Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 06/N 2/2004 МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Антимикробная терапия сепсиса


Антимикробные средства являются важнейшим компонентом комплексной терапии сепсиса. В последние годы были получены убедительные данные о том, что ранняя адекватная эмпирическая антибактериальная терапия сепсиса приводит к снижению летальности и частоты осложнений (категория доказательности С). Серия ретроспективных исследований позволяет также заключить, что адекватная антибактериальная терапия снижает летальность при сепсисе, вызванном грамотрицательными микроорганизмами (категория доказательности С), грамположительными микроорганизмами (категория доказательности D) и грибами (категория доказательности С).
   Учитывая данные об улучшении исходов заболевания при ранней адекватной антибактериальной терапии, антибиотики при сепсисе должны назначаться неотложно после уточнения нозологического диагноза и до получения результатов бактериологического исследования (эмпирическая терапия). После получения результатов бактериологического исследования режим антибактериальной терапии может быть изменен с учетом выделенной микрофлоры и ее антибиотикочувствительности.   

Этиологическая диагностика сепсиса
   
Микробиологическая диагностика сепсиса является определяющей в выборе адекватных режимов антибактериальной терапии. Антибактериальная терапия, направленная на известного возбудителя, обеспечивает значительно лучший клинический эффект, чем эмпирическая, направленная на широкий круг вероятных возбудителей. Именно поэтому микробиологической диагностике сепсиса следует уделять не меньше внимания, чем вопросам выбора режима терапии.
   Микробиологическая диагностика сепсиса предполагает исследование вероятного очага(ов) инфекции и периферической крови. В том случае, если из предполагаемого очага инфекции и периферической крови выделяется один и тот же микроорганизм, его этиологическую роль в развитии сепсиса следует считать доказанной.
   При выделении различных возбудителей из очага инфекции и периферической крови необходимо оценивать этиологическую значимость каждого из них. Например, в случае сепсиса, развившегося на фоне поздней нозокомиальной пневмонии, при выделении из дыхательных путей P. aeruginosa в высоком титре, а из периферической крови коагулазонегативного стафилококка, последний, скорее всего, следует расценивать как контаминирующий микроорганизм.
   Эффективность микробиологической диагностики полностью зависит от правильности забора и транспортировки патологического материала. Основными требованиями при этом являются: максимальное приближение к очагу инфекции, предотвращение контаминации материала посторонней микрофлорой и пролиферации микроорганизмов во время транспортировки и хранения до начала микробиологического исследования. Перечисленные требования удается соблюсти в наибольшей степени при использовании специально разработанных приспособлений промышленного производства (специальные иглы или системы для забора крови, совместимые с транспортными средами, контейнерами и т.д.).
   Использование приготовленных в лаборатории питательных сред для гемокультуры, ватных тампонов для забора материала, а также различного рода подручных средств (посуда из-под пищевых продуктов) должно быть исключено. Конкрентные протоколы забора и транспортировки патологического материала должны быть согласованы с микробиологической службой учреждения и строго выполняться.
   Особо важное значение в диагностике сепсиса имеет исследование периферической крови. Наилучшие результаты удается получить при использовании сред промышленного производства (флаконов) в сочетании с автоматическими анализаторами роста бактерий. Однако необходимо иметь в виду, что бактериемия – присутствие микроорганизма в системном кровотоке – не является патогномоничным признаком сепсиса. Обнаружение микроорганизмов даже при наличии факторов риска, но без клинико-лабораторных подтверждений синдрома системного воспалительного ответа, должно расцениваться не как сепсис, а как транзиторная бактериемия. Ее возникновение описано после лечебных и диагностических манипуляций, таких как бронхо- и фиброгастроскопия, колоноскопия.
   При соблюдении строгих требований к правильному забору материала и использовании современных микробиологических методик положительная гемокультура при сепсисе наблюдается более чем в 50% случаев. При выделении типичных патогенов, таких как Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, грибы, для постановки диагноза, как правило, достаточно одного положительного результата. Однако при выделении микроорганизмов, являющихся кожными сапрофитами и способных контаминировать образец (Staphylococcus epidermidis, другие коагулазонегативные стафилококки, дифтероиды), для подтверждения истинной бактериемии требуется две положительные гемокультуры. Современные автоматические методы исследования гемокультуры позволяют зафиксировать рост микроорганизмов в течение 6–8 ч инкубации (до 24 ч), что позволяет еще через 24–48 ч получить точную идентификацию возбудителя.
   Для проведения адекватного микробиологического исследования крови следует строго соблюдать следующие правила.
   1. Кровь для исследования необходимо забирать до назначения антибиотиков. Если больной уже получает антибактериальную терапию, то кровь следует забирать непосредственно перед очередным введением препарата. Ряд коммерческих сред для исследования крови имеет в своем составе сорбенты антибактериальных препаратов, что повышает их чувствительность.
   2. Стандартом исследования крови на стерильность является забор материала из двух периферических вен с интервалом до 30 мин, при этом из каждой вены кровь необходимо отбирать в два флакона (со средами для выделения аэробов и анаэробов). Однако в последнее время целесообразность исследования на анаэробы подвергается сомнению из-за неудовлетворительного соотношения стоимость–эффективность. При высокой стоимости расходных материалов для исследования частота выделения анаэробов крайне низка. На практике при ограниченных финансовых возможностях достаточно ограничиться забором крови в один флакон для исследования аэробов. При наличии подозрений на грибковую этиологию необходимо использовать специальные среды для выделения грибов.
   Показано, что большее количество проб не имеет преимуществ в плане частоты выявления возбудителей. Забор крови на высоте лихорадке не повышает чувствительности метода (категория доказательности С). Имеются рекомендации по забору крови за два часа до достижения пика лихорадки, однако это выполнимо только у тех пациентов, у которых подъем температуры имеет устойчивую периодичность.
   3. Кровь для исследования необходимо забирать из периферической вены. Не показано преимуществ забора крови из артерии (категория доказательности С).
   Не допускается забор крови из катетера! Исключением являются случаи подозрения на катетер-ассоциированный сепсис. В этом случае целью исследования является оценка степени контаминации микробами внутренней поверхности катетера и забор крови из катетера является адекватным поставленной цели исследования. Для этого следует провести одновременное количественное бактериологическое исследование крови, полученной из интактной периферической вены и подозрительного катетера. Если из обоих образцов выделяется один и тот же микроорганизм, а количественное соотношение обсемененности образцов из катетера и вены равно 5 или более, то катетер, по всей видимости, является источником сепсиса. Чувствительность данного метода диагностики составляет более 80%, а специфичность достигает 100%.
   4. Забор крови из периферической вены следует проводить с тщательным соблюдением асептики. Кожу в месте венепункции дважды обрабатывают раствором йода или повидон-йода концентрическими движениями от центра к периферии в течение минимум 1 мин. Непосредственно перед забором кожу обрабатывают 70% спиртом. При проведении венепункции оператор использует стерильные перчатки и стерильный сухой шприц. Каждую пробу (около 10 мл крови или в объеме, рекомендованном инструкцией производителя флаконов) забирают в отдельный шприц. Крышку каждого флакона со средой перед прокалыванием иглой для инокуляции крови из шприца обрабатывают спиртом. В некоторых системах для посева крови используются специальные магистрали, позволяющие производить забор крови из вены без помощи шприца – самотеком, под присасывающим действием вакуума во флаконе с питательной средой. Эти системы имеют преимущество, так как исключают один из этапов манипуляции, потенциально повышающий вероятность контаминации – использование шприца.
   Тщательная обработка кожи, крышки флакона и использование коммерческих систем для забора крови с переходником позволяют снизить степень контаминации образцов до 3% и менее (Smith-Elekes S. et al. Infect Dis Clin North Am 1993; 7: 221).   

Обоснование режимов эмпирической антимикробной терапии сепсиса
   
Эмпирический выбор антибактериальных препаратов диктует необходимость применения уже на первом этапе лечения антибиотиков с достаточно широким спектром активности, иногда в комбинации, учитывая обширный перечень потенциальных возбудителей с различной чувствительностью. При локализации первичного очага в брюшной полости и ротоглотке следует также подразумевать участие в инфекционном процессе анаэробных микроорганизмов. Более определенное суждение об этиологии сепсиса возможно в случаях бактериемии после спленэктомии и катетер-ассоциированной бактериемии.
   Другим важным параметром, определяющим программу стартовой эмпирической терапии сепсиса, является тяжесть заболевания. Тяжелый сепсис, характеризующийся наличием полиорганной недостаточности (ПОН), имеет более высокий процент летальности и чаще приводит к развитию терминального септического шока. Результаты антибактериальной терапии тяжелого сепсиса с ПОН значительно хуже по сравнению с сепсисом без ПОН, поэтому применение максимального режима антибактериальной терапии у больных с тяжелым сепсисом должно осуществляться на самом раннем этапе лечения (категория доказательности C).
   Так как максимально раннее применение адекватной антибактериальной терапии снижает риск летального исхода, следовательно, фактор эффективности должен доминировать над фактором стоимости.
   Таким образом, рекомендации по выбору эмпирического режима терапии сепсиса должны базироваться на основе следующих основных факторов:
   • спектр предполагаемых возбудителей в зависимости от локализации первичного очага (см. табл. 7 на с. 50);
   • уровень резистентности нозокомиальных возбудителей по данным микробиологического мониторингаВсе рекомендации по антибактериальной терапии нозокомиального сепсиса без учета локального уровня антибиотикорезистентности будут иметь условный характер.;
   • условия возникновения сепсиса – внебольничный или нозокомиальный;
   • тяжесть инфекции, оцененная по наличию полиорганной недостаточности или шкале APACHE II.
   В приведенных ниже программах терапии антибактериальные препараты ранжированы на два уровня – средства 1-го ряда (оптимальные) и альтернативные средства.
   Средства 1-го ряда – режимы антибактериальной терапии, применение которых, с позиций доказательной медицины и по мнению экспертов, позволяет с наиболее высокой вероятностью достичь клинического эффекта. При этом также учитывался принцип разумной достаточности, т.е. по возможности в качестве средств выбора рекомендовались антибиотики с более узким спектром антимикробной активности.
   К альтернативным отнесены антибактериальные средства, эффективность которых при данной патологии также установлена, но рекомендуются они во вторую очередь по различным причинам (стоимость, переносимость, уровень устойчивости) и назначаются при недоступности или непереносимости средств 1-го ряда.
   В ряду рекомендуемых режимов терапии препараты указаны в алфавитном порядке при предполагаемой равнозначной эффективности, в противном случае это отмечается в комментариях.   

Сепсис с неустановленным очагом инфекции (табл. 1)
   
Рациональный выбор режима антибактериальной терапии сепсиса определяется не только локализацией источника (очага) инфекции, но и условиями возникновения инфекции (внебольничная или нозокомиальная). Если есть основания предположить внебольничный характер инфекции, то препаратами выбора могут быть цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) или фторхинолоны. Среди последних преимущество имеют препараты нового поколения (левофлоксацин, моксифлоксацин), обладающие более высокой активностью против грамположительных бактерий. Допустимо также использование цефалоспоринов II поколения или защищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) в комбинации с аминогликозидами (гентамицин, нетилмицин). Учитывая высокую вероятность абдоминальных источников инфекции, цефалоспорины и левофлоксацин целесообразно комбинировать с метронидазолом. При тяжелом внебольничном сепсисе с ПОН и критическом состоянии пациента (APACHE II более 15 баллов) наиболее эффективным будет режим терапии с максимальным широким спектром: карбапенем (имипенем, меропенем, эртапенем), или цефалоспорин IV поколения цефепим в сочетании с метронидазолом, или фторхинолоны последнего поколения (левофлоксацин + метронидазол или моксифлоксацин).

Таблица 1. Рекомендации по антибактериальной терапии сепсиса с неустановленным первичным очагом

Условие возникновения

Средства 1-го ряда

Альтернативные средства

Сепсис, манифестировавший во внебольничных условиях1

Амоксициллин/клавуланат +/- аминогликозид
Цефтриаксон +/- метронидазол
Цефотаксим +/- метронидазол
Ампициллин/сульбактам +/- аминогликозид

Ципрофлоксацин +/- метронидазол
Офлоксацин +/- метронидазол
Пефлоксацин +/- метронидазол
Левофлоксацин +/- метронидазол
Моксифлоксацин

Сепсис, манифестировавший в
условиях стационара, APACHE<15,
без ПОН

Цефепим +/- метронидазол
Цефоперазон/сульбактам

Имипенем
Меропенем
Цефтазидим +/- метронидазол
Ципрофлоксацин +/- метронидазол

Сепсис, манифестировавший в условиях стационара, APACHE >15 и/или ПОН2

Имипенем
Меропенем

Цефепим +/- метронидазол
Цефоперазон/сульбактам
Ципрофлоксацин +/- метронидазол

1 При тяжелом сепсисе с ПОН или критическом состоянии пациента наибольший клинический эффект ожидается при назначении карбапенема (имипенем, меропенем, эртапенем), или цефепима с метронидазолом, или новых фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин).
2 При высоком риске MRSA следует обсудить целесообразность присоединения ванкомицина или линезолида к любому режиму терапии.

Таблица 2. Рекомендации по антибактериальной терапии сепсиса с установленным первичным очагом

Локализация первичного очага

Характер инфекции

Средства 1-го ряда

Альтернативные средства

Брюшная полость

Внебольничная

Амоксициллин/клавуланат +/- аминогликозид (гентамицин, нетилмицин)
Цефотаксим + метронидазол
Цефтриаксон + метронидазол

Ампициллин/сульбактам +/- аминогликозид (гентамицин, нетилмицин)
Левофлоксацин + метронидазол
Моксифлоксацин
Офлоксацин + метронидазол
Пефлоксацин + метронидазол
Тикарциллин/клавуланат
Цефуроксим + метронидазол +/- аминогликозид (гентамицин, нетилмицин)
Эртапенем

Нозокомиальная, APACHE<15,
без ПОН
Нозокомиальная, APACHE>15
и/или ПОН

Цефепим + метронидазол
Цефоперазон/сульбактам
Имипенем
Меропенем

Имипенем
Левофлоксацин + метронидазол
Меропенем
Цефтазидим + метронидазол
Ципрофлоксацин + метронидазол
Цефепим + метронидазол
Цефоперазон/сульбактам +/- амикацин
Ципрофлоксацин + метронидазол +/-
амикацин

Легкие

Нозокомиальная пневмония
вне ОРИТ
Нозокомиальная пневмония
в ОРИТ, APACHE <15, без ПОН
Нозокомиальная пневмония
в ОРИТ, APACHE >15 и/или ПОН1

Левофлоксацин
Цефотаксим
Цефтриаксон
Цефепим
Цефтазидим + амикацин
Имипенем
Меропенем

Имипенем
Меропенем
Офлоксацин
Цефепим
Эртапенем
Имипенем
Меропенем
Цефоперазон/сульбактам +/- амикацин
Ципрофлоксацин +/- амикацин
Цефепим +/- амикацин

Кожа, мягкие ткани,
кости

III уровень поражения (кожа,
подкожная клетчатки, фасции,
мышцы)

Амоксициллин/клавуланат
Левофлоксацин +/- клиндамицин
или метронидазол

Имипенем
Меропенем
Цефепим + клиндамицин или метронидазол
Цефотаксим/цефтриаксон + клиндамицин
или метронидазол
Ципрофлоксацин/офлоксацин +
клиндамицин или метронидазол
Эртапенем

Кожа, мягкие ткани,
кости

С вовлечением костей

Имипенем
Меропенем
Цефепим + метронидазол
или клиндамицин

Левофлоксацин + метронидазол
Цефотаксим/цефтриаксон + клиндамицин
или метронидазол
Цефоперазон/сульбактам
Ципрофлоксацин/офлоксацин +
клиндамицин или метронидазол

Некротизирующие инфекции

Имипенем
Меропенем

Цефепим + клиндамицин
Цефотаксим/цефтриаксон + клиндамицин

Укусы

Амоксициллин/клавуланат

Доксициклин

На фоне трофических нарушений

Предложить однозначные рекомендации по лечению данной группы инфекций
не представляется возможным в связи с крайним разнообразием клинических
форм и этиологии. Для выбора режима антибактериальной терапии необходима
консультация специалистов по антибактериальной терапии

 

Почки

Внебольничная

Офлоксацин
Цефотаксим
Цефтриаксон
Левофлоксацин
Офлоксацин
Ципрофлоксацин

Левофлоксацин
Моксифлоксацин
Ципрофлоксацин
Имипенем
Меропенем
Цефепим

Нозокомиальная2

После спленэктомии

 

Цефотаксим

Амоксициллин/клавуланат

Цефтриаксон

Имипенем
Левофлоксацин
Меропенем
Цефепим

Центральная нервная система (ЦНС)

Внебольничные инфекции, в том
числе открытые травмы черепа и
позвоночника

Цефотаксим
Цефтриаксон

Меропенем
Хлорамфеникол

Нозокомиальные инфекции1

Меропенем
Цефепим

Пефлоксацин
Хлорамфеникол

Катетер- ассоциированный

 

Ванкомицин
Линезолид

Оксациллин + гентамицин
Цефазолин + гентамицин
Рифампицин + ципрофлоксацин
(ко-тримоксазол)
Фузидиевая кислота + ципрофлоксацин (ко-тримоксазол)

1При высоком риске MRSA целесообразно присоединение ванкомицина или линезолида к любому режиму терапии; линезолид характеризуется лучшим проникновением в ткань легких и ЦНС.
2Пациенты с апостематозным пиелонефритом должны получать антибактериальную терапию по программе нозокомиального пиелонефрита.

Таблица 3. Рекомендации по этиотропной терапии сепсиса

Микроорганизмы

Средства 1-го ряда

Альтернативные средства

Грамположительные

Staphylococcus aureus,

Оксациллин

Амоксициллин/клавуланат

Staphylococcus epidermidis

Цефазолин

Цефуроксим

ОЧ

 

Левофлоксацин
Моксифлоксацин

Staphylococcus aureus,

Ванкомицин

Рифампицин + ко-тримоксазол

Staphylococcus epidermidis

Линезолид

(ципрофлоксацин)

ОР

 

Фузидиевая кислота + ко-тримоксазол (ципрофлоксацин)

Streptococcus viridans

Ампициллин
Бензилпенициллин

Ванкомицин
Цефотаксим
Цефтриаксон

Streptococcus pneumoniae

Цефотаксим
Цефтриаксон
Цефепим

Ампициллин
Бензилпенициллин
Ванкомицин
Имипенем
Левофлоксацин
Меропенем
Моксифлоксацин

Enterococcus faecalis

Ампициллин + гентамицин

Ванкомицин +/- гентамицин
Линезолид

Enterococcus faecium

Линезолид

Ванкомицин + гентамицин

Грамотрицательные

E. coli, P. mirabilis

Амоксициллин/клавуланат
Цефотаксим
Цефтриаксон

Имипенем
Меропенем
Фторхинолон*
Цефепим

K.pneumoniae
P. vulgaris

Имипенем
Меропенем

Амикацин
Цефепим
Цефоперазон/сульбактам
Цефотаксим
Цефтриаксон
Ципрофлоксацин

Enterobacter spp.,

Имипенем

Амикацин

Citrobacter spp.,

Меропенем

Цефотаксим

Serratia spp.

Цефепим

Цефтриаксон
Ципрофлоксацин

Acinetobacter spp.

Имипенем
Меропенем
Цефоперазон/сульбактам

Ампициллин/сульбактам
Цефтазидим + амикацин
Ципрофлоксацин + амикацин

P. aeruginosa

Меропенем
Цефтазидим +/- амикацин
Цефепим +/- амикацин

Имипенем
Цефоперазон/сульбактам +/- амикацин
Ципрофлоксацин +/- амикацин

Burkholderia cepacia

Меропенем
Ципрофлоксацин

Цефтазидим
Цефоперазон
Ко-тримоксазол

Stenotrophomonas maltophilia

Ко-тримоксазол

Тикарциллин/клавуланат
Доксициклин

Candida spp.

Флуконазол, амфотерицин В

Каспофунгин

Примечание. ОЧ – оксациллиночувствительные штаммы; ОР – оксациллинорезистентные штаммы;
* – левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин.

Таблица 4. Дозы внутривенных антибиотиков для эмпирической терапии сепсиса

Пенициллины

Бензилпенициллин

1–2 млн ЕД 6 раз в сутки (стрептококковые инфекции)

Ампициллин

4 млн ЕД 6–8 раз в сутки (газовая гангрена, менингит)

Оксациллин

2 г 4–6 раз в сутки

Цефалоспорины I–III поколения без антисинегнойной активности

Цефазолин

2 г 2–3 раза в сутки

Цефотаксим

2 г 3–4 раза в сутки1

Цефтриаксон

2 г 1 раз в сутки1

Цефуроксим

1,5 г 3 раза в сутки

Цефалоспорины III–IV поколения с антисинегнойной активностью

Цефепим

2 г 2 раза в сутки

Цефтазидим

2 г 3 раза в сутки

Цефоперазон

2–3 г 3 раза в сутки

Карбапенемы

Имипенем

0,5 г 4 раза в сутки или 1 г 3 раза в сутки

Меропенем

0,5 г 4 раза в сутки или 1 г 3 раза в сутки

Эртапенем

1 г 1 раз в сутки

Комбинации b-лактамов с ингибиторами b-лактамаз

Амоксициллин/клавуланат

1,2 г 3–4 раза в сутки

Ампициллин/сульбактам

1,5 г 3–4 раза в сутки

Тикарциллин/клавуланат

3,2 г 3–4 раза в сутки

Цефоперазон/сульбактам

4 г 2 раза в сутки

Аминогликозиды

Амикацин

15 мг/кг в сутки2

Гентамицин

5 мг/кг в сутки2

Нетилмицин

4–6 мг/кг в сутки2

Фторхинолоны

Левофлоксацин

500–1000 мг 1 раз в сутки

Моксифлоксацин

400 мг 1 раз в сутки

Офлоксацин

400 мг 2 раза в сутки

Пефлоксацин

400 мг 2 раза в сутки

Ципрофлоксацин

400–600 мг 2 раза в сутки

Препараты с антистафилококковой активностью

Ванкомицин

1 г 2 раза в сутки

Линезолид

600 мг 2 раза в сутки

Рифампицин

300–450 мг 2 раза в сутки

Фузидиевая кислота

500 мг 4 раза в сутки

Препараты с антианаэробной активностью

Клиндамицин

600–900 мг 3 раза в сутки

Линкомицин

600 мг 3 раза в сутки

Метронидазол

500 мг 3–4 раза в сутки

Препараты с противогрибковой активностью

Флуконазол

6–12 мг/кг/сут – внутривенная
инфузия со скоростью не более
10 мл/мин

Амфотерицин В

0,6–1,0 мг/кг/сут – внутривенная
инфузия в 400 мл 5% раствора
глюкозы со скоростью
0,2–0,4 мг/кг/ч

Амфотерицин В липосомальный

3 мг/кг 1 раз в сут

Каспофунгин

В первый день – 70 мг 1 раз в сутки,
затем – по 50 мг 1 раз в сутки

1При инфекциях ЦНС суточную дозу следует увеличить в два раза
2Суточная доза может вводиться в одно или 2–3 введения

   При выборе адекватного режима терапии нозокомиального сепсиса следует планировать не только охват всех потенциальных возбудителей, но и возможность участия в инфекционном процессе полирезистентных госпитальных штаммов микроорганизмов. Необходимо учитывать широкое распространение в медицинских учреждениях нашей страны (особенно в многопрофильных скоропомощных стационарах, ОРИТ) метициллинорезистентных стафилококков, некоторых энтеробактерий (Klebsiella spp., E. coli) – продуцентов b-лактамаз расширенного спектра (что сопровождается снижением эффективности цефалоспоринов и часто аминогликозидов и фторхинолонов), синегнойной палочки, устойчивой к гентамицину, ципрофлоксацину, ингибитор-защищенным пенициллинам. В настоящее время мы должны признать, что оптимальным режимом эмпирической терапии тяжелого нозокомиального сепсиса с ПОН являются карбапенемы (имипенем, меропенем) как препараты, обладающие наиболее широким спектром активности, к которым отмечается наименьший уровень резистентности среди внутрибольничных штаммов грамотрицательных бактерий. В некоторых ситуациях достойной альтернативой карбапенемам являются цефепим, защищенные антипсевдомонадные b-лактамы (цефоперазон/сульбактам, пиперациллин/тазобактам) и ципрофлоксацин в адекватных дозах. В случае неэффективности указанных режимов терапии следует оценить целесообразность дополнительного назначения ванкомицина или линезолида, а также системных антимикотиков (флуконазол, амфотерицин В).   

Сепсис с установленным первичным очагом инфекции
   
Программы эмпирической антибактериальной терапии сепсиса существенно не отличаются от подходов терапии инфекций той локализации, где определен первичный очаг генерализованной инфекции (табл. 2). В то же время при тяжелом сепсисе с ПОН под адекватной антибактериальной терапией мы понимаем использование максимально эффективного антибиотика уже на первом этапе эмпирической терапии, учитывая крайне неблагоприятный прогноз и возможность быстрого прогрессирования процесса до септического шока.
   В случае ангиогенного (катетерного) сепсиса, в этиологии которого преобладают стафилококки, наиболее надежным режимом терапии являются ванкомицин и линезолид.   

Планирование этиотропной терапии сепсиса
   
При выделении из крови или первичного очага инфекции этиологически значимого микроорганизма появляется возможность проведения этиотропной терапии с учетом чувствительности, что существенно повышает процент успеха лечения (табл. 3).
   В настоящее время в этиологической структуре внутрибольничного сепсиса наиболее значимая роль принадлежит стафилококкам. При планировании антибиотикотерапии стафилококкового сепсиса следует учитывать широкое распространение в стационарах метициллинорезистентных стафилококков, особенно среди коагулазонегативных стафилококков.
   В случае сепсиса, вызванного метициллиночувствительными S. aureus или коагулазонегативными стафилококками, препаратом выбора является оксациллин, причем суточные дозы препарата должны составлять не менее 12 г; при тяжелом сепсисе или локализации первичного очага инфекции в клапанах сердца, ЦНС, костях оксациллин целесообразно комбинировать с гентамицином. При выделении метициллинорезистентных штаммов золотистого стафилококка наиболее надежным режимом терапии является ванкомицин или линезолид. Альтернативой этим антибиотикам является рифампицин, к которому сохраняется в настоящее время достаточно хороший уровень чувствительности метициллинорезистентных стафилококков (80–95%), однако следует учитывать возможность быстрого формирования к нему устойчивости при применении препарата в режиме монотерапии. В этой связи оптимальным является комбинация рифампицина с ко-тримоксазолом или ципрофлоксацином (с учетом чувствительности). Еще одним препаратом, к которому сохраняется хорошая чувствительность метициллинорезистентных стафилококков, является фузидиевая кислота, однако клинические данные по применению этого препарата при сепсисе ограничены. При катетерном сепсисе, вызванном коагулазонегативными стафилококками, антибактериальную терапию можно проводить без удаления катетера, при выделении золотистого стафилококка замена катетера является обязательной.
   При пневмококковом сепсисе в качестве препаратов начальной терапии следует рассматривать цефалоспорины III поколения, учитывая возрастающую частоту штаммов S. pneumoniae, со сниженной чувствительностью к бензилпенициллину. В последние годы регистрируются также штаммы S. pneumoniae, устойчивые к цефалоспоринам III–IV поколения и, крайне редко, к карбапенемам, поэтому при планировании антибиотикотерапии следует резервировать ванкомицин, к которому резистентности не отмечено.
   Среди грамотрицательных бактерий в этиологии внутрибольничного сепсиса преобладают энтеробактерии (Enterobacteriaceae). Наибольшие проблемы возникают при выделении штаммов энтеробактерий, характеризующихся множественной резистентностью, причем частота таких штаммов в стационаре в последние годы существенно увеличилась.
   Основным механизмом резистентности Klebsiella pneumoniae (реже E. coli) к b-лактамам является продукция b-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), гидролизующих незащищенные пенициллины, цефалоспорины I–III поколения и частично IV поколения. Клинически важным является документированный факт снижения клинической эффективности цефалоспоринов I, II и III поколений, а также фторхинолонов и аминогликозидов при выделении штаммов–продуцентов БЛРС. Наиболее надежным режимом терапии сепсиса, вызванного Klebsiella spp., в настоящее время следует признать назначение карбапенемов на раннем этапе лечения. При нетяжелой инфекции в качестве альтернативы возможно назначение цефепима, показавшего хорошую эффективность при инфекциях, вызванных БЛРС-продуцентами.
   Другим важным механизмом резистентности грамотрицательных бактерий является индуцибельная гиперпродукция хромосомных b-лактамаз класса С, гидролизующих защищенные пенициллины и цефалоспорины I–III поколения. Данный механизм резистентности характерен для Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia marcescens, P. vulgaris, P. rettgeri. В отношении этих микроорганизмов сохраняют надежную активность цефепим и карбапенемы.
   Большие сложности возникают при проведении антибактериальной терапии сепсиса, вызванного неферментирующими микроорганизмами – Acinetobacter spp., Pseudomonas spp. Оба характеризуются множественными механизмами резистентности к антибактериальным средствам разных классов и быстрым формированием устойчивости в процессе терапии. Наиболее надежными препаратами в случае выделения Acinetobacter spp. являются карбапенемы и цефоперазон/сульбактам. Чувствительность этого микроорганизма к цефепиму и ципрофлоксацину плохо прогнозируема, к другим b-лактамным антибиотикам обычно наблюдается устойчивость.
   Общепринятым стартовым режимом терапии псевдомонадной инфекции является цефтазидим в сочетании с амикацином. Данные рекомендации основаны на сохранение достаточного уровня чувствительности P. aeruginosa к цефтазидиму (70–90%) в большинстве медицинских учреждений. Наименьший уровень устойчивости P. aeruginosa в стационарах различных регионов нашей страны отмечается к меропенему и цефепиму (чувствительны более 90% штаммов), которые следует рассматривать в качестве альтернативных средств, а при тяжелом сепсисе с ПОН – в качестве средств 1-го ряда. В то же время настораживают отдельные сообщения о возрастании в последние 2–3 года резистентности P. aeruginosa к имипенему, ципрофлоксацину, ингибитор-защищенным b-лактамам.
   Анаэробные микроорганизмы имеют клиническое значение не при всех формах сепсиса, а главным образом при локализации первичного очага в брюшной полости (преимущественно грамотрицательные – Bacteroides spp.) или мягких тканях (Clostridium spp. и др.). В этих случаях оправданно назначение режимов антибактериальной терапии с антианаэробной активностью. Некоторые антибиотики широкого спектра проявляют высокую активность в отношении анаэробных микроорганизмов (защищенные b-лактамы, карбапенемы) и могут применяться в режиме монотерапии. Цефалоспорины, аминогликозиды и фторхинолоны (кроме моксифлоксацина) клинически значимой активностью против анаэробов не обладают, поэтому должны сочетаться с антианаэробными препаратами – метронидазолом или линкозамидами (клиндамицин, линкомицин). В последние годы клиническое значение линкозамидов как антианаэробных антибиотиков снижается из-за широкого распространения устойчивости Bacteroides spp. Клиндамицин сохраняет значение в схемах терапии инфекций мягких тканей (особенно некротизирующие инфекции), при которых существенна роль клостридиальной флоры (сохраняется хорошая чувствительность к клиндамицину, который также подавляет продукцию бактериями токсинов), а также остеомиелита с учетом хорошего проникновения препарата в костную ткань. В остальных случаях при смешанных инфекциях в качестве антианаэробного препарата предпочтительнее использовать метронидазол.
   Грибковый сепсис относится к наиболее тяжелым формам заболевания с высоким уровнем летальности (50% и выше). Под грибковым сепсисом обычно подразумевается кандидемия и острый диссеминированный кандидоз. Кандидемией называется однократное выделение Candida spp. при посеве крови, полученной в период подъема температуры тела выше 38°C или при наличии других признаков системной воспалительной реакции. Под острым диссеминированным кандидозом понимается сочетание кандидемии с культуральными или гистологическими признаками поражения глубоких тканей или выделение Candida spp. из двух стерильных в норме локусов и более.
   К сожалению, возможности адекватной терапии грибкового сепсиса ограничены в настоящее время тремя препаратами – амфотерицином В, флуконазолом и каспофунгином. Для практических целей важно иметь представление о родовой принадлежности кандид, так как некоторые из них (C. glabrata, C. krusei) могут быть резистентны к азолам (флуконазол), однако остаются чувствительными к амфотерицину В и каспофунгину. Амфотерицин В может применяться в виде оригинального препарата или его липосомальной формы. Последний препарат обладает существенно более низкой токсичностью по сравнению с оригинальным препаратом. Каспофунгин является новым препаратом, обладающим высокой активностью в отношении возбудителей острого диссеминированного кандидоза.
   Применение антибактериальной терапии не означает необходимости одновременного назначения противогрибковых препаратов с целью профилактики инфекции, вызванной грибами (категория доказательности C). Применение антимикотиков для первичной профилактики инвазивного кандидоза рекомендуется только для пациентов с высоким риском возникновения этого осложнения, в частности у хирургических пациентов с повторной перфорацией кишечника.
   Активность азолов равна активности амфотерицина В (категория доказательности A). При этом необходимо учитывать наличие резистентности к азолам у C. krusei (природная) и у C. glabrata (приобретенная). У пациентов, которые получали продолжительные повторные курсы антигрибковой терапии, были выделены C. albicans, резистентные к азолам. Имеются данные о целесообразности назначения амфотерицина В в режиме стартовой терапии у пациентов с нестабильными гемодинамическими показателями (категория доказательности С). Комбинированное применение азолов и амфотерицина В не улучшило результатов лечения инвазивного кандидоза (категория доказательности B).
   Рекомендованные дозы антибактериальных средств при лечении сепсиса указаны в табл. 4.   

Путь введения антимикробных средств
   
При сепсисе предпочтительным является внутривенное введение антибактериальных средств. Убедительных данных в пользу внутриартериального или эндолимфатического введения антибиотиков не имеется.   

Комбинированное применение антибактериальных препаратов
   
Убедительных данных в пользу рутинного назначения комбинаций антибактериальных препаратов не получено. В последнем опубликованном метаанализе приводятся данные, что при сепсисе комбинация b-лактамов с аминогликозидами не имеет преимуществ по сравнению с монотерапией b-лактамами в плане как клинической эффективности, так и развития резистентности. Одинаковая клиническая эффективность монотерапии и комбинированной терапии показана для сепсиса, вызванного Enterobacteriaceae и P. aeruginosa.   

Продолжительность антибактериальной терапии
   
Антибактериальная терапия сепсиса проводится до достижения стойкой положительной динамики состояния пациента и исчезновения основных симптомов инфекции. В связи с отсутствием патогномоничных признаков бактериальной инфекции абсолютные критерии прекращения антибактериальной терапии установить сложно. Обычно вопрос о прекращении антибиотикотерапии решается индивидуально на основании комплексной оценки динамики состояния пациента. В общем виде критерии достаточности антибактериальной терапии сепсиса могут быть представлены следующим образом:
   • положительная динамика основных симптомов инфекции;
   • отсутствие признаков системной воспалительной реакции;
   • нормализация функции желудочно-кишечного тракта;
   • нормализация количества лейкоцитов в крови и лейкоцитарной формулы;
   • отрицательная гемокультура.
   Сохранение только одного признака бактериальной инфекции (лихорадка или лейкоцитоз) не является абсолютным показанием для продолжения антибактериальной терапии. Изолированная субфебрильная лихорадка (максимальная дневная температура тела в пределах 37,9°С) без ознобов и изменений в периферической крови может быть проявлением постинфекционной астении или небактериального воспал воспаления после оперативного вмешательства и не требует продолжения антибактериальной терапии, так же как и сохранение умеренного лейкоцитоза (9–12ґ109/л) при отсутствии сдвига влево и других признаков бактериальной инфекции.
   Обычные сроки антибактериальной терапии хирургических инфекций различной локализации (кожи и мягких тканей, перитонит, НПивл) составляют от 5 до 10 дней. Более длительная антибиотикотерапия не желательна из-за развития возможных осложнений лечения, риска селекции резистентных штаммов и развития суперинфекции. В недавно опубликованных результатах контролируемого двойного слепого исследования показана одинаковая клиническая и бактериологическая эффективность 8- и 15-дневной терапии НПивл, при этом риск селекции резистентных штаммов был выше при более длительном курсе лечения.
   При отсутствии стойкого клинико-лабораторного ответа на адекватную антибактериальную терапию в течение 5–7 дней необходимо проведение дополнительного обследования (ультразвукового исследования, компьютерной томографии и др.) для выявления осложнений или очага инфекции другой локализации.
   В определенных клинических ситуациях требуются более длительные режимы антибактериальной терапии. Обычно это рекомендуется для инфекций, локализующихся в органах и тканях, в которых терапевтические концентрации антибиотиков трудно достижимы, следовательно, имеется более высокий риск персистирования возбудителей и рецидивов инфекции. Это относится прежде всего к остеомиелиту, инфекционному эндокардиту, вторичному гнойному менингиту. Кроме того, при инфекциях, вызванных S. aureus, обычно также рекомендуют более длительные курсы антибактериальной терапии – 2–3 нед. Разработанные рекомендации по антибактериальной терапии сепсиса относятся к наиболее характерным и часто встречающимся в хирургической практике внебольничным и нозокомиальным бактериальным инфекциям. Вместе с тем некоторые сложные клинические ситуации не рассматриваются в настоящих рекомендациях, так как с трудом поддаются стандартизации. В этом случае вопрос о тактике лечения следует решать совместно со специалистом по антимикробной химиотерапии.



В начало
/media/infektion/04_02/55.shtml :: Sunday, 19-Dec-2004 20:07:15 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster