Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 06/N 2/2004 ОБЗОР

Линезолид: новые возможности терапии инфекций, вызванных полирезистентными грамположительными микроорганизмами


С.В.Яковлев, Д.Н.Проценко

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова; городская клиническая больница №7, Москва

В последние два десятилетия существенно возросло значение грамположительных микроорганизмов в этиологической структуре инфекций в стационаре, особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ); в настоящее время в 50% случаев и более инфекционные осложнения в ОРИТ вызываются грамположительными микроорганизмами [1]. Среди грамположительных микроорганизмов при нозокомиальных инфекциях ведущее этиологическое значение имеют стафилококки (Staphylococcus aureus и коагулазонегативные стафилококки – S. epidermidis, S. saprophyticus) и энтерококки (наиболее часто – Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium). При некоторых нозологических формах стафилококки и энтерококки являются доминирующими микроорганизмами (табл. 1). В Европе почти половина всех нозокомиальных инфекций обусловлена стафилококками [2].
   Сложности антибактериальной терапии грамположительных инфекций связаны с тем, что данные микроорганизмы (особенно госпитальные штаммы) часто характеризуются полирезистентностью, т.е. устойчивостью к трем и более группам антибактериальных препаратов. В настоящее время наибольшее клиническое значение имеют полирезистентные стафилококки и энтерококки. При внебольничных инфекциях важное значение сохраняют пневмококки и стрептококки (табл. 2).
   Наиболее распространенными полирезистентными грамположительными микроорганизмами являются стафилококки, устойчивые к метициллину (оксациллину) – метициллинорезистентные золотистые стафилококки (MRSA) и метициллинорезистентные коагулазонегативные стафилококки. По данным международных исследований (NNIS, SENTRY), средняя частота выделения MRSA в ОРИТ в последние годы составила 40–50% [1, 3, 4]. Сходные цифры приводятся и по стационарам нашей страны. Метициллинорезистентные стафилококки характеризуются устойчивостью к оксациллину, перекрестной устойчивостью ко всем b-лактамным антибиотикам (пенициллинам, в том числе защищенным, цефалоспоринам, карбапенемам), а также ассоциированной устойчивостью ко многим другим группам антибактериальных препаратов – аминогликозидам, макролидам, линкозамидам, тетрациклинам, фторхинолонам.
   Факторами риска инфекций, вызванных MRSA, являются нахождение в ОРИТ, искусственная вентиляция легких (ИВЛ), предшествующая госпитализация и антибиотикотерапия, наличие внутрисосудистых катетеров, назофарингеальное носительство MRSA, контакт с пациентами, инфицированными MRSA [5] (табл. 3).
   Инфекции, вызванные MRSA, характеризуются более высокой летальностью по сравнению с инфекциями, вызванными чувствительными стафилококками [5, 6]. Хотя ванкомицин в течение многих лет рассматривался как препарат выбора при MRSA-инфекциях, он характеризуется низкой бактерицидной антистафилококковой активностью и в случае метициллиночувствительных стафилококков уступает по эффективности антистафилококковым пенициллинам [7, 8].
   В конце 90-х годов стали поступать сообщения о выделении штаммов стафилококков с промежуточной чувствительностью к ванкомицину (vancomycin intermediate-susceptible S. aureus – VISA) со значениями минимальной подавляющей концентрации (МПК) 8–16 мкг/мл. В 2002 г. в США был выделен первый штамм S. aureus с высоким уровнем устойчивости к ванкомицину (МПК>128 мкг/мл). К настоящему времени в мире выделены 3 штамма стафилококка, устойчивых к ванкомицину (VRSA). Клинически важно, что высокая или промежуточная устойчивость стафилококков к ванкомицину ассоциируется с неуспехом терапии этим антибиотиком [5, 9]. Не менее важны данные, полученные в последние годы, что применение ванкомицина против стафилококков со сниженной чувствительностью к этому препарату (МПК=4 мкг/мл, что формально находится в диапазоне чувствительности) также сопровождается снижением клинической эффективности ванкомицина [10].
   Широкое распространение в ОРИТ США получили в 90-е годы прошлого столетия штаммы энтерококков, устойчивые к ванкомицину (VRE). В 2000–2001 гг. частота VRE в ОРИТ достигла 25–30%, а в 2002 г. – 37,5% [1]. Инфекции, вызванные VRE, характеризуются высокой атрибутивной летальностью (30–40%) [11], что связано с задержкой назначения адекватной антибактериальной терапии вследствие низкой клинической эффективности ванкомицина в этих ситуациях [5]. Наиболее значимым фактором риска VRE-инфекций является длительная терапия ванкомицином пациентов с иммуносупрессией (см. табл. 3). Частота VRE в ОРИТ Европейских стран существенно ниже (2–3%), однако следует опасаться быстрого и глобального распространения этих штаммов в стационарах и популяции. В России в настоящее время документально подтвержден один штамм VRE из гематологического стационара, однако судить о реальном распространении VRE не представляется возможным из-за сложностей детекции этого механизма устойчивости рутинными методами и отсутствия широких эпидемиологических исследований резистентности.
   К сожалению, следует констатировать неприятный и тревожный факт, что отмеченные тенденции роста устойчивости грамположительных бактерий имеют прогрессирующий характер и в ближайшей перспективе не видно реальных мер по сдерживанию этого процесса в масштабах популяции в целом.
   В этой связи трудно недооценить важность внедрения в клиническую практику новых антибактериальных препаратов, направленных на решение проблемы лечения резистентных грамположительных инфекций. Интенсивные научные разработки последних лет привели к созданию ряда новых антибиотиков с повышенной активностью против грамположительных бактерий в ряду существующих классов антимикробных средств, таких как полусинтетические гликопептиды (оривантацин), кетолиды (телитромицин), стрептограмины (хинупристин/дальфопристин), липопептиды (даптомицин), цефалоспорины V поколения (BMS-247243, RWJ-54428). Однако большинство этих соединений находится на стадии доклинического или клинического изучения или недоступны в нашей стране.
   Единственным новым антибактериальным препаратом для лечения грамположительных инфекций, зарегистрированным в России, является линезолид. В настоящем обзоре будут систематизированы современные данные по линезолиду с целью уточнения значения и места этого антибиотика в лечении инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами.   

Химическая структура и механизм действия
   
Линезолид – первый представитель нового класса синтетических антимикробных средств оксазолидинонов. Химическая структура линезолида представлена на рисунке.
   Механизм действия линезолида связан с ингибированием синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки. В отличие от других антибиотиков, ингибирующих синтез белка, линезолид воздействует на ранних этапах трансляции (необратимое связывание с 30S- и 50S-субъединицей рибосом), в результате чего нарушаются процесс образования 70S-комплекса и формирование пептидной цепи. Благодаря уникальному механизму действия не отмечается перекрестной устойчивости микроорганизмов к линезолиду и другим антибиотикам, действующим на рибосомы (макролиды, линкозамиды, стрептограмины, аминогликозиды, тетрациклины и хлорамфеникол).

Антимикробная активность
   
Линезолид проявляет высокую активность в отношении грамположительных микроорганизмов – стафилококков, энтерококков, пневмококков, различных стрептококков (группы А, В, С, группы Viridans), анаэробных кокков и клостридий, а также некоторых других микробов. Грамотрицательные аэробные микроорганизмы природно устойчивы к линезолиду, за исключением Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Bacillus pertussis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella spp., которые проявляют умеренную чувствительность (МПК90 от 4 мкг/мл и выше). Критерии чувствительности грамположительных бактерий к линезолиду приведены в табл. 4.
   Стафилококки. Линезолид проявляет хорошую активность в отношении золотистого и коагулазонегативных стафилококков со значениями МПК90 1–2 мкг/мл. К настоящему времени более 99% штаммов стафилококков проявляют чувствительность к линезолиду (МПК <4 мкг/мл) [5, 12]. Практически важно, что линезолид сохраняет активность против метициллинорезистентных стафилококков, причем выраженность активности (по значениям МПК) не различается в отношении чувствительных и резистентных к метициллину штаммов (табл. 5). В отношении S. aureus и коагулазонегативных стафилококков линезолид проявляет бактериостатическое действие [13]. Штаммы стафилококков со сниженной чувствительностью к ванкомицину в 100% случаев сохраняют чувствительность к линезолиду [10].
   Пневмококки. Линезолид проявляет выраженный эффект в отношении S. pneumoniae, причем как штаммов чувствительных, так и устойчивых к пенициллину или эритромицину. В настоящее время не выделены штаммы S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к линезолиду [14]. Линезолид также проявляет активность в отношении штаммов пневмококка, устойчивых к цефтриаксону [15], клиндамицину, тетрациклину, хлорамфениколу [16]. В отношении S. pneumoniae линезолид проявляет бактерицидное действие [13].
   Энтерококки. Линезолид проявляет стабильную активность в отношении E. faecalis, E. faecium и других энтерококков со значениями МПК90 от 1 до 4 мкг/мл. Очень важное свойство линезолида – это сохранение активности в отношении штаммов энтерококков, которые резистентны к ванкомицину и тейкопланину, причем препарат проявляет действие при различных фенотипах устойчивости к гликопептидам (VanA и VanB) [19]. Из всех тестируемых препаратов только к линезолиду не отмечено устойчивых энтерококков (табл. 6). В отношении энтерококков линезолид действует бактериостатически [20].
   Анаэробные бактерии. Линезолид проявляет сходную с ванкомицином активность в отношении грамположительных анаэробов – Clostridium perfringens, C. difficile и пептострептококков. В отличие от ванкомицина линезолид также действует на грамотрицательные анаэробные бактерии, в частности Bacteroides fragilis, Fusobacterim spp., Prevotella spp. [20, 21]. Линезолид проявлял активность против всех штаммов B.fragilis, 79% штаммов B. fragilis group и всех штаммов Fusobacteria и Clostridium, выделенных из брюшной полости, а также 92% штаммов анаэробных бактерий, выделенных из легких [22]. В отношении анаэробных бактерий линезолид проявляет бактерицидный эффект [13].   
   Другие грамположительные микроорганизмы. Линезолид проявляет высокую активность в отношении Bacillus spp. (МПК 0,5–1 мкг/мл), Corynebacterium spp. (МПК 0,25–0,5 мкг/мл), Listeria monocytogenes (МПК 0,5–2 мкг/мл), Mycobacterium tuberculosis (МПК 0,5–2 мкг/мл) и умеренную в отношении Nocardia spp. (МПК50 2–4 мкг/мл) [12, 23].
   Активность in vivo
   
Эффективная доза (ED50) линезолида при введении внутрь при экспериментальной бактериемии у мышей, обусловленной MRSA и MSSA, составила от 2 до 7 мг/кг/сут, в то время как при применении ванкомицина ED50 была выше – от 1,8 до 13,2 мг/кг/сут [24]. В отношении E. faecium, резистентного к ванкомицину (ED50>100 мг/кг/сут), линезолид проявлял активность (ED50 24 мг/кг/сут); в отношении ванкомициночувствительных штаммов E. faecalis ED50 ванкомицина и линезолида составила 0,5 и 10 мг/кг/сут соответственно [24].
   На модели экспериментального эндокардита, вызванного метициллинорезистентным S. aureus и ванкомицинорезистентным E. faecium, линезолид в дозе 40 мг/кг приводил к уменьшению количества бактерий в вегетациях на 2,9 log10 КОЕ/г, в то время как ванкомицин в дозе 60 мг/кг не изменял количество бактерий в вегетациях. Линезолид оказался эффективнее ванкомицина при применении в одинаковой дозе 25 мг/кг при экспериментальном энтерококковом эндокардите [12]. При экспериментальном стафилококковом эндокардите у кроликов линезолид проявлял эффективность в дозе 50 и 75 мг/кг, в то время как при дозе 25 мг/кг эффекта получено не было. Авторы отмечают, что условием положительного эффекта было поддержание концентраций линезолида в крови выше 2 мкг/мл, т.е. значений МПК для стафилококков [25].
   Показана также эффективность линезолида и на других экспериментальных моделях инфекций – кожи и мягких тканей, остеомиелита, пневмонии, среднего отита, нейтропении [12, 13].
   Резистентность
   
Резистентность к линезолиду in vitro развивается крайне медленно. Спонтанные мутации S. aureus и развитие резистентности не отмечены при экспозиции линезолида в концентрациях 2, 4 и 8 МПК. Частота спонтанных мутаций MRSA, MSSA и S. epidermidis составила менее 1ґ10-9 [23, 26].
   Крайне низкая устойчивость клинических штаммов грамположительных микроорганизмов к линезолиду отмечена в различных многоцентровых исследованиях. В исследовании SENTRY [27] не отмечено резистентных к линезолиду штаммов энтерококков, в то время как к ампициллину и ванкомицину было устойчиво 24 и 17% штаммов соответственно. В многоцентровом исследовании в Европе также не выделено резистентных к линезолиду штаммов стафилококков, пневмококков и энтерококков; 90% штаммов стрептококков подавлялись линезолидом в концентрациях 0,25–1 мкг/мл, а стафилококков и энтерококков – 1–2 мкг/мл [28]. При исследовании 9000 свежевыделенных штаммов грамположительных бактерий линезолид оказался наиболее активным (чувствительны 99,7% штаммов) по сравнению с ванкомицином, левофлоксацином и моксифлоксацином [29].
   Наиболее важные антимикробные свойства линезолида:
   • высокая активность против стафилококков, как чувствительных, так и резистентных к метициллину (оксациллину);
   • сохранение активности против штаммов стафилококков со сниженной чувствительностью или устойчивых к ванкомицину;
   • высокая активность против пневмококков, в том числе штаммов, устойчивых к пенициллину, цефалоспоринам, макролидам и другим антибиотикам;
   • высокая активность против энтерококков, включая штаммы E. faecium, устойчивые к ванкомицину;
   • медленное формирование резистентности грамположительных бактерий in vitro;
   • отсутствие в настоящее время в РФ клинических штаммов стафилококков, пневмококков и энтерококков, устойчивых к линезолиду.   

Фармакокинетика
   
Линезолид применяется в виде внутривенной инфузии и в лекарственной форме для приема внутрь. Линезолид быстро и полностью всасывается при приеме внутрь, максимальные концентрации в крови достигаются через 1–2 ч и составляют в среднем около 12 мкг/мл. Абсолютная биодоступность препарата 100%. Прием пищи уменьшает максимальные концентрации в крови на 23%, но биодоступность не изменяется [30]. Объем распределения линезолида составляет 50 л, связь с белками плазмы – 31%, период полувыведения – 4,5–5,5 ч [31].
   После применения линезолида внутрь в течение 7,5 дня в дозе 500 мг минимальные концентрации в крови (перед очередным приемом) в среднем составили 3,5 мкг/мл, при этом концентрации превышали 4 мкг/мл в течение 80% интервала дозирования [32]. Основные фармакокинетические параметры линезолида приведены в табл. 7.
   Линезолид хорошо проникает в большинство органов и тканей человека [22]. В большинстве органов концентрации линезолида составляли 60–70% от величины сывороточных концентраций, а также высокие концентрации препарата (около 70% от сывороточных) определяются в спинномозговой жидкости [30, 31]. Линезолид накапливается в вегетациях клапанов сердца, и средние концентрации составляют 2,2 мкг/г после 5 дней применения в дозе 40 мг/кг [31].
   Высокие концентрации линезолида отмечены в бронхолегочной ткани. Концентрации линезолида в жидкости, выстилающей эпителий (ЖВЭ), через 4 и 12 ч после приема последней дозы (5 доз по 600 мг с интервалом 12 ч) составили 64,3 и 24,3 мкг/мл и в среднем превышали сывороточные в 3,2 раза. Концентрации линезолида в альвеолярных клетках в эти же сроки составили 2,2 и 1,4 мкг/мл [33]. В то же время проникновение ванкомицина в бронхолегочную ткань было существенно хуже: концентрации ванкомицина в ЖВЭ колебались от 0,4 до 8,1 мкг/мл (в среднем 4,5 мкг/мл) и были в среднем в 6 раз ниже соответствующих концентраций препарата в крови [34].
   Линезолид в достаточно высоких концентрациях определяется в костной ткани: концентрации колебались от 3,3 до 17,4 мкг/г (в среднем 8,5 мкг/г), что выше значений МПК90 для MRSA и других грамположительных микроорганизмов [35].
   Линезолид метаболизирует в печени путем окисления с образованием двух метаболитов, обладающих очень слабой антибактериальной активностью. В крови линезолид находится преимущественно в неизмененной форме. На долю внепочечного клиренса приходится 65% экскреции препарата. После однократного приема внутрь с мочой в течение 7 дней выводится 80–85% и с фекалиями – 7–12% принятой дозы. Около 30% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде [13, 31].
   Фармакокинетика линезолида не изменяется существенно у пациентов пожилого возраста [36] и у детей старше 1 года. Период полувыведения линезолида был короче (3–3,7 ч) у детей [37]. Фармакокинетические параметры линезолида существенно не изменяются у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и циррозом печени [38, 39]. При клиренсе креатинина более 10 мл/мин не требуется коррекция режима дозирования препарата. Линезолид частично диализирует, поэтому после сеанса гемодиализа требуется дополнительная доза 200 мг.
   Наиболее важные фармакокинетические характеристики линезолида:
   • полное всасывание при приеме внутрь (биодоступность 100%), пища не влияет на степень всасывания;
   • препарат хорошо проникает в различные органы и ткани, где достигаются концентрации, составляющие 70–80% от сывороточных; концентрации линезолида в бронхолегочной ткани превышают сывороточные в 2,5–4 раза;
   • линезолид проникает внутрь клеток макроорганизма – концентрации в альвеолярных макрофагах составляют 1,4–2,2 мкг/мл;
   • препарат проникает через гематоэнцефалический барьер при менингите;
   • линезолид выводится из организма двумя путями (почки и печень) и частично метаболизирует, поэтому у больных с нарушенной функцией почек или печени не требуется корректировать режим дозирования препарата;
   • период полувыведения линезолида составляет около 5 ч, что позволяет назначать препарат с интервалом 12 ч.   

Клиническое применение
   
Клиническая эффективность линезолида в контролируемых исследованиях документирована при внебольничной и госпитальной пневмонии у взрослых и детей, неосложненных и осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, бактериемии, а также при инфекциях различной локализации, вызванных MRSA и ванкомицинорезистентными энтерококками. Линезолид не уступает по эффективности ванкомицину при инфекциях кожи и мягких тканей и превосходит ванкомицин при нозокомиальной пневмонии и инфекциях, вызванных метициллиночувствительными и метициллинорезистентными стафилококками.
   Имеются исследования клинической эффективности линезолида при абдоминальных инфекциях, эндокардите и остеомиелите, вызванных грамположительными микроорганизмами, а также в случае инфекций при нейтропенических состояниях.

Документированная эффективность линезолида
   Внебольничная пневмония
   
Эффективность линезолида изучена в двух сравнительных контролируемых многоцентровых исследованиях. Препаратами сравнения были цефподоксим проксетил у амбулаторных [40] и цефтриаксон у госпитализированных пациентов [41]. В обоих исследованиях 481 пациент получал линезолид, 470 пациентов – препарат сравнения. Клиническая и микробиологическая эффективность была одинаковой в группах сравнения: 90 и 89% при применении линезолида и 89 и 88% при применении цефалоспоринов. Одинаковый уровень эрадикации основных возбудителей заболевания – S. pneumoniae, S. aureus и H. influenzae – отмечен при применении линезолида и препаратов сравнения.
   Эффективность линезолида оказалась достоверно выше в подгруппе госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией, осложненной пневмококковой бактериемией – 93 и 70% соответственно [42].
   В открытом исследовании II фазы клиническая эффективность линезолида у детей с внебольничной пневмонией составила 95% [43].

Нозокомиальная пневмония
   
Эффективность линезолида изучена в двух контролируемых рандомизированных двойных слепых сравнительных исследованиях. Оба исследования были проведены по сходному дизайну, в качестве препарата сравнения был ванкомицин, в обеих группах использовали азтреонам для перекрытия грамотрицательных микроорганизмов. Линезолид применяли внутривенно в дозе 600 мг каждые 12 ч, ванкомицин – внутривенно по 1 г каждые 12 ч. Общее число больных, получавших линезолид, составило 524 пациента, ванкомицин – 495 пациентов.
   В первом исследовании [44] линезолид и ванкомицин не различались по частоте клинического выздоровления (70 и 65%) и эрадикации возбудителей (62 и 53%). В обеих группах наблюдали одинаковую частоту эрадикации S. aureus, включая MRSA, и S. pneumoniae.
   Во втором исследовании [45] выявлены сходные результаты: частота выздоровления на фоне линезолида и ванкомицина составила 66 и 68%, частота эрадикации – 68 и 72%, различия недостоверны.
   Представляет интерес проведенный субанализ результатов второго исследования в российских клинических центрах. В России были включены 69 пациентов, из них 34 получали линезолид. Клиническая и бактериологическая эффективность ванкомицина и линезолида оказалась одинаковой, однако линезолид характеризовался лучшей переносимостью: частота нежелательных явлений, потребовавших досрочного прекращения терапии, составила 11% в группе ванкомицина и только 3% в группе линезолида [46].
   В работе R.Wunderinka и соавт. [47] осуществлен анализ сравнительной эффективности линезолида и ванкомицина и выживаемости пациентов при нозокомиальной пневмонии, вызванной MRSA, на основании двух указанных выше контролируемых исследований [44, 45], проведенных по единому протоколу (общее число пациентов 1019). В результате проведенного статистического анализа было показано, что 28-дневная выживаемость, по данным регрессионного анализа с использованием кривой Каплана–Майера, составила 80% (60/75) в группе больных, получавших линезолид, и 63,5% (54/85) в группе больных, получавших ванкомицин (различия между группами достоверны, p=0,03). Регрессионный анализ (logistic regression) продемонстрировал статистически достоверную более высокую 28-дневную выживаемость в группе больных, получавших линезолид: отношение шансов (OR) 2,2; 95% доверительный интервал (CI) от 1,0 до 4,8 (p=0,05). Частота выздоровления в случае MRSA-пневмонии была достоверно выше при лечении линезолидом (59%) по сравнению с ванкомицином (35,5%), р<0,01.
   Сходный анализ проведен группой M.Kollef [48], однако анализировалась сравнительная эффективность линезолида и ванкомицина в подгруппе пациентов с нозокомиальной пневмонией, связанной с ИВЛ (НПивл), и вызванной MRSA. При НПивл, вызванной MRSA, клиническая эффективность линезолида в 3 раза превышала эффективность ванкомицина (62,2 и 21,2% соответственно), эрадикация возбудителей также была достоверно более высокой на фоне линезолида.
   Регрессионный анализ показал, что линезолид является независимым предиктором выздоровления при НПивл (OR 1,8 для всех пациентов с НПивл, 2,4 для пациентов с НПивл, вызванной грамположительными микроорганизмами, и 20,0 для случаев MRSA-НПивл). Выживаемость при НПивл по данным регрессионного анализа с использованием кривой Каплана–Майера составила 84,1% (37/44) в группе больных с MRSA, получавших линезолид, и 61,7% (29/47) в группе больных с MRSA, получавших ванкомицин (различия между группами достоверны, p=0,02).
   Таким образом, результаты контролируемых клинических исследований убедительно показывают более высокую клиническую эффективность линезолида при нозокомиальной пневмонии, вызванной MRSA, включая НПивл.   

Таблица 1. Инфекции, в этиологии которых ведущее значение имеют грамположительные микроорганизмы

Стафилококки, преимущественно S. aureus

CNS* и S. aureus Enterococci

Нозокомиальная пневмония

Интраабдоминальные инфекции

ИКМТ

Ангиогенные катетер-

Инфекции костей и суставов

ассоциированные инфекции

Посттравматический и послеоперационный менингит

Инфекционный эндокардит
Инфекции при нейтропении Диализный перитонит
Инфекции мочевыводящих путей

* CNS – коагулазонегативные стафилококки; ИКМТ – инфекции кожи и мягких тканей.

Таблица 2. Проблемы резистентности грамположительных микроорганизмов

Микроорганизмы

Современная ситуация

Перспектива

Стафилококки

Высокая частота выделения MRSA в стационаре, частота в ОРИТ составляет 20–50% и выше
Появление штаммов с промежуточной чувствительностью к ванкомицину (VISA) и ванкомицинорезистентных штаммов (VRSA) – снижение клинической эффективности ванкомицина

Появление MRSA в популяции (при внебольничных инфекциях)
Распространение в ОРИТ VISA и VRSA

Пневмококки

Широкое распространение пенициллинорезистентных штаммов (PRSP) при сохранении клинической эффективности b-лактамов (невысокий уровень резистентности)

Увеличение частоты PRSP, высокий уровень резистентности, снижение эффективности b-лактамов

Стрептококки

Высокая чувствительность к пенициллину, резистентность клинически не значима

Появление штаммов, устойчивых к b-лактамам (прежде всего стрептококки группы Viridans) и другим антибиотикам; снижение эффективности

Энтерококки

Широкое распространение в ОРИТ США штаммов, устойчивых к ванкомицину (VRE); снижение клинической эффективности ванкомицина

Появление VRE в других регионах мира, распространение устойчивости в другие отделения и в популяции

 

Химическая структура линезолида.

 

 

 

Таблица 3. Факторы риска колонизации и инфекции, вызванной метициллинорезистентными стафилококками (MRSA) и ванкомицинорезистентными энтерококками (VRE) [5, 9]

MRSA

VRE

Предшествующая госпитализация
Предшествующие антибиотики
Нахождение в ОРИТ
ИВЛ
Внутрисосудистые катетеры
Назофарингеальное носительство MRSA

Длительное применение
ванкомицина
Длительное применение
антибиотиков широкого
спектра
Длительное нахождение в ОРИТ

Контакт с пациентом, инфицированным MRSA

Иммуносупрессия
– трансплантация органов
– злокачественные опухоли и
гемобластозы
– цитостатики

Таблица 4. Критерии чувствительности грамположительных бактерий к линезолиду

Микроорганизмы

МПК, мкг/мл

Диаметр зон1, мм

S

I

R

S

I

R

Enterococcus spp.

Ј2

4

і8

і23

21–22

Ј20

Staphylococcus spp.

Ј4

і21

Streptococcus pneumoniae

Ј2

і21

Примечание. 1Используются стандартные диски, содержащие 30 мкг линезолида. S – чувствительные; I – промежуточные; R – резистентные.

Таблица 5. Антимикробная активность линезолида in vitro [12, 14, 17, 18]

Микроорганизмы

МПК50, мкг/мл

МПК90, мкг/мл

Грамположительные аэробные

Staphylococcus aureus MS

2

2

Staphylococcus aureus MR

2

2

Staphylococcus epidermidis MS

1

1

Staphylococcus epidermidis MR

1

2

Staphylococcus haemolyticus MS

1

1

Staphylococcus haemolyticus MR

1

1

Staphylococci CN

1

1

Streptococcus pneumoniae PS

0,5

1

Streptococcus pneumoniae PR

0,5

1

Streptococcus pneumoniae ER

0,5

1

Streptococcus pyogenes

1

2

Streptococcus pyogenes ER

1

2

Streptococcus spp.

1

2

Enterococcus faecalis VS

1

2

Enterococcus faecalis VR

2

4

Enterococcus faecium VS

2

2

Enterococcus faecium VR – VanA

2

2

Enterococcus faecium VR – VanB

2

4

Enterococcus gallinarum

0,5

1

Enterococcus spp.

0,5

1

Грамположительные анаэробные

PeptoStreptococcus spp.

1

2

Propionobacterium acnes

0,25

0,5

Clostridium perfringens

2

2

Clostridium difficile

1

2

Clostridium spp.

1

2

Грамотрицательные анаэробные

Bacteroides fragilis

4

4

Fusobacterium nucleatum

0,5

0,5

Fusobacterium spp.

0,5

4

Prevotella spp.

2

2

Примечание. MS – метициллиночувствительные; MR – метициллинорезистентные; CN – коагулазонегативные; PS – пенициллиночувствительные; PR – пенициллинорезистентные; ER – эритромицинорезистентные; VS – ванкомициночувствительные; VR – ванкомицинорезистентные; VanA, VanB – фенотипы устойчивости к гликопептидам.

Таблица 6. Сравнительная антимикробная активность in vitro линезолида и ванкомицина в отношении грамположительных микроорганизмов [18]

Микроорганизмы

МПК90, мкг/мл

Резистентные штаммы, %

Линезолид

ванкомицин

линезолид

ванкомицин

S. aureus MS

2

2

0

0

MRSA

4

2

0

0

CNS

2

4

0

0,5

S. pneumoniae PS

2

1

0

0

S. pneunoniae PR

2

1

0

0

Enterococcus faecalis

2

4

0

0,5

Enterococcus faecium

2

>128

0

24

Примечание. MS – метициллиночувствительные; MRSA – метициллинорезистентный S.aureus; CNS – коагулазонегативные стафилококки; PS – пенициллиночувствительные; PR – пенициллинорезистентные.

Таблица 7. Фармакокинетические параметры линезолида [13, 21, 22]

Параметр

600 мг внутривенно

600 мг внутрь

Cmax, мкг/мл

12,9

12,7

Tmax, ч

0,5

1,3

F,%

100

AUC, мкг ґ ч/мл

80,2

91,4

Связь с белками,%

31

 

T1/2, ч

5

 

Cltot, мл/мин

120

 

Clren, мл/мин

50

 

Экскреция, %

Почки – 30, печень – 70

 

Экскреция с мочой в

30

 

Неизмененном виде, %

   

Метаболизм, %

50

 

Выведение при гемодиализе

Да

 

Примечание. Cmax – максимальные концентрации в крови; Tmax – время достижения максимальных концентраций; F – абсолютная

биодоступность; AUC – площадь под кривой "концентрация–время"; T1/2 – период полувыведения; Cltot – общий клиренс; Clren – почечный клиренс.

Таблица 8. Результаты многоцентровых сравнительных исследований линезолида при ИКМТ [49–51]

Препарат

Число излеченных больных/общее число больных (%)

неосложненные ИКМТ2

осложненные ИКМТ3

осложненные ИКМТ4

Линезолид1

113/124 (91)

(94)

264/298 (89)

Препараты сравнения

114/123 (93)

(85)

259/302 (86)

Примечание. 1 Внутрь 400 мг 2 раза в сутки при неосложненных ИКМТ, внутривенно и внутрь 600 мг 2 раза в сутки при осложненных ИКМТ.
2 Кларитромицин внутрь 250 мг 2 раза в сутки.
3 Флуклоксациллин внутрь 500 мг 2 раза в сутки.
4 Оксациллин внутривенно 2 г 4 раза в сутки с последующим переходом на диклоксациллин внутрь 500 мг 4 раза в сутки.

Таблица 9. Нежелательные явления (в %), связанные с препаратом (линезолид или антибиотик сравнения), выявленные в клинических исследованиях III фазы [35]

Нежелательные явления

Линезолид 1200 мг/сут

Препараты сравнения

Число пациентов

1498

1464

Частота нежелательных явлений

20,4

14,3

Частота отмены в результате нежелательных явлений

2,1

1,7

Диарея

4,0

2,7

Тошнота

3,3

1,8

Головная боль

1,9

1,0

Изменение вкуса

0,9

0,2

Грибковые инфекции

0,1

<0,1

Изменения печеночных ферментов

1,3

0,5

Рвота

1,2

0,4

Обесцвечивание языка

0,2

0

Головокружение

0,4

0,3

Инфекции кожи и мягких тканей
   
Эффективность линезолида изучена в 3 многоцентровых сравнительных исследованиях (табл. 7). Во всех исследованиях клиническая и микробиологическая эффективность линезолида и препаратов сравнения была одинаковой [49–51].   

Инфекции, вызванные MRSA
   
В многоцентровом открытом клиническом исследовании [52] изучена сравнительная эффективность линезолида (внутривенно или внутрь 1200 мг/сут) и ванкомицина (внутривенно 2 г/сут) при инфекциях различной локализации, вызванных MRSA (пневмония, ИКМТ, бактериемия, инфекции мочевыводящих путей, эндокардит), 240 пациентов получали линезолид, 220 – ванкомицин, длительность лечения составила от 7 до 28 дней. Клиническая эффективность линезолида и ванкомицина составила 94 и 87%, бактериологическая – 72 и 73%.
   Фармакоэкономический анализ показал [53], что средняя длительность госпитализации у больных с осложненными ИКМТ была короче на 8 дней при применении линезолида. Выписка из стационара в первую неделю от начала лечения отмечена чаще при применении линезолида. Кроме того, средняя длительность парентеральной терапии была закономерно меньше в группе линезолида. Таким образом, при равной клинической эффективности линезолид имеет преимущество по сравнению с ванкомицином с позиций фармакоэкономики.
   Изучена эффективность линезолида в случае неэффективности ванкомицина (29 пациентов) или плохой переносимости ванкомицина (131 пациент) [54]. Клиническая эффективность линезолида в случае неэффективности ванкомицина составила 80%, при плохой переносимости – 92%.
   Приводятся данные по эффективности линезолида при инфекциях (эндокардит, остеомиелит, абдоминальный сепсис, эмпиема плевры), вызванных штаммами S. aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину (SA-RVS) и значениями МПК 4 мкг/мл [10]. Из 25 больных с SA-RVS у 19 ванкомицин не оказал клинического эффекта, в связи с чем 18 пациентам был назначен линезолид. Клинический эффект линезолида достигнут у 14 (78%) из 18 пациентов при длительности терапии от 7 до 78 дней (в среднем 41 день). Авторы отмечают целесообразность назначения линезолида при недостаточной эффективности ванкомицина или при значениях МПК S. aureus для ванкомицина 2–4 мкг/мл. Кроме того, подчеркивается хорошая переносимость линезолида при длительном применении: серьезных побочных эффектов не выявлено, обратимая тромбоцитопения отмечена у 5 пациентов.   

Инфекции, вызванные ванкомицинорезистентными энтерококками  (VRE)
   В контролируемом клиническом исследовании изучена эффективность линезолида в двух дозах при инфекциях, вызванных VRE (ИКМТ, инфекции мочевыводящих путей); 79 пациентов получали линезолид внутривенно или внутрь в дозе 600 мг 2 раза в сутки, в то время как 66 пациентов получали препарат в меньшей дозе – 200 мг 2 раза в сутки. Клиническая эффективность линезолида в дозе 1200 мг/сут была выше (81%) по сравнению с меньшей дозой препарата (78%); более высокой оказалась и бактериологическая эффективность лечения (88 и 62% соответственно) [55].
   Показана эффективность линезолида у пациентов с нейтропенией, осложненной инфекциями, вызванными VRE. Клиническая и бактериологическая эффективность составила 70 и 83% соответственно, среднее время эрадикации возбудителя – 3,3 дня [56]. В другом исследовании [57] высокая эффективность линезолида была показана у тяжелых больных с онкологическими заболеваниями, осложненными инфекцией, вызванными ванкомицинорезистентными энтерококками. Клиническая и микробиологическая эффективность линезолида составила 76 и 83%.
   Клиническая эффективность линезолида составила 75,6–87,6%, бактериологическая эффективность –72,7–90,8% при лечении инфекций, вызванных VRE, у пациентов после трансплантации костного мозга [58] и с интраабдоминальными инфекциями [59].
   Приводятся случаи успешного лечения линезолидом длительной бактериемии и менингита, вызванного E. faecium, устойчивым к ванкомицину [60, 61], а также бактериемии после неуспеха хинупристина/дальфопристина у пациента с трансплантацией костного мозга [62].
   Перспективное применение линезолида
   В литературе приводятся отдельные сообщения о хорошей клинической и бактериологической эффективности линезолида при остеомиелите [63, 64], эндокардите [10, 52], абдоминальных инфекциях [10, 59] и инфекциях у кардиохирургических пациентов (взрослые и дети) [65].
   Линезолид в сравнении с тейкопланином
   В рандомизированном контролированном многоцентровом открытом исследовании 430 пациентов с грамположительными инфекциями получали терапию линезолидом внутривенно в дозе 600 мг с интервалом 12 ч или тейкопланином внутривенно или внутримышечно в дозе 200–800 мг в сутки (в среднем 400 мг). Линезолид приводил к более выраженному клиническому эффекту по сравнению с тейкопланином (разница 7,9% статистически достоверна, р=0,005) среди всех включенных пациентов, а также в подгруппах пациентов с ИКМТ, пневмонией и бактериемией. Наиболее выраженные различия в эффективности препаратов наблюдали при бактериемии – разница 31,8% в пользу линезолида, р=0,009. Бактериологическая эффективность лечения также была выше в группе линезолида (81,9 и 69,8%), но различия не были достоверными (р=0,056). Авторы делают однозначный вывод о преимуществе линезолида при лечении инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами [66].   

Наиболее важные клинические свойства линезолида:
   
• доказанная высокая эффективность при инфекциях, вызванных полирезистентными грамположительными бактериями (MRSA, VISA, VRE), в том числе в случае неэффективности ванкомицина;
   • более высокая клиническая эффективность линезолида по сравнению с ванкомицином при нозокомиальной пневмонии, вызванной MRSA;
   • подтвержденная в контролируемых исследованиях высокая клиническая эффективность линезолида при неосложненных и осложненных ИКМТ.

Нежелательные реакции
   
Линезолид в целом хорошо переносится как при внутривенном назначении, так и при приеме внутрь в суточных дозах до 1200 мг. Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота (5,4%), диарея (5,2%), изменение цвета языка (2,5%), изменения вкуса (2,3%), головная боль (2,3%), болезненность в месте введения (1,4%). Большинство этих реакций имели легкий или умеренный характер и не требовали отмены препарата [13, 31].
   Наиболее частым отклонением лабораторных показателей было снижение количества тромбоцитов или тромбоцитопения. Обратимая тромбоцитопения в среднем наблюдается у 2,4% пациентов (0,3–10%), обычно при применении линезолида свыше 2 нед [67]. В этой связи рекомендуется мониторировать количество тромбоцитов в крови еженедельно на фоне лечения линезолидом пациентов с риском кровотечений, предшествующей тромбоцитопенией или при сочетании с лекарствами, угнетающими костный мозг. В то же время, по всей видимости, эти опасения чрезмерны, поскольку анализ контролируемых исследований позволил установить, что частота и выраженность тромбоцитопении на фоне линезолида были даже менее выражены по сравнению с ванкомицином [68].
   Частота нежелательных реакций, связанных с препаратом, была практически одинаковой при применении линезолида и препаратов сравнения в контролируемых исследованиях III фазы (табл. 8) [67].
   В эксперименте было установлено, что линезолид является слабым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). Однако в клинике не установлено, что линезолид взаимодействует с другими препаратами или вызывает нежелательные реакции, связанные с ингибированием МАО [13]. Все же определенная осторожность требуется при назначении линезолида пациентам, страдающим тяжелой гипертонией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом, а также принимающим трициклические антидепрессанты, псевдоэфедрин и фенилпропаноламин (могут входить в состав средств от простуды!).  

Показания и дозирование
   
Линезолид применяется для лечения инфекций различной локализации у взрослых и детей, вызванных грамположительными микроорганизмами (стафилококки, пневмококки, энтерококки):
   • неосложненные ИКМТ в амбулаторной практике;
   • осложненные ИКМТ;
   • тяжелая внебольничная или госпитальная пневмония;
   • бактериемия или сепсис;
   • абдоминальные инфекции.
   Линезолид оказывает слабое действие на грамотрицательные бактерии, поэтому при их выделении к лечению следует присоединить цефалоспорин III–IV поколения или фторхинолон.
   В качестве средства эмпирической терапии линезолид может рассматриваться как средство выбора при тяжелых инфекциях, при которых доминируют грамположительные возбудители, часто полирезистентные (MRSA и др.) – остеомиелит, эндокардит трикуспидального клапана или протезированного клапана, катетер-ассоциированная бактериемия или сепсис, перитонит у больных на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе.
   У больных с нейтропенической лихорадкой линезолид может назначаться на втором этапе лечения при неэффективности стартовой терапии.
   В стационарах с высокой частотой MRSA линезолид может рассматриваться в качестве средства эмпирической терапии тяжелых больных в ОРИТ (НПивл, ожоговая травма). Как средство эмпирической терапии линезолид превосходит ванкомицин, так как высокоэффективен не только в случае MRSA, но и метициллиночувствительных стафилококков. Кроме того, линезолид превосходит ванкомицин по показателю стоимость/эффективность [53, 69, 70].
   Особыми показаниями для назначения линезолида в качестве средства этиотропной терапии являются:
   • инфекции любой локализации, вызванные MRSA, в особенности нозокомиальная пневмония, при которой документировано преимущество линезолида над ванкомицином как по клинической эффективности, так и по показателю стоимость/эффективность; некоторыми специалистами линезолид рассматривается в качестве средства выбора при НПивл [69];
   • инфекции, вызванные энтерококками, устойчивыми к ампициллину;
   • инфекции, вызванные E. faecium, устойчивым к ванкомицину;
   • любые инфекции, вызванные полирезистентными грамположительными микроорганизмами, при которых невозможно назначение ванкомицина – нарушение функции почек, гиперчувствительность к ванкомицину.
   Линезолид назначается внутривенно или внутрь в дозе 600 мг с интервалом 12 ч.

Заключение. Перспективы линезолида
   
Грамположительные инфекции представляют серьезную проблему современной медицины в связи с глобальным ростом устойчивости этих микроорганизмов к традиционным антибактериальным средствам. Особую проблему в стационарах представляют инфекции, вызванные метициллинорезистентными стафилококками, причем в некоторых лечебных учреждениях России частота MRSA превышает 50%.
   Значительно реже в нашей стране встречаются инфекции, вызванные резистентными энтерококками. Однако высокая частота этих инфекций в США, появление их в Европе позволяют прогнозировать распространение этих штаммов и в нашу страну. Инфекции, вызванные ванкомицинорезистентными E. faecium, до появления в клинической практике линезолида практически были некурабельны.
   Линезолид является первым представителем нового класса антимикробных средств – оксазолидинонов, которые характеризуются уникальным механизмом действия на микробную клетку и отсутствием перекрестной резистентности с другими антибиотиками. Линезолид проявляет активность в отношении грамположительных бактерий, в том числе характеризующихся множественной устойчивостью – метициллинорезистентные стафилококки, пенициллинорезистентные пневмококки, ванкомицинорезистентные энтерококки.
   В контролируемых клинических исследованиях доказана высокая эффективность линезолида при различных инфекциях, вызванных резистентными грамположительными микроорганизмами. В настоящее время можно констатировать, что в контролированных исследованиях показано преимущество линезолида над ванкомицином при лечении пациентов с нозокомиальной пневмонией (в том числе НПивл), вызванной MRSA, как в плане клинической эффективности, так и по соотношению стоимость/эффективность. По всей видимости, более высокая эффективность линезолида объясняется существенно лучшим проникновением препарата в ткань легких.
   В отличие от ванкомицина линезолид может применяться внутрь, что принципиально важно при стафилококковых и энтерококковых инфекциях, которые требуют длительной терапии. Возможность амбулаторного долечивания больных с эндокардитом, диализным перитонитом, ИКМТ и инфекциями мочевыводящих путей существенно снижает стоимость лечения.
   Подводя итог, следует отметить, что в клинической практике появился очень важный и перспективный новый антибактериальный препарат, позволяющий сделать существенный шаг в разрешении проблемы лечения инфекций, вызванных резистентными грамположительными бактериями.
   Наиболее значимые свойства линезолида заключаются в следующем:
   
• выраженная активность против грамположительных бактерий, включая полирезистентные штаммы (MRSA, VISA/VRSA, VRE);
   • сохранение активности против штаммов энтерококков, устойчивых к ванкомицину, и стафилококков со сниженной чувствительностью к ванкомицину;   
   • возможность проведения ступенчатой терапии (внутривенно и внутрь) – удобство лечения, лучшая переносимость, реальность ранней выписки и амбулаторного долечивания;
   • лучшее по сравнению с ванкомицином проникновение в ткани, в том числе в легкие, ЦНС и клапаны сердца;
   • лучшая переносимость по сравнению с ванкомицином;
   • возможность эффективного применения у тяжелых больных, в том числе иммунокомпрометированных.

Литература
1. National Nosocomial Infectious Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 to June 2002, issued August 2002. Am J Infect Control 2002; 30: 458–75.
2. Vincent JL, Bihardi DJ, Suter PM et al. JAMA 1995; 274:639–44.
3. Stephen J, Mutnick A, Jones RN. In: Programs and Abstracts of the 42nd Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, USA, 2001: American Society for Microbiology; 2002: Abstract C2–297.
4. Jones RN. Semin Resp Crit Care Med 2003; 24: 121–34.
5. Clark NM, Hershberger E, Zervos MJ, Lynch JP. Curr Opin Crit Care 2003; 9: 403–12.
6. Cosgrove SE, Sakoulas G, Parencevich EN et al. Clin Infect Dis 2003; 36: 53–9.
7. Gonzales C, Rubio M, Romero-Vivas J et al. Clin Infect Dis 1999; 29: 1171–7.
8. Eguia J, Chambers H. Semin Resp Crit Care Med 2003; 24: 37–48.
9. Linares J. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (Suppl. 4): 8–15.
10. Howden B et al. Clin Infect Dis 2004; 38: 521–8.
11. Weber S, Gold H. Semin Resp Crit Care Med 2003; 24: 49–60.
12. Marchese A, Schito GC. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (Suppl. 4): 66–74.
13. Clemett D, Markham A. Drugs 2000: 59 (4): 815–27.
14. Mouton JW, Jansz AR. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 486–91.
15. Mason EO, Lamberth LB, Kaplan SL. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1039–40.
16. Zhanel GG, Karlowsky JA, Nichol KA et al. [abstr. 2301]. In: Program and Abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, ON. Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000.
17. Von Eiff C, Peters G. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 569–73.
18. Henwood CJ, Livermore DM, Johnson AP et al. J Antimicrob Chemother 2000; 46: 931–40.
19. Eliopoulos GM, Wennersten CB, Gold HS. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1745–7.
20. Goldstein EJ, Citron DM, Merriam CV. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1469–74.
21. Edlund C, Oh H, Nord CE. Clin Microbiol Infect 1999; 5: 51–3.
22. Wexler HM, Molitoris D, Veisanen ML, Finegold SM. [abstr. 2304]. In: Abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, ON. Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000.
23. Zurenko GE, Yagi BH, Schaadt RD et al. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 839–45.
24. Ford C, Hamel J, Stapert D et al. Infect Med 1999; 16: 435–45.
25. Oramas–Shirey M, Buchanan LV, Dileto-Fang CL et al. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 349–52.
26. Kaatz GW, Seo SM. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 799–801.
27. Jones RN, Pfaller MA, Stillwell M, Biedenbach DJ. [abstr. 164]. In: Abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, ON. Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000, p.71.
28. Ballow C, Jones R, Biedenbach D, Boimston A. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (Suppl. 1): 394.
29. Borek AP, Peterson LR, Noskin GA. [abstr. 2299]. In: Abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, ON. Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000, p. 185.
30. Perry CM, Jarvis B. Drugs 2001; 61: 525–51.
31. Bouza E, Munoz P. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (Suppl. 4): 75–82.
32. Stalker DJ, Wajszcuk CP, Batts DH. [abstr. 23–4]. In: Abstracts of the 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1997, Toronto, ON.
33. Conte JE, Golden JA, Kipps JE et al. Antimicrob Ag Chemother 2002; 46 (5): 1475–80.
34. Lamer C et al. Antimicrob Ag Chemother 1993; 37 (2): 281–6.
35. Rana B, Butcher I, Grigoris P et al. J Antimicrob Chemother 2002; 50: 747–50.
36. Lasher Sisson T, Jungbluth GL, Stalker DJ et al. In: Proceedings of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, San Francisco (CA): 1194.
37. Stalker DJ, Kearns GL, James L et al. Clin Infect Dis 1998; 27: 1061.
38. Brier ME, Stalker DJ, Aronoff GR et al. [abstract]. J Invest Med 1998; 46: 276A.
39. Hendershot PE, Jungbluth GL, Cammarata SK et al. [abstract]. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl. A): 55.
40. Cammarata SK, Schueman LK, Timm JA et al. [abstract]. Amer Thoracic Society, Toronto, 5 May 2000 [poster no. E–73].
41. Cammarata SK, San Pedro GS, Timm JA et al. [abstract]. 10th ECCMID, Stockholm, Clin Microbiol Infect 2000; 6 (Suppl. 1): 136.
42. Cammarata SK, Fogarty C, McLaughlin DW et al. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl. 3): 139S.
43. Lobeck F, Anderson DC, Bruss JB et al. [abstract]. 9th Intern Congress on Infectious Diseases, Buenos Aires, 10–13 April 2000: 117.
44. Wunderink RG, Cammarata SK, Oliphant TH et al. Clin Ther 2003; 25: 980–92.
45. Rubinstein E, Cammarata S, Oliphant T et al. Clin Infect Dis 2001; 32: 402–12.
46. Грудинина С.А., Зубков М.М., Кротова Л.А. и др. Антибиотики и химиотер. 2002; 46 (2): 12–17.
47. Wunderink RG, Rello J, Cammarata SK et al. Chest 2003; 124: 1789–97.
48. Kollef MH, Rello J, Cammarata SK et al. Intensive Care Med 2004; 30: 388–94.
49. Duvall SE, Sseas C, Bruss JB et al. [abstract]. 9th Intern Congress on Infectious Diseases, Buenos Aires, 10–13 April 2000: 181.
50. Mangano R, Zotti G, Voros D et al. [poster A]. 3rd Intern Meeting on the Therapy of Infections, Florence, December 2000.
51. Stevens DL, Smith IG, Bruss JB et al. Antimicrob Ag Chemother 2000; 44: 3408–13.
52. Leach TS, Kaja RW, Eckert SM et al. [abstract]. 9th Intern Congress on Infectious Diseases, Buenos Aires, 10–13 April 2000; 224.
53. Li Z, Willke RJ, Pinto LA et al. Pharmacotherapy 2001; 21: 263–74.
54. Moise PA, Birmingham MC, Forrest A et al. [abstract]. 40th ICAAC, Toronto, 17–20 September 2000; 487.
55. Hartman CS, Leach TS, Kaja RW et al. [abstract]. 40th ICAAC, Toronto, 17–20 September 2000; 488.
56. Smith PF, Birminghan MC, Zimmer GS et al. [abstract]. Clin Infect Dis 1999; 29: 960.
57. Birmingham MC, Rayner CR, Flavin SM et al. [abstr. 2238]. ]. In: Abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, ON. Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000.
58. Gilliland KK, Birmingham MC, Zimmer GS et al. [abstract]. 40th ICAAC, Toronto, 17–20 September 2000; 489.
59. Root JD, Birmingham MC, Rayner CR et al. 40th ICAAC, Toronto, 17–20 September 2000; 448.
60. Noskin GA. Clin Infect Dis 1999; 28: 689–90.
61. Hachem R, Afif C, Gokaslan Z, Raad I.
62. McNeil SA, Clark NM, Chandrasekar PH, Kauffman CA. Clin Infect Dis 2000; 30: 403–4.
63. Darley ES, MacGowan AP. J Antimicrob Chemother 2004; 53: 928–35.
64. Melzer M, Goldsmith D, Gransden W. Clin Infect Dis 2000; 31: 208–9.
65. Vostricova TY, Kuznetsova ST, Beloborodova NV. [abstract]. Clin Microbiol Infect 2003; 9 (6): P412.
66. Wilcox M, Nathwani D, Dryden M. J Antimicrob Chemother 2004; 53: 335–44.
67. Linezolid. Data on File Pharmacia & Upjohn Company. Linezolid prescribing information, 2000. Kalamazoo, MI. http://www.zyvox.com/fullprescribe.html.
68. Nasraway SA, Shorr AF, Kuter DJ et al. Clin Infect Dis 2003; 11: 1609–16.
69. Ionas M, Lode H. Intensive Care Med 2004; 30: 343–6.
70. Shorr AF, Susia GM, Kollef MH. Crit Care Med 2004; 32 (1): 137–43.



В начало
/media/infektion/04_02/61.shtml :: Sunday, 19-Dec-2004 20:07:15 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster