6, IL-10, TGF-b, INF-g (при вирусных инфекциях) – могут проникать в системную циркуляцию, накапливаться там в количествах, достаточных для реализации своих эффектов. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию моно- и полиорганной дисфункции. В качестве факторов системного повреждения могут выступать и любые нарушения гомеостаза, способные восприниматься иммунной системой как повреждающие или потенциально повреждающие.
   На этой стадии ССВР с позиций взаимодействия про- и антивоспалительных медиаторов возможно условное выделение двух периодов.
   Первый, начальный – период гипервоспаления, характеризующийся выбросом сверхвысоких концентраций провоспалительных цитокинов, окиси азота (NO), что сопровождается развитием шока и ранним формированием синдрома полиорганной недостаточности (ПОН). Однако уже в данный момент происходит компенсаторное выделение антивоспалительных цитокинов, скорость их секреции, концентрация в крови и тканях постепенно нарастает, с параллельным снижением содержания медиаторов воспаления. Развивается компенсаторный антивоспалительный ответ, сочетающийся со снижением функциональной активности иммунокомпетентных клеток – период "иммунного паралича". У некоторых больных в силу генетической детерминации или измененной под действием факторов внешней среды реактивности сразу происходит формирование устойчивой антивоспалительной реакции.
   Грамположительные микроорганизмы не содержат в своей клеточной оболочке эндотоксин и вызывают септические реакции через другие механизмы. Запускающими септический ответ факторами могут являться компоненты клеточной стенки, такие как пептидогликан и тейхоевая кислота, стафилококковый протеин А и стрептококковый протеин М, расположенные на поверхности клеток, гликокаликс, экзотоксины. В этой связи комплекс реакций в ответ на инвазию грамположительными микроорганизмами является более сложным.
   Ключевым провоспалительным медиатором является ТNF (tumor necrosis factor). Стержневая роль TNF в развитии сепсиса связана с биологическими эффектами данного медиатора: повышение прокоагулянтных свойств эндотелия, активация адгезии нейтрофилов, индукция других цитокинов, стимуляция катаболизма, лихорадки и синтеза "острофазных" белков. Генерализация повреждающих эффектов опосредована широкой распространенностью рецепторов к TNF и способностью других цитокинов осуществлять его либерацию. С практической точки зрения чрезвычайно важно отметить, что скорость реакций септического каскада резко возрастает в условиях гипоксии из-за экспрессии цитокиновых рецепторов на поверхности клеток.
   В генезе острой сосудистой недостаточности, лежащей в основе септического шокового синдрома, ведущая роль отводится NО, концентрация которой увеличивается в десятки раз в результате стимуляции макрофагов ТNF; IL-1, IFN, а в дальнейшем секреция осуществляется и клетками гладкой мускулатуры сосудов и сами моноциты активируются под действием NО. В нормальных условиях NО выполняет роль нейротрансмиттера, участвует в вазорегуляции, фагоцитозе. Характерно, что нарушения микроциркуляции при сепсисе носят неоднородный характер: зоны дилатации сочетаются с участками вазоконстрикции.
   В результате дисфункции печени, почек, кишечника появляются новые факторы повреждающего воздействия. В роли таковых выступают промежуточные и конечные продукты нормального обмена в высоких концентрациях (лактат, мочевина, креатинин, билирубин); накопленные в патологических концентрациях компоненты и эффекторы регуляторных систем (калликреин-кининовой, свертывающей, фибринолитической, ПОЛ, нейромедиаторы); продукты извращенного обмена (альдегиды, кетоны, высшие спирты), вещества кишечного происхождения типа индола, скатола, путресцина.

Принципиальные положения интенсивной терапии
   
Эффективная интенсивная терапия (ИТ) сепсиса возможна только при условии полноценной хирургической санации очага инфекции и адекватной антимикробной терапии. Неадекватная стартовая антимикробная терапия – независимый фактор риска летального исхода у больных с сепсисом. Вместе с тем поддержание жизни больного, предотвращение и устранение органной дисфункции невозможны без проведения целенаправленной ИТ.
   Основная цель этой терапии – оптимизация транспорта кислорода в условиях его повышенного потребления, характерного для тяжелого сепсиса и СШ. Это направление лечения реализуется посредством гемодинамической и респираторной поддержки. Важную роль занимают другие аспекты ИТ: нутритивная поддержка, иммунозаместительная терапия, коррекция нарушений гемокоагуляции и профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболических осложнений, профилактика стресс-язв и возникновения желудочно-кишечных кровотечений у больных с сепсисом.   

Гемодинамическая поддержка
   
Инфузионная терапия принадлежит к первоначальным мероприятиям поддержания гемодинамики и прежде всего сердечного выброса (категория доказательности В и С). Основными задачами инфузионной терапии у больных с сепсисом являются: восстановление адекватной тканевой перфузии, нормализация клеточного метаболизма, коррекции расстройств гомеостаза, снижение концентрации медиаторов септического каскада и токсических метаболитов (категория доказательности С и D).
   При сепсисе с ПОН и СШ необходимо стремиться к быстрому достижению (первые 6 ч после поступления) целевых значений следующих параметров: ЦВД 8–12 мм рт. ст., АДср>65 мм рт. ст., диурез 0,5 мл/кг/ч, гематокрит более 30%, сатурация крови в верхней полой вене или правом предсердии не менее 70%.
   Использование данного алгоритма повышает выживаемость при СШ и тяжелом сепсисе (категория доказательности В).
   Мониторинг гемодинамики с помощью катетера Swan-Ganz расширяет возможности контроля и оценки эффективности гемодинамической терапии, однако доказательств снижения летальности при его использовании не получено.
   В силу значительной вариабельности степени повреждения эндотелия и состояния лимфодренажа в легких, диастолической функции желудочков, а также влияния изменений внутригрудного давления однозначно определить величину оптимальной преднагрузки затруднительно, она должна подбираться индивидуально. Объем инфузионной терапии следует поддерживать так, чтобы давление заклинивания в легочных капиллярах не превышало коллоидно-онкотического (КОД) давления плазмы во избежание отека легких и сопровождалось повышением сердечного выброса (категория доказательности С). Следует принимать во внимание параметры, характеризующие газообменную функцию легких, – РаО2 и РаО2/FiO2, динамику рентгенологической картины (категория доказательности D).
   Для инфузионной терапии в рамках целенаправленной ИТ сепсиса и СШ практически с одинаковым результатом применяют кристаллоидные и коллоидные инфузионные растворы (категория доказательности В и С).
   Все инфузионные среды имеют как свои достоинства, так и недостатки. Принимая во внимание имеющиеся результаты экспериментальных и клинических исследований, на сегодняшний день нет оснований отдавать предпочтение какой-то из инфузионных сред.
   Однако следует иметь в виду, что для адекватной коррекции венозного возврата и уровня преднагрузки требуется значительно большие объемы (в 2–4 раза) инфузии кристаллоидов, чем коллоидов, что связано с особенностями распределения растворов между различными секторами. Кроме того, инфузия кристаллоидов более сопряжена с риском отека тканей, а их гемодинамический эффект менее продолжителен, чем коллоидов. В то же время кристаллоиды более дешевы, не влияют на коагуляционный потенциал и не провоцируют анафилактоидных реакций. В этой связи качественный состав инфузионной программы должен определяться особенностями пациента: степенью гиповолемии, фазой синдрома ДВС, наличием периферических отеков и уровнем альбумина крови, тяжестью острого легочного повреждения(категория доказательности С и D).
   Плазмозаменители (декстраны, желатиноль, гидроксиэтилкрахмалы) показаны при выраженном дефиците ОЦК. Гидроксиэтилкрахмалы (ГЭК) с молекулярной массой 200/0,5 и 130/0,4 имеют потенциальное преимущество перед декстранами в силу меньшего риска утечки через мембрану и отсутствия клинически значимого воздействия на гемостаз. Применение альбумина при критических состояниях может способствовать повышению летальности (категория доказательности В). Увеличение КОД при инфузии альбумина носит транзиторный характер, а затем в условиях синдрома "капиллярной протечки" происходит дальнейшая экстравазация альбумина (rebound syndrome). Переливание альбумина, возможно, будет полезным только при снижении уровня альбумина менее 20 г/л и отсутствии признаков его "утечки" в интерстиций (категория доказательности D). Применение криоплазмы показано при коагулопатии потребления и снижении коагуляционного потенциала крови (категория доказательности С и D). По мнению большинства экспертов, минимальная концентрация гемоглобина для больных с тяжелым сепсисом должна быть в пределах 90–100 г/л (категория доказательности С). Более широкое использование донорской эритроцитной массы необходимо ограничивать ввиду высокого риска развития различных осложнений (острые повреждения легких – ОПЛ, анафилактические реакции и пр.).
   Низкое перфузионное давление требует немедленного включения препаратов, повышающих сосудистый тонус, и/или инотропную функцию сердца. Допамин и/или норадреналин являются препаратами первоочередного выбора коррекции гипотензии у больных с СШ (категория доказательности С).
   Допамин повышает АД прежде всего за счет увеличения сердечного выброса с минимальным действием на системное сосудистое сопротивление (в дозах до 10 мкг/кг/мин). В дозе выше 10 мкг/кг/мин преобладает a-адренергический эффект допамина, что приводит к артериальной вазоконстрикции, а в дозе менее 5 мкг/кг/мин допамин стимулирует дофаминергические рецепторы в почечном, мезентериальном иг/мин допамин стимулирует дофаминергические рецепторы в почечном, мезентериальном и коронарном сосудистом русле, что приводит к вазодилатации, увеличению гломерулярной фильтрации и экскреции натрия.
   Норадреналин повышает АДср и увеличивает гломерулярную фильтрацию. Оптимизация системной гемодинамики под действием норадреналина ведет к улучшению функции почек без применения низких доз допамина. Работы последних лет показали, что применение норадреналина в сравнении с комбинацией допамина в высоких дозировках ± норадреналин ведет к статистически значимому снижению летальности (категория доказательности С).
   Адреналин – адренергический препарат с наиболее выраженными побочными гемодинамическими эффектами. Адреналин обладает дозозависимым действием на ЧСС, АДср, сердечный выброс, работу левого желудочка, доставку и потребление кислорода. Однако это действие адреналина сопровождается тахиаритмиями, ухудшением спланхнического кровотока, гиперлактатемией. Поэтому применение адреналина должно быть ограничено случаями полной рефрактерности к другим катехоламинам.
   Добутамин должен рассматривается как препарат выбора для увеличения сердечного выброса и доставки и потребления кислорода при нормальном или повышенном уровне преднагрузки. Благодаря преимущественному действию на b1-рецепторы добутамин в большей степени, чем допамин, способствует повышению данных показателей.
   В экспериментальных исследованиях доказано, что катехоламины помимо поддержки кровообращения могут вмешиваться в течение системного воспаления, влияя на синтез ключевых медиаторов, обладающих дистантным эффектом. Под действием адреналина, допамина, норадреналина и добутамина снижались синтез и секреция TNF-a активированными макрофагами (рис. 1, 2).   

Респираторная поддержка
   
Легкие очень рано становятся одними из первых органов-мишеней, вовлекаемых в патологический процесс при сепсисе. Острая дыхательная недостаточность (ОДН) – один из ведущих компонентов полиорганной дисфункции. Клинико-лабораторные проявления ОДН при сепсисе соответствуют синдрому ОПЛ, а при прогрессировании патологического процесса – острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС). Показания к проведению ИВЛ при тяжелом сепсисе определяются развитием паренхиматозной дыхательной недостаточностью (ОПЛ или ОРДС): при снижении респираторного индекса ниже 200 показаны интубация трахеи и начало респираторной поддержки. При респираторном индексе выше 200 показания определяются в индивидуальном порядке. Наличие адекватного сознания, отсутствие высоких затрат на работу дыхания, выраженной тахикардии (ЧСС до 120 уд/мин), нормализация венозного возврата крови и SpО2>90% на фоне кислородной поддержки спонтанного дыхания вполне позволяют воздержаться от перевода на ИВЛ, но не от строгого контроля за динамикой состояния больного. Оптимальный уровень насыщения крови кислородом (~90%) можно поддерживать с помощью различных методов кислородотерапии (лицевые маски, носовые катетеры) при использовании нетоксичной концентрации кислорода (FiO2<0,6). Больным, которым показано проведение ИВЛ, применение неинвазивной респираторной поддержки противопоказано (категория доказательности В).
   Учитывая результаты исследований, доказывающих возможность усиления секреции цитокинов легкими и увеличение тяжести синдрома ПОН на фоне высокообъемной ИВЛ (ДО=12 мл/кг), следует избегать подобных режимов при подборе параметров респираторной поддержки. Необходимо придерживаться концепции безопасной ИВЛ (категория доказательности А), в соответствии с которой ИВЛ малоагрессивна при соблюдении следующих условий: пиковое давление в дыхательных путях ниже 35 см водн. ст., инспираторная фракция кислорода ниже 60%, ДО меньше 6 мл/кг, неинвертированное соотношение вдоха к выдоху. Подбор параметров дыхательного цикла осуществляется до достижения критериев адекватности ИВЛ: PaO2>60 мм рт. ст., SaO2>93%, PvO2 35–45 мм рт.ст., SvO2>55%.
   Одним из эффективных методов оптимизации газообмена является проведение ИВЛ в положении на животе (Prone Positioning). Прон-позиция может иметь эффект у наиболее тяжелых пациентов (стратифицированных по балльным шкалам оценки тяжести состояния), хотя снижение летальности в отдаленном периоде статистически незначимо (категория доказательности В).   

Нутритивная поддержка
   
Развитие синдрома ПОН при сепсисе, как правило, сопровождается проявлениями гиперметаболизма. В этой ситуации покрытие энергетических потребностей происходит за счет деструкции собственных клеточных структур (аутоканнибализм), что усугубляет имеющуюся органную дисфункцию и усиливает эндотоксикоз. Поэтому проведение искусственной питательной поддержки является крайне важным компонентом лечения и входит в комплекс обязательных лечебных мероприятий.
   Нутритивная поддержка рассматривается в качестве метода, предотвращающего развитие тяжелого истощения (белково-энергетической недостаточности) на фоне выраженного гиперкатаболизма и гиперметаболизма, являющихся наиболее характерными метаболическими характеристиками генерализованной воспалительной реакции инфекционного происхождения. Включение энтерального питания в комплекс интенсивной терапии предупреждает транслокацию микрофлоры из кишечника, развитие дисбактериоза, повышает функциональную активность энтероцита и защитные свойства слизистой оболочки, снижая степень эндотоксикоза и риск возникновения вторичных инфекционных осложнений.
   При проведении нутритивной поддержки целесообразно ориентироваться на следующие рекомендации (категория доказательности С):
   • Энергетическая ценность – 25–35 ккал/кг/24 ч – острая фаза
   • 35–50 ккал/кг/24 ч – фаза стабильного гиперметаболизма
   • Глюкоза – < 6 г/кг/24 ч
   • Липиды – 0,5–1 г/кг/24 ч
   • Белки – 1,2–2,0 г/кг/24 ч (0,20–0,35 г азота/кг/24 ч), тщательный контроль за азотистым балансом
   • Витамины – стандартный суточный набор + К (10 мг/24 ч) + В1 и В6 (100 мг/24 ч) + А, С, Е
   • Микроэлементы – cтандартный суточный набор + Zn (15–20 мг/24 ч + 10 мг/л при наличии жидкого стула)
   • Электролиты – Na+, K+, Ca2+ соответственно балансным расчетам и концентрации в плазме + P2+ (>16 ммоль/24 ч) + Mg2+ (>200 мг/24 ч)
   Раннее начало нутритивной поддержки в сроки 24–36 ч более эффективно, чем с 3–4-х суток интенсивной терапии. Особенно это касается протоколов раннего и позднего начала энтерального зондового питания (категория доказательности В).
   Раннее энтеральное питание рассматривается как более дешевая альтернатива полному парентеральному питанию.
   Выбор метода нутритивной поддержки зависит от степени выраженности питательной недостаточности и состояния функций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – пероральный прием энтеральных диет, энтеральное зондовое питание, парентеральное питание, парентеральное + энтеральное зондовое питание.

Таблица 1. Категории доказательств для обоснованности применения в клинических рекомендациях

Доказательность данных (уровни)
I Большие рандомизированные исследования с отчетливыми
результатами, низкий риск ложноположительных и
ложноотрицательных ошибок
II Небольшие рандомизированные исследования с
неопределенными результатами. Риск ложноположительных
и ложноотрицательных ошибок от умеренного до высокого
III Нерандомизированные, с одновременным контролем
IV Нерандомизированные, с ретроспективным контролем (анализ
историй болезни, мнение экспертов)
V Анализ серии случаев, неконтролируемые исследования, мнения экспертов
Доказательность рекомендаций (категории)
A. Основанные по крайней мере на двух исследованиях I уровня
B. Основанные на одном исследовании I уровня
C. Основанные на исследованиях только II уровня
D. Основанные по крайней мере на одном исследовании III уровня
E. Основанные на исследованиях IV–V уровня доказательности

Таблица 2. Критерии диагностики сепсиса и классификация АССР/SCCM (1992 г.)

Патологический процесс

Клинико-лабораторные признаки

Синдром системной воспалительной реакции
(ССВР) – системная реакция организма на
воздействие различных сильных раздражителей
(инфекция, травма, операция и др.)
Сепсис – ССВР на инвазию микроорганизмов
Тяжелый сепсис
Септический шок (СШ)

Характеризуется двумя из следующих признаков или более:
– температура тела
і38°С или Ј 36°С
– ЧСС
і90 уд/мин
– ЧД>20/мин или гипервентиляция (РаСО2
Ј32 мм рт. ст.)
– лейкоциты крови >12
ґ109/мл, или <4ґ109/мл, или незрелых форм >10%
Наличие очага инфекции и 2 признаков синдрома системного воспалительного
ответа или более
Сепсис, сочетающийся с органной дисфункцией, гипотензией, нарушениями
тканевой перфузии. Проявлением последней, в частности, является повышение
концентрации лактата, олигурия, острое нарушение сознания
Сепсис с признаками тканевой и органной гипоперфузии и артериальной
гипотонией, не устраняющейся с помощью инфузионной терапии и требующей
назначения катехоламинов

Дополнительные определения

Синдром полиорганной дисфункции

Дисфункция по 2 системам органов и более

Рефрактерный СШ

Сохраняющаяся артериальная гипотония, несмотря на адекватную инфузию, применение инотропной и вазопрессорной поддержки

Примечание. ЧСС – частота сердечных сокращений, ЧД – частота дыхания.

Таблица 3. Классификация сепсиса в соответствии с МКБ-10

Рубрика

Нозологическая форма

А41.9

Септицемия неуточненная

А41.5

Септицемия, вызванная другими грамотрицательными микроорганизмами

А41.8

Другая уточненная септицемия

А40

Стрептококковая септицемия

А41.0

Септицемия, вызванная S. aureus

А41.1

Септицемия другой стафилококковой этиологии

В007

Диссеминированная герпетическая болезнь.
Септицемия, вызванная вирусом простого герпеса

В37.7

Кандидозная септицемия

Таблица 4. Критерии органной дисфункции при сепсисе (A.Baue, E.Faist, D.Fry, 2000)

Система/орган

Клинико-лабораторные критерии

Сердечно-сосудистая система

САДЈ90 мм рт. ст. или АДсрЈ70 мм рт. ст. в течение не менее 1 ч, несмотря на коррекцию гиповолемии

Мочевыделительная система

Мочеотделение <0,5 мл/кг/ч в течение 1 ч при адекватном волемическом восполнении или повышение уровня креатинина в 2 раза от нормального значения

Дыхательная система

Респираторный индекс (PaO2/FiO2) Ј250, или наличие билатеральных инфильтратов на рентгенограмме, или необходимость проведения ИВЛ

Печень

Увеличение содержания билирубина выше 20 мкмоль/л в течение 2 дней или повышение уровня трансаминаз в 2 раза и более от нормы

Свертывающая система крови

Число тромбоцитов <100 000 мм3 или их снижение на 50% от наивысшего значения в течение 3 дней

Метаболическая дисфункция

pHЈ7,3. Дефицит оснований і5,0 мк/л. Лактат плазмы в 1,5 раза выше нормы

Центральная нервная система (ЦНС)

Балл по шкале Глазго менее 15

Примечание. САД — систолическое артериальное давление; АДср — среднее АД; ИВЛ — искусственная вентиляция легких.

Таблица 5. Диагностические критерии сепсиса

Инфекция, предполагаемая или подтвержденная, в сочетании с несколькими из следующих критериев

Общие критерии
Гипертермия, температура тела выше 38,3°C
Гипотермия, температура тела ниже 36°C
ЧСС>90 уд/мин (>2 стандартных отклонений от нормального
возрастного диапазона)
Тахипноэ
Нарушение сознания
Необходимость инфузионной поддержки (>20 мл/кг за 24 ч)
Гипергликемия (>7,7 ммоль/л) в отсутствие сахарного диабета
Критерии воспаления
Лейкоцитоз >12
ґ109
Лейкопения <4
ґ109
Сдвиг в сторону незрелых форм (>10%) при нормальном
содержании лейкоцитов
Содержание С-реактивного белка в крови более 2 стандартных
отклонений от нормы
Содержание прокальцитонина в крови более 2 стандартных
отклонений от нормы
Гемодинамические критерии
Артериальная гипотензия: САД<90 мм рт. ст., АДср <70 мм рт. ст.,
или снижение САД более чем на 40 мм рт. ст. (у взрослых)
или снижение САД как минимум на 2 стандартных отклонения
ниже возрастной нормы
Сатурация SvO2>70%
Сердечный индекс >3,5 л/мин/м
2
Критерии органной дисфункции
Артериальная гипоксемия PaO2/FiO2<300
Острая олигурия<0,5 мл/кг
ґ ч
Повышение креатинина более чем на 44 мкмоль/л (0,5 мг %)
Нарушения коагуляции: АЧТВ>60 с или МНО>1,5
Тромбоцитопения<100
ґ109
Гипербилирубинемия>70 ммоль/л
Парез кишечника (отсутствие кишечных шумов)
Показатели тканевой гипоперфузии
Гиперлактатемия >1 ммоль/л
Симптом замедленного заполнения капилляров, мраморность
конечностей
Примечание. АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; МНО — международное нормализованное отношение.
Таблица 6. Концепция PIRO

Фактор

Проявления

Predisposition (предрасположенность)

Возраст, генетические факторы, сопутствующие заболевания, иммуносупрессивная терапия и др.

Infection (инфекция)

Локализация очага инфекции, возбудитель инфекции

Response (реакция)

Клинические проявления инфекционного процесса (температура тела, ЧСС, уровень лейкоцитоза, концентрация прокальцитонина, С-реактивного белка и др.)

Organ dysfunction (органная дисфункция)

Для оценки степени органной дисфункции используется шкала SOFA

Таблица 7. Предположительная этиология сепсиса в зависимости от локализации первичного очага

Локализация первичного очага

Наиболее вероятные возбудители

Легкие (нозокомиальная пневмония, развившаяся вне ОРИТ)

Streptococcus pneumoniae Enterobacteriaceae
(Klebsiella spp., E. coli)
Staphylococcus aureus

Легкие (нозокомиальная пневмония, развившаяся в ОРИТ)

Pseudomonas aeruginosa
Staphylococcus aureus
Enterobacteriaceae
Acinetobacter spp.

Брюшная полость

Enterobacteriaceae
Bacteroides spp.
Enterococcus spp.
Streptococcus spp.

Кожа и мягкие ткани

S. aureus
S. pyogenes
Enterobacteriaceae
Enterococcus spp.
P. aeruginosa
Коагулазоотрицательные стафилококки
Clostridium spp. и другие анаэробы

Почки

Enterobacteriaceae (E. coli,
Klebsiella spp., Enterobacter spp.,
Proteus spp.)
P. aeruginosa
Enterococcus spp.
Candida spp.

Ротоглотка

Streptococcus spp.
Staphylococcus spp.
Анаэробы

После спленэктомии

Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae

Внутривенный катетер

Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus aureus
Реже – Enterococcus spp.
Candida spp.

Примечание. ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии

Рис. 1. Алгоритм выбора адренергических средств.

 

Рис. 2. Алгоритм ранней целенаправленной терапии.


   Пероральный прием энтеральных смесей (сиппинг в виде напитка в сочетании с естественным питанием) применяют в тех ситуациях, когда больной может питаться самостоятельно через рот, но потребности в белковых и энергетических нутриентах высокие или больной не может усвоить весь объем лечебного рациона. В качестве смесей энтерального питания, по показаниям, могут быть использованы стандартные полимерные смеси высокой питательной плотности. Средний суточный объе готовой смеси – 500–1000 мл (1 мл = 1 ккал). Доля энтерального питания в суточном рационе составляет от 25 до 75%. Адаптация больного к смесям проводится постепенно в течение 2–3 дней с увеличением суточной дозы на 50–100 мл.
   В условиях, когда функции ЖКТ сохранены, но нарушены акт глотания и сознание, внутрижелудочное зондовое питание сбалансированными рационами полностью обеспечивает энергетические и пластические потребности организма в условиях повышенных энерготрат.
   При структурных и функциональных нарушениях ЖКТ применяют внутрикишечное введение питательной смеси. В зависимости от степени кишечной недостаточности на первом этапе применяют полуэлементные (олигопептидные) смеси в возрастающей концентрации 10–15–20%, объемом до 2000–3000 мл. По мере восстановления основных функций ЖКТ переходят на энтеральное введение стандартной смеси в тех же объемах и концентрации.
   Для эффективного синтеза эндогенного белка важно соблюдение метаболического соотношения небелковые калории/общий азот в диапазоне 1 г азота к 110–130 ккал. Углеводы не должны вводиться в дозе более 6 г/кг/сут в связи с тем, что существует риск развития гипергликемии и активации процессов катаболизма в скелетных мышцах. При парентеральном введении жировых эмульсий рекомендуется режим круглосуточного введения. Необходимо отдавать предпочтение жировым эмульсиям II поколения типа МСТ/ЛСТ, которые демонстрируют более высокую скорость утилизации из кровеносного русла и окисления у больных с тяжелым сепсисом (категория доказательности С).
   Противопоказания к нутритивной поддержке:
   1. Рефрактерный шок (доза допамина более 15 мкг/кг/мин и САД<90 мм рт. ст.).
   2. Непереносимость сред для проведения нутритивной поддержки.
   3. Тяжелая некупируемая артериальная гипоксемия.
   4. Некорригированная гиповолемия.
   5. Декомпенсированный метаболический ацидоз.   

Контроль гликемии
   
Важным аспектом комплексной ИТ тяжелого сепсиса является постоянный контроль уровня гликемии и инсулинотерапия. Высокий уровень гликемии и необходимость в инсулинотерапии являются факторами неблагоприятного исхода у больных с диагностированным сепсисом (категория доказательности С). В этой связи необходимо стремиться к поддержанию уровня гликемии в пределах 4,5–6,1 ммоль/л. При уровне гликемии более 6,1 ммоль/л должна проводиться инфузия инсулина (в дозе 0,5–1 ЕД/ч) для подержания нормогликемии (4,4–6,1 ммоль/л). Контроль концентрации глюкозы – каждые 1–4 ч в зависимости от клинической ситуации. При выполнении данного алгоритма регистрируется статистически значимое повышение выживаемости (категория доказательности В).   

Кортикостероиды
   
Главным итогом современных исследований является получение высокого уровня доказательств, которые можно суммировать следующим образом:
   • использование глюкокортикостероидов (ГКС) в высоких дозах (метилпреднизолон 30–120 мг/кг/сут 1 или 9 дней; дексаметазон 2 мг/кг/сут 2 дня; бетаметазон 1 мг/кг/сут 3 дня) в терапии СШ нецелесообразно в связи с отсутствием эффекта на снижение летальности и увеличением риска госпитальных инфекций;
   • добавление гидрокортизона в дозах 240–300 мг/сут на протяжении 5–7 дней к комплексу терапии СШ позволяет ускорить момент стабилизации гемодинамики, отмены сосудистой поддержки и снизить летальность в популяции больных с сопутствующей относительной надпочечниковой недостаточностью (категория доказательности В).
  Необходимо отказаться от необоснованного эмпирического назначения преднизолона и дексаметазона. В отсутствие лабораторных доказательств о развитии относительной надпочечниковой недостаточности к использованию гидрокортизона в дозе 300 мг/сут (на 3–6 введений) следует прибегать при рефрактерном СШ или необходимости введения для поддержания эффективной гемодинамики высоких доз катехоламинов. Эффективность гидрокортизона при СШ главным образом может быть связана со следующими механизмами действия ГКС в условиях системного воспаления: активацией ингибитора ядерного фактора (IkB-a) и коррекцией относительной надпочечниковой недостаточности. В свою очередь торможение активности ядерного фактора (NF-kB) ведет к снижению синтеза индуцибельной NO-синтетазы (NO – наиболее мощный эндогенный вазодилататор), а также образованию провоспалительных цитокинов, циклооксигеназы и молекул адгезии.
   Применение глюкокортикоидов при отсутствии СШ и/или признаков адреналовой недостаточности на фоне сепсиса необоснованно.   

Активированный протеин С (дротрекогин-a активированный)

   Одними из характерных проявлений сепсиса являются нарушения системной коагуляции (активация коагуляционного каскада и угнетение фибринолиза), которые итоге приводят к гипоперфузии и органной дисфункции. Воздействие активированного протеина С (АПС) на систему воспаления реализуется через несколько механизмов:
   • снижение присоединения селектинов к лейкоцитам, что сопровождается предохранением цельности сосудистого эндотелия, играющего важнейшую роль в развитии системного воспаления;
   • снижение высвобождения цитокинов из моноцитов;
   • блокирование высвобождения TNF-a из лейкоцитов;
   • ингибирование выработки тромбина, который потенцирует воспалительный ответ.
   Антикоагулянтное, профибринолитическое и противовоспалительное действие AПC обусловлено:
   • деградацией факторов Va и VIIIa, что ведет к подавлению тромбообразования;
   • активацией фибринолиза за счет подавления PAI-1 (ингибитора активатора плазминогена);
   • прямым противовоспалительным эффектом на эндотелиальные клетки и нейтрофилы;
   • защитой эндотелия от апоптоза.
   Введение АПС (дротрекогин-a активированный, зигрис) в дозировке 24 мкг/кг/ч в течение 96 ч снижает риск летального исхода на 19,4% (категория доказательности А).
   Показания к применению зигриса – сепсис с тяжестью состояния более 25 баллов по шкале APACHE II или развитие двухкомпонентной ПОН. Обязательное условие назначения – надежное устранение очага инфекции и как можно более раннее начало инфузии АПС.   

Иммунозаместительная терапия
   
Целесообразность включения внутривенных иммуноглобулинов(IgG и IgG+IgM) связана с их возможностью ограничивать избыточное действие провоспалительных цитокинов, повышать клиренс эндотоксина и стафилококкового суперантигена, устранять анергию, усиливать эффект b-лактамных антибиотиков. Использование внутривенных иммуноглобулинов в рамках иммунозаместительной терапии тяжелого сепсиса и СШ является в настоящее время единственным реально доказанным методом иммунокоррекции при сепсисе, повышающим выживаемость. Наилучший эффект зарегистрирован при использовании комбинации IgG и IgM "Пентаглобин" (категория доказательности А). Стандартный режим дозирования заключается во введении 3–5 мл/кг/сут в течение 3 дней подряд. Наиболее оптимальные результаты при использовании иммуноглобулинов получены в раннюю фазу шока ("теплый шок") и у пациентов с тяжелым сепсисом и диапазоном индекса тяжести по АРAСНЕ II – 20–25 баллов (категория доказательности С).   

Профилактика тромбоза глубоких вен
   
Имеющиеся данные в настоящее время подтверждают, что профилактика тромбоза глубоких вен существенно влияет на результаты лечения больных с сепсисом (категория доказательности А). C этой целью могут использоваться как нефракционированный гепарин, так и препараты низкомолекулярного гепарина. Главными преимуществами препаратов низкомолекулярного гепарина являются меньшая частота геморрагических осложнений, менее выраженное влияние на функцию тромбоцитов, пролонгированное действие, т.е. возможность однократного введения в сутки.   

Профилактика образования стресс-язв ЖКТ
   
Это направление играет существенную роль в благоприятном исходе при ведении больных с тяжелым сепсисом и СШ, так как летальность у больных с кровотечениями из стресс-язв ЖКТ колеблется от 64 до 87%. Частота возникновения стресс-язв без применения их профилактики у больных в критическом состоянии может достигать 52,8%. Профилактическое применение блокаторов Н2-рецепторов и ингибиторов протонной помпы в 2 раза и более снижает риск осложнений (категория доказательности В). Основное направление профилактики и лечения – поддержание pH выше 3,5 (до 6,0). При этом эффективность ингибиторов протонной выше, чем применение H2-блокаторов. Следует подчеркнуть, что помимо указанных препаратов важную роль в профилактике образования стресс-язв играет энтеральное питание.   

Методы экстракорпоральной детоксикации
   
Различные биологически активные вещества и продукты метаболизма, участвующие в развитии генерализованного воспаления, являются мишенью для применения методов детоксикации, что становится особенно актуальным при отсутствии естественного печеночно-почечного клиренса в условиях полиорганной недостаточности. Перспективными в этом отношении являются методы заместительной почечной терапии, которые способны воздействовать не только на уремические нарушения гомеостаза у больных как с острой, так и хронической почечной недостаточностью, но и оказывать положительное влияние на другие нарушения гомеостаза и органные дисфункции, выявляемые у больных с сепсисом, шоком и ПОН.
   Гемодиализ, основанный на диффузии веществ преимущественно малой молекулярной массы (5ґ10 Д) через полупроницаемую мембрану и удалении избыточного количества жидкости из организма по градиенту давления, широко применяется для лечения больных как с хронической, так и с острой почечной недостаточностью. Скорость диффузии находится в экспоненциальной зависимости от величины молекулярной массы веществ. По мере увеличения молекулярной массы веществ до 5ґ103 Д скорость диффузии уменьшается до предельно низкого уровня и не соответствует скорости генерации потенциально токсичных субстанций, таких как олигопептиды. Для удаления веществ с молекулярной массой от 5ґ103 до 5ґ104 Д гемодиализ малоэффективен, и в этом случае гемофильтрация, основанная на конвекционном способе массопереноса, является единственным методом элиминации большой группы биологически активных веществ и метаболитов. Помимо адекватной коррекции азотемии в процессе гемофильтрации хорошо элиминируются анафилатоксины С3а, С5а, провоспалительные цитокины (TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-8), b2-микроглобулин, миоглобин, паратгормон, лизоцим (молекулярная масса 6000 Д), a-амилаза (молекулярная масса 36 000–51 000 Д), креатинфосфакиназа, щелочная фосфатаза, трансаминазы, и др. Действие гемофильтрации распространяется также на плазменные белки, включая иммуноглобулины, циркулирующие иммунные комплексы, аминокислоты. Наиболее мощным способом очищения крови является гемодиафильтрация, сочетающая в себе 2 способа массопереноса – диффузию + конвекцию, охватывающая весь спектр веществ, которые удаляются при гемодиализе и гемофильтрации. Дополнительный вклад в процесс детоксикации вносит сорбционный компонент патологических веществ на мембране гемодиафильтра.
   Плазмаобмен (плазмаферез, плазмафильтрация) также рассматривается в контексте возможности коррекции генерализованного воспаления у больных с сепсисом и септическим шоком. Оптимальным считается применение плазмаобмена в постоянном режиме с титрованным удалением в среднем 3–5 объемов плазмы с одновременным замещением ее свежезамороженной плазмой, альбумином, коллоидными и кристаллоидными растворами. При коэффициенте просеивания, равным 1, в процессе плазмафильтрации хорошо элиминируются С-реактивный протеин, гаптоглобин, С3-фрагмент комплемента, 1-антитрипсин, а также IL-6, тромбоксан В2, гранулоцит-стимулирующий фактор, TNF. Использование сорбентов для очистки плазмы самого пациента от патогенных субстратов способствует уменьшению риска контаминации, связанного с применением чужеродных белков в процессе процедур, и снижению стоимости затрат на проведение процедуры.
   В настоящее время отсутствуют контролируемые исследования, подтверждающие необходимость применения методов экстракорпорального очищения крови как одного из основных направлений патогенетической терапии сепсиса и СШ. Использование их оправданно в случае развития ПОН с доминированием почечной. Это подтверждается данными Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI), в которых в 2003 г. были сформулированы первые согласительные критерии в отношении острой почечной недостаточности (RIFLE), основанные на оценке гломерулярной фильтрации и темпа мочеотделения. По уровню доказательности показания для проведения методов заместительной почечной терапии распределены следующим образом:
   • острая почечная недостаточность (категория доказательности С, D);
   • острая почечная недостаточность с угрозой или развитием отека головного мозга (категория доказательности С);
   • внепочечные показания: лекарственные интоксикации, сердечная недостаточность, ОРДС, сепсис, генерализованная реакция воспаления, детская кардиохирургия (категория доказательности D, E).
   Эти же положения касаются отбора пациентов реанимационного профиля для заместительной почечной терапии, начала и окончания процедур, выбора вида процедуры, длительности и режима лечения, расходных материалов (категория доказательности E).   

Заключение
   
Таким образом, основными направлениями интенсивной терапии тяжелого сепсиса и СШ являются:
   1. Гемодинамическая поддержка: ЦВД 8–12 мм рт. ст., АДср более 65 мм рт. ст., диурез 0,5 мл/кг/ч, гематокрит более 30%, сатурация смешанной венозной крови не менее 70%.
   2. Респираторная поддержка: пиковое давление в дыхательных путях ниже 35 см водн. ст., инспираторная фракция кислорода ниже 60%, дыхательный объем меньше 6 мл/кг, неинвертированное соотношение вдоха к выдоху.
   3. Кортикостероиды: "малые дозы" – 240–300 мг в сутки.
   4. Активированный протеин С: 24 мкг/кг/ч в течение 4 сут при тяжелом сепсисе (APACHE II более 25) или недостаточности двух систем органов и более.
   5. Иммунокоррекция: заместительная терапия препаратом “Пентаглобин”.
   6. Профилактика тромбоза глубоких вен.
   7. Профилактика образования стресс-язв ЖКТ: применение блокаторов Н2-рецепторов и ингибиторов протонной помпы.
   8. Заместительная почечная терапия при острой почечной недостаточности вследствие тяжелого сепсиса.
   9. Нутритивная поддержка: энергетическая ценность питания 25–30 ккал на 1 кг массы тела в сутки; белок 1,3–2,0 г/кг/сут; глюкоза: 30–70% небелковых калорий с поддержанием уровня гликемии ниже 6,1 ммоль/л; липиды: 15–20% небелковых калорий.

Литература
1. Бочоришвили В.Г. Сепсисология с основами инфекционной патологии. Тбилиси: Мецниереба, 1988.
2. Раны и раневая инфекции. Под редакцией М.И. Кузина и Б.М. Костюченка. М.: Медицина, 1990.
3. Войно-Ясенецкий В.Ф. Очерки гнойной хирургии. СПб.–М.: Невский диалект, 2000.
4. Костюченко А.Л., Гуревич К.Я., Лыткин М.И. Интенсивная терапия послеоперационных осложнений. СПб.: Спецлит, 2000.
5. Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости. Под ред. В.С.Савельева. М.: Триада-Х, 2004.
6. Интенсивная терапия. Под ред. В.Д.Малышева. М.: Медицина, 2002.
7. Руководство по хирургическим инфекциям. Под ред. И.А.Ерюхина, Б.Р.Гельфанда, С.А.Шляпникова. СПб.: Питер, 2003.
8. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, Mantaring JBV. In: The Cochrane Library, Issue 4, 2002. Oxford: Update Software.
9. American Society of Parenteral and Enteral Nutrition Board of Directions. Guidelines for the use of parenteral and enteral nutrition in adult and paediatric patients. J Parent Enter Nutr 1993; 17: 1SA–26SA
10. Annane D, Sebille V, Charpentier C et al. Effect of treatment with low doses hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002; 288: 862–71.
11. Bauer T, Montоn C, Torres A. Comparison of systemic cytokine levels in patients with acute respiratory distress syndrome, severe pneumonia, and controls Thorax, 2000; 55 (1): 46–52.
12. Ben-Menachem T, Fogel R et al. Prophylaxis for stess-related gastric hemorrhage in the medical intensive care unit: a randomized, controlled, single-blind study. Ann Intern Med 1994; 121: 568–75.
13. Bernard GR, Vincent J-L, Laterre P-F et al. The Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) Study Group Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699–709.
14. Bernard GR. Drotrcogin alfa (activated) (recombinant human activated protein C) for the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003; 31 (1 Suppl.): S85-9.
15. Boldt J, Muller M, Mentges D et al. Volume therapy in the critically ill: is there a difference? Intensive Care Med 1998; 24: 28–36.
16. Bone RC. A personal experience with SIRS and MODS. Crit Care Med 1996; 24 (8): 1417–8.
17. Bone RC. Pathogenesis of sepsis Ann Intern Med 1991; 115: 457–69.
18. Bone RC. Sepsis and controlled clinical trials: the odyssey (editorial; comment) Crit Care Med 1995; 23 (7): 1165–6.
19. Bone RC. Sepsis, the sepsis syndrome, multi-organ failure: a plain for comparable definitions Ann Intern Med 1991; 114: 332–33.
20. Bone RC. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS and Care. Crit Care Med 1996; 24 (7): 1125–8.
21. Bone RC. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: What we do and do not know about cytokine regulation. Crit Care Med 1996; 24: 163–70.
22. Bone RC, Balk RA, Cerra FB. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis: the ACCP/SCCM consensus conference committee Chest 1992; 101: 1644–55.
23. Bonten MJM, Froon AHM, Gaillard CA et al. The Systemic Inflammatory Response in the Development of Ventilator-Associated Pneumonia AM J RESPIR CRIT CARE MED 1997; 156: 1105–13.
24. Ronco C et al. A pilot study of coupled plasma filtration with adsorption in septic shock. Crit Care Med 2002; 30 (6): 1250–5.
25. Caswell JL, Middleton DM, Sorden SD, and Gordon JR. Expression of the neutrophil chemoattractant interleukin-8 in the lesions of bovine pneumonic pasteurellosis. Veterinary Pathology 1998; 35 (2): 124–31.
26. Chollet-Martin S, Montravers P, Gibert C et al. High levels of interleukin-8 in the blood and alveolar spaces of patients with pneumonia and adult respiratory distress syndrome Infect Immun 1993; 61 (11): 4553–9.
27. Cole L, Bellomo R, Hart G et al. A phase II randomized, controlled trial of continuous hemofiltration in sepsis. Crit Care Med 2002; 30: 100–6.
28. Cole L, Bellomo R, Hart G et al. A phase II randomized, controlled trial of continuous hemofiltration in sepsis. Crit Care Med 2002; 30: 100–6.
29. Cundell DR, Weiser JN, Shen J, Young A, Tuomanen EI. Relationship between colonial morphology and adherence of Streptococcus pneumoniae. Infect Immun 1995; 63: 757–61.
30. Danner RL, Elin RI, Hoseini IM et al Endotoxin determinations in 100 patients with septic shock Clin Res 1988; 36: 453A.
31. de Werra I, Jaccard C, Corradin S. Cytokines, nitrite/nitrite, sTNF, and procalcitonin concentratins:comparisons in patients with septic shock, cardiogenic shok, bacterial pneumonia. Crit Care Med 1997; 25: 607–3.
32. Dehoux MS, Boutten A, Ostinelli J et al. Compartmentalized cytokine production within the human lung in unilateral pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 710–6.
33. Dellinger RPBone RC. To SIRS with love Crit Care Med 1998; 26 (1): 178.
34. Dellinger RP. Cardiovascular management of septic shock. Crit Care Med 2003; 31: 946–55.
35. Dobb GJ. Multiple organ faillure-"words mean what it say they mean" Intensive Care World 1991; 8: 157–9.
36. Dunham CM. Clinical impact of Continuous Renal Replacement Therapies on MOF. World J Surg 2001.
37. Efferen LS. Update on Renal Replacement Techniques: After Prevention, What Works? http//:www.medscape.com Oct.10 2003.
38. Eichacker PQ, Gerstenberger EP, Banks SM et al. Meta-analysis of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome trials testing low tidal volumes. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 1510–4.
39. Fox-Dewhurst R, Alberts M, Kajikawa O et al. Pulmonary and systemic inflammatory responses in rabbits with Gram-negative pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 2030–40.
40. Frevert CW. The inflammatory response of gram-negative pneumonia and its relation to clinical disease.
41. Frevert CW, Huang S et al. Functional characterization of the rat chemokine KC and its importance in neutrophil recruitment in a rat model of pulmonary inflammation. J Immunol 1995; 154: 335–44.
42. Gardlund B, and Heparin Prophylaxis Study Group: A randomized, controlled trial of low-dose heparin for prevention of fatal pulmonary embolism in patients with infections diseases. Lancet 1996; 347: 1357–61.
43. Gattinoni L, Togoni G et al. Effect of pron positioning on the survival of patients with acute respiratory failure. N Engl J Med 2001; 345: 568–73.
44. Gibot S,Cariou A, Drouet L et al. Crit Care Med 2002; 30: 969–73.
45. Gourang P. Patel, David P. Gurka and Robert A. Balk: New treatment strategies for severe sepsis and septic shock. Curr Opin Crit Care 2003; 9: 390–6.
46. Gramm HJ, Dollinger P, Beier W. Procalcitonin – ein neuer marker der inflamatorischen. Chir. Gastroenterol 1995; 11, s2: 51–4.
47. Green GM. The role of the alveolar macrophage in the clearance of bacteria from the lung. J Exp Med 1964; 119: 167–75.
48. Hakansson A, Kidd A, Wadell G, Sabharwal H, Svanborg C. Adenovirus infection enhances the in vitro adherence of Streptococcus pneumoniae. Infect Immun 1994; 62: 2707–14.
49. Hauser AR, Cobb E, Bodi M et al. Crit Care Med 2002; 30 (3): 521–8.
50. Heath L, Chrisp C, Huffnagle G et al. Effector mechanisms responsible for gamma interferon-mediated host resistance to Legionella pneumophila lung infection: the role of endogenous nitric oxide differs in susceptible and resistant murine hosts. Infect Immun 1996; 64: 5151–60.
51. Heering P et al. Cytokine removal and cardiovascular hemodynamics in septic patients with CVVH. Int Care Med 1997; 23 (3): 288–96.
52. Kelley J. Cytokines of the lung. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 765–88.
53. Knaus WA et al. APACHE II: A severity of disease classification system. Crit Care Med 1985; 13: 818–29.
54. Kobayashi A, Hashimoto S, Kooguchi K et al. Expression of inducible nitric oxide synthase and inflammatory cytokines in alveolar macrophages of ARDS following sepsis. Chest 1998; 113: 1632–9.
55. Kollinga UK, Hansena F, Brauna J et al, Leucocyte response and anti-inflammatory cytokines in community acquired pneumonia Thorax 2001 (Febr); 56: 121–5.
56. Kolls JK, Lei D, Nelson S et al. Exacerbation of murine P carinii infection by adenoviral-mediated gene transfer of a TNF soluble receptor. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: A13.
57. Kopko PM, Marshall CS, Mackenzie MR. Transfusion-related acute lung injury. JAMA 2002; 287: 1968–71.
58. Kurahashi K, Kajikawa O, Sawa T et al. Pathogenesis of septic shock in Pseudomonas aeruginosa pneumonia. J Clin Invest 1999; 104 (6): 743–50.
59. Kuse ER, Langefeld I, Jaeger K. Procalcitonin – a new diagnostic tool in complications following liver transplantation. Intensive Care Med 2000; s. 2: 187–92.
60. Le Gall JR et al. A new simplified acute physiology score (SAPS II) based on a European/North American multicenter study. JAMA 1993; 270: 2957–63.
61. Levy MM, Fink MP, Marshall J et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference Crit Care Med 2003; 31: 1250–6.
62. Meisner M. Procalcitonin. A new innovative infection parameter.Biochemical and clinical aspects. 2000 Georg Thieme Verlag. Stuttgart–New York, 196 p.
63. MacLean A, Wei XQ, Huang FP et al. Mice lacking inducible nitric-oxide synthase are more susceptible to Herpes simplex virus infection despite enhanced Th1 cell responses. J Gen Virol 1998; 79: 825–30.
64. MacMicking JD, North RJ, LaCourse R et al. Identification of nitric oxide synthase as a protective locus against tuberculosis. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 5243–8.
65. Marik PR, Zaloga GP. Adrenal insufficiency in the critically ill. Chest 2002; 122: 1784–96.
66. Martin C, Viviand X, Leone M et al. Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock. Crit Care Med 2000; 28: 2758–65.
67. Martin C,Viviand X, Leone M et al. Crit Care Med 2000; 28: 2758–65.
68. Maus U, Rosseau S, Knies U et al. Expression of pro-inflammatory cytokines by flow-sorted macrophages in severe pneumonia. Eur Respir J 1998; 11: 534–41.
69. Meduri GU, Headley S, Kohler G et al. Persistent elevation of inflammatory cytokines predicts a poor outcome in ARDS. Chest 1995; 107: 1062–73.
70. Medzhitov R, Janeway CA. An ancient system of host defense. Curr Opin Immunol 1998; 10 (1): 12–5.
71. MontЧn C, Torres A, El-Ebiary M et al. Cytokine expression in severe pneumonia: a bronchoalveolar lavage study. Crit Care Med 1999.
72. Moussa K, Michie HJ, Cree IA et al. Phagocyte function and cytokine production in community-acquired pneumonia. Thorax 1994; 49: 107–11.
73. Nelson S, Mason CM, Kolls J et al. Pathophysiology of pneumonia. Clin Chest Med 1995; 16: 1–12.
74. Nelson S, Noel P, Bokulic R et al. Murine recombinant tumor necrosis factor enhances pulmonary host defense against Staphylococcus aureus. Am Rev Respir Dis 1989; 139: A357.
75. Noble DW. Proton pump inhibitors aтв stress ulcer prophylaxis: pause for thought? Crit Care Med 2002; 30 (5): 1175–6.
76. Pastrick P, Webster K et al. Noninvasive positive-pressure ventilation in acute respiratory distress syndrome without prior chronic respiratory failure. Am J Resp Crit Care Med 1996; 153: 1005–11.
77. Pfeffer K, Matsuyama T, Kundig TM et al. Mice deficient for the 55 kd tumor necrosis factor receptor are resistant to endotoxic shock, yet succumb to L. monocytogenes infection. Cell 1993; 73: 457–67.
78. Pinhu L, Whitehead T, Evans T et al. Ventilator associated lung injury. Lancet 2003; 361: 332–40.
79. Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients in sepsis. Task force of the American College of Critical Care Medicine, Society of Critical Care Medicine. Crit Care Med 1999; 27: 639.
80. Pugin J, Heumann ID, Tomasz A et al. CD14 is a pattern recognition receptor. Immunity 1994; 1 (6): 509–16.
81. Rackow EC, Falk JL, Fein IA et al. Fluid resuscitation in circulatory shock: a comparison of the cardiorespiratory effects of albumin, hetastarch, and saline solutions in patients with hypovolemic and septic shock. Crit Care Med 1983; 11: 839–50.
82. Riesenfeld-Orn I, Wolpe S, Garcia-Bustos JF, Hoffmann MK, Tuomanen E. Production of interleukin-1 but not tumor necrosis factor by human monocytes stimulated with pneumococcal cell surface components. Infect Immun 1989; 57: 1890–3.
83. Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345: 1368-77.
84. Rolfe MW, Kunkel SL, Standiford TJ et al. Pulmonary fibroblast expression of interleukin-8: a model for alveolar macrophage-derived cytokine networking. Am J Respir Cell Molecular Biology 1991; 5 (5): 493–501.
85. Rottenberg ME, Gigliotti Rothfuchs AC, Gigliotti D et al. Role of innate and adaptive immunity in the outcome of primary infection with Chlamydia pneumoniae, as analyzed in genetically modified mice. J Immunol 1999; 162: 2829–36.
86. Sackett DL. Rules of evidence and clinical recommendations on the use of antithrombotic agents. Chest 1989; 95: 2S–4S.
87. Saint S, Matthay M. Risk reduction in intensive care unit. Am J Med 1998; 105: 515–3.
88. Sasaki S, Miura T, Nishikawa S et al. Protective role of nitric oxide in Staphylococcus aureus infection in mice. Infect Immun 1998; 66: 1017–22.
89. Saukkonen K, Sande S, Cioffe C et al. The role of cytokines in the generation of inflammation and tissue damage in experimental gram-positive meningitis. J Exp Med 1990; 171: 439–48.
90. Sha W, Liou H, Tuomanen E et al. Targeted disruption of the p50 subunit of NF-k B leads to multifocal defects in immune responses. Cell 1995; 80: 321–30.
91. Shellito JE, Kolls JK, Olariu R et al. Nitric oxide and host defense against Pneumocystis carinii infection in a mouse model. J Infect Dis 1996; 173: 432–9.
92. Siegel JP. Assessing the use of activated protein C in the treatment of severe sepsis. N Engl J Med 2002; 347: 1030–34.
93. Singh S, Wort SJ, Evans TW. Inducible nitric oxide and pulmonary infection Thorax 1999; 54: 959–60.
94. Stewart TE. Controversies around lung protective mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 1421–2.
95. Stuber F, Petersen M, Bokelmann F et al Crit Care Med 1996; 24: 381–4.
96. Stuehr DJ, Kwon NS, Gross SS et al. Synthesis of nitrogen oxides from L-arginine by macrophage cytosol: requirement for inducible and constitutive components. Biochem Biophys Res Commun 1989; 161: 420–6.
97. Takala A, Jousela I, Olkkola K et al SIRS without systemic inflammation in acutely ill patients admitted to hospital in a medicfl emergency. Clin Sci 1999; 96: 287–95.
98. Taniguchi T, Koido Y, Aiboshi J et al. Change in the ratio of IL-6 to IL-10 predicts a poor outcome with patients SIRS Ctit Care Med 1999; 27: 1262–4.
99. Taylor RW, Manganaro L, O’Brien J et al. Impact of allogenic packed red blood cell transfusion on nosocomial infection rates in critically ill patient. Crit Care Med 2002; 30: 2249–54.
100. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network: Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000; 342: 1301–8.
101. Tomasz A, Saukkonen K. The nature of cell wall-derived inflammatory components of pneumococci. Pediatr Infect Dis J 1989; 8: 902–3.
102. Tsai WC, Strieter RM, Wilkowski JM et al. Lung-specific transgenic expression of KC enhances resistance to Klebsiella pneumoniae in mice. J Immunol 1998; 161 (5): 2435–40.
103. Tuomanen E, Hengstler B, Rich R, Bray MA, Zak O, Tomasz A. Nonsteroidal anti-inflammatory agents in the therapy for experimental pneumococcal meningitis. J Infect Dis 1987; 155: 985–90.
104. Tuomanen E, Liu H, Hengstler B, Zak O, Tomasz A. The induction of meningeal inflammation by components of the pneumococcal cell wall. J Infect Dis 1985; 151: 859–68.
105. Tuomanen E, Rich R, Zak O. Induction of pulmonary inflammation by components of the pneumococcal cell surface. Am Rev Respir Dis 1987; 135: 869–74.
106. Tuomanen EI, Austrian R, Robertmasure H. Pathogenesis of pneumococcal infection. The N Engl J Med May 11, 1995; 332: 191280–4.
107. Ueda S, Nishio K, Minamino N et al. Increased plasma levels of adrenomedullin in patients with SIRS. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 132–6.
108. Van den Berghe G, Wouters PJ, Boruillon R et al. Outcome benefit of intensive insulin therapy in critically ill: insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med 2003; 31: 359–66.
109. Van der Poll T, van Deventer SJ, ten Cate H et al. Tumor necrosis factor is involved in the appearance of interleukin-1 receptor antagonist in endotoxinemia. J Infect Dis 1994; 169: 665–7.
110. Villard J, Dayer-Pastore F, Hamacher J et al. GRO alpha and interleukin-8 in Pneumocysis carinii or bacterial pneumonia and adult respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1549–54.
111. Vincent J-L. Dear SIRS, I’m sorry to say that I don’t like you. Crit Care Med 1997; 25: 372–4.
112. Vincent J-L. Hemodynamic support in sepsis shock. Intens Care Med 2001; 27 (suppl. 1): 80–9.
113. Wheeler AP, Bernard GR. Treating patients with severe sepsis. N Engl J Med 1999; 40: 207–14.
114. Wheeler MA, Smith SD, Garcia-Cardena G et al. Bacterial infection induces nitric oxide synthase in human neutrophils. J Clin Invest 1997; 99: 110–6.
115. Zimmerman II, Ringer TV. Inflammatory responses in sepsis Crit Care Clin 1992; 8: 163–89.



В начало
/media/infektion/04_02/46.shtml :: Sunday, 19-Dec-2004 20:07:14 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster