Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 06/N 4/2004 ОБЗОРЫ

Нозокомиальная пневмония, связанная с искусственной вентиляции легких, и проблема лечения резистентной грамположительной флоры


В.Б.Белобородов

Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Введение
   
Интубация трахеи и проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ) увеличивают риск возникновения пневмонии в 6–21 раз [1]. Нозокомиальная пневмония, связанная с ИВЛ (НПивл), определяется как пневмония, которая возникла после 48 ч интубации трахеи [2]. По литературным данным, летальность больных НПивл составляет от 10 до 65%, причем сама пневмония является причиной летального исхода примерно у 30% пациентов [2, 3]. Ранней НПивл считается пневмония, которая развивается в первые 5 сут после интубации трахеи, прогноз такой пневмонии более благоприятный, так как ее возбудителями обычно бывают чувствительные к антибиотикам микроорганизмы, колонизующие ротоглотку и попадающие в трахею путем аспирации [2–5]. Поздней НПивл считается пневмония, развившаяся после 5 сут интубации, возбудителями которой являются нозокомиальные микроорганизмы, характеризующиеся резистентностью к ряду антибиотиков для этого вида пневмонии характерна более высокая летальность.   

Возбудители
   
Спектр возбудителей НПивл достаточно широк. Если выделение возбудителя производится из эндотрахеального аспирата, то часто выделяется несколько микроорганизмов. Это связано с проникновением контаминированного содержимого ротоглотки вокруг интубационной трубки и манжетки, стеканием этого секрета в трахею с ее колонизацией и возникновением местной воспалительной реакции в виде трехеобронхита. Возбудители могут существенно различаться в зависимости от времени возникновения инфекции, наличия у пациента факторов риска развития пневмонии, предшествующей госпитализации, недавнего лечения антибиотиками (табл. 1).
   Возбудителями с множественной резистентностью могут быть грамотрицательные бактерии (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter species), метициллин-резистентные Staphylococcus aureus (MRSA) и Streptococcus pneumoniae, резистентные к пенициллину или множественно резистентные. Недавно появилась информация о появлении новых штаммов S. aureus, резистентных к ванкомицину [6]. Актуальность флоры с множественной резистентностью (полирезистентной флоры) стабильно возрастает и может существенно варьировать в различных географических регионах или различных отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) одной больницы [7, 8]. Анаэробные бактерии редко бывают возбудителями НПивл, точно так же, как и Legionella pneumophila [9].
   Факторами риска инфекции, вызванной полирезистентной флорой, являются недавняя госпитализация, постоянное проживание в домах для престарелых и недавнее применение антибиотиков [10]. Эпидемиологические данные о наличии эндемичных полирезистентных возбудителей в ОРИТ позволяют выбрать более эффективный режим эмпирической антибактериальной терапии и более эффективно применять противоэпидемические мероприятия [11].   

Патогенез
   
Большое значение в патогенезе НПивл играет количество и вирулентность микроорганизмов, попадающих в нижние дыхательные пути, отсутствие повреждений слизистой оболочки дыхательных путей, активности гуморальных и клеточных механизмов, способных ограничивать микробную инвазию [12]. Травма слизистой оболочки и воспаление, вызванные интубационной трубкой, и наличие контаминированного секрета вокруг манжетки трубки приводят к возрастающей колонизации сначала верхних отделов трахеи, а затем и нижних, увеличивают риск развития трахеобронхита и НПивл. Если микроорганизмы проникают в биопленку, формирующуюся из фибрина и фибронектина на поверхности интубационной трубки, они могут попадать в легкие при проведении таких манипуляций, как отсасывание из трахеи и бронхоскопия [13]. Факторы резистентности макроорганизма и тип бактерий, колонизующих ротоглотку, недавнее применение антибиотиков могут нарушать колонизационную резистентность гортани и способствовать экспрессии факторов патогенности, усиливающих адгезию бактерий [14].
   Желудок является потенциальным резервуаром для полирезистентных бактерий, которые могут вызывать ретроградную колонизацию ротоглотки и повысить риск НПивл, особенно при увеличении объема содержимого в желудке или снижении рН желудочного содержимого [4, 15–18]. Применение антацидов и блокаторов протонной помпы связывают с возрастанием вероятности возникновения НПивл по сравнению с применением сукральфата, однако сам сукральфат является фактором риска развития желудочно-кишечного кровотечения [19, 20]. Кроме того, положение пациента на спине при наличии назо- или орогастрального зонда для проведения энтерального питания является фактором риска развития НПивл по сравнению с полулежачим положением [17, 21].    

Таблица 1. Возбудители ранней и поздней НПивл

Возбудитель

Частота (%)

Вид пневмонии

Streptococcus pneumoniae резистентный к пенициллину с множественной резистентностью

10–20

Ранняя

Haemophilus Influenzae

5–15

Ранняя

Staphylococcus aureus резистентный к метициллину чувствительный к метициллину

20–30

Ранняя/поздняя

Грамотрицательные бактерии
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter species
Klebsiella species
Enterobacter species
Serratia species

30–60

Поздняя

Legionella pneumophila

0–15

Поздняя

Таблица 2. Современные методы диагностики НПивл: преимущества и недостатки

Метод диагностики

Преимущества

Недостатки

Клинические

Легко выполнимы;

Низкая специфичность, особенно у пациентов с наличием патологии при рентгенографическом исследовании

Неколичественный посев мокроты

Неинвазивный, недорогой метод Окрашивание по Граму полезно при выборе антибиотиков для стартовой терапии и интерпретации результатов посева

Может способствовать более частому применению антибиотиков или более низкой эффективности лечения по сравнению с количественным посевом

Клиническая шкала инфекций легких [5, 23]

Способствует выявлению пациентов с низким риском НПивл Способствует применению коротких курсов лечения Может быть полезной для оценки клинической эффективности

Не является общепринятой

Количественное исследование эндотрахеального аспирата

Просто и легко проводить; польза окрашивания мокроты по Граму
Дешевле бронхоскопии и небронхоскопического БАЛ В 65% коррелирует с бронхоскопическим БАЛ, менее специфичен, имеет хороший негативный предсказательный уровень

Диагностический порог сильно различается между исследованиями; сложности с получением мокроты

Небронхоскопический (слепой) БАЛ

Прост и менее затратен, чем бронхоскопический БАЛ Коррелирует с бронхоскопическим БАЛ

Стоимость количественного культивирования микробов
Требуются специальные навыки Мало сравнительных данных

Бронхоскопический БАЛ

Можно наблюдать область забора образца Специфичность более 95% Большая чувствительность для БАЛі104 КОЕ/мл Цитоцентрифугирование может быть полезным для более ранней идентификации возбудителя Может привести к снижению потребления антибиотиков и развития резистентности Может улучшить исходы лечения Полезно для пациентов с иммунологическими нарушениями или неэффективной антибактериальной терапии

Применение антибиотиков в последние 24 ч может снизить чувствительность метода Ложнонегативные результаты на ранних стадиях пневмонии Требуется количественное бактериологическое исследование, тщательная и немедленная обработка образца Затратная, не везде приемлема Количество осложнений выше при БАЛ

Примечание. БАЛ – бронхоальвеолярный лаваж; КОЕ – колониеобразующие единицы.   

Таблица 3. Клиническая шкала легочных инфекций (CPIS) применяется для диагностики НПивл *

Критерии

Показатель

Оценка

Температура (°C)

і36,5 и Ј38,4
і
38,5 и Ј38,9
Ј
36,0 и і39,0

0

1

2

Количество лейкоцитов крови в 1 мкл

 

і4000 и Ј11,000

0

 

<4000 или >11,000

1

 

і500 молодых форм

+1

Секрет трахеи

Нет секрета

0

 

Негнойный секрет

1

 

Гнойный секрет

2

Оксигенация: PaO2/FIO2

>240 или ARDS

0

(мм рт.ст.)

Ј240 и нет ARDS

2

Рентгенография легких

Нет инфильтрации

0

 

Диффузная (или неоднородная) инфильтрация

1

 

Очаговая инфильтрация

2

Увеличение легочного

Нет увеличения на рентгенограмме

0

инфильтрата

Увеличения на рентгенограмме (после исключения

 

ЗСН и ARDS)

2

Выделение культуры и выявление при окраске

Патогенных бактерий не выделено (0/+)

0

трахеального аспирата по Граму

Патогенные бактерии выделены (+/++/+++)

1

(полуколичественное: 0/+/++/+++)

Патогенные бактерии обнаружены при окраске по Грамму (> +)

+1

Примечание. FIO2 – фракция кислорода во вдыхаемом воздухе; ARDS – респираторный дистресс-синдром взрослых; ЗСН – застойная сердечная недостаточность. *Максимальная оценка по CPIS более 6 указывает на диагноз нозокомиальной пневмонии. Увеличение инфильтрата в легких не оценивается в оригинальной версии шкалы [J. Pugin и соавт. Am Rev Respir Dis., 1991] [5]. Адаптировано по N. Singh и соавт. Am J Respir Crit Care Med., 2000 [23].

Рис. 1. Рентгенограмма органов грудной клетки у пациента с поздней НПивл в верхней доле правого легкого (слева) и КТ пациента с пневмонией верхней доли правого легкого и двусторонним плевральным выпотом (справа).

 

 

Таблица 4. Режимы стартовой антибактериальной терапии для ранней и поздней среднетяжелой и тяжелой НПивл

Возбудители

Стартовый режим

Комментарии

Ранняя НПивл

Streptococcus

цефтриаксон, цефотаксим

Полирезистентность редко может наблюдаться у

Haemophilus Influenzae

или респираторные фторхинолоны

S. pneumoniae

Staphylococcus aureus

(левофлоксацин, моксифлоксацин)

Прогноз благоприятный и летальность низкая

Escherichia coli

 

Могут применяться другие аналогичные антибиотики

Klebsiella species

 

Enterobacter species

 

Serratia species

 

Поздняя НПивл
Полирезистентная грамотрицательная флора

Pseudomonas aeruginosa

Цефтазидим, цефепим, цефепим + ципрофлоксацин/аминогликозиды

Выбор антибиотиков должен быть основан на данных локального мониторинга флоры

Acinetobacter species

Карбапенемы (имипенем), ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам

Стартовый режим должен включать препараты, активные против всех возможных возбудителей

ESBL Klebsiella species

Карбапенемы

Деэскалация антибактериальной терапии должна быть основана на клинической эффективности и микробиологических данных

Полирезистентная грамположительная флора

Метициллинрезистентные

Линезолид или ванкомицин

Частота возникновения инфекции, вызванной

Staphylococcus aureus
Legionella pneumophila

Азитромицин или фторхинолоны (ципрофлоксацин)

легионеллами, широко варьирует

ESBL – продуцент b-лактамаз расширенного спектра действия.

Диагноз
   
До настоящего времени нет стандарта диагностики НПивл. Возможности и ограничения современных диагностических методов представлены в табл. 2 [3, 22]. Количественный посев, сходный с таковым, использованным для диагностики уроинфекций, рекомендуется для повышения диагностической специфичности НПивл.   

Клиническая диагностика
   
Клиническая оценка и стандартное лабораторное исследование эндотрахеального аспирата обычно применяются для диагностики НПивл, однако специфичность этих методов очень низкая. Это значит, что у большинства пациентов имеется гипердиагностика НПивл, что приводит к неоправданному избыточному применению антибиотиков, повышает риск суперинфекции другими полирезистентными микроорганизмами и грибами рода Candida. С другой стороны, диагностика НПивл при ее отсутствии может приводить к прекращению поиска другой нозокомиальной инфекции или неинфекционного заболевания, которое является истинной причиной лихорадки и появления инфильтрации легочной ткани, например ателектазов, легочного кровотечения, инфарктной пневмонии, респираторного дистресс-синдрома. Несмотря на то что исследование эндотрахеального аспирата обладает низкой специфичностью, это может оказывать помощь в выявлении полирезистентной флоры и нацелить на коррекцию антимикробной терапии у пациентов с низкой клинической эффективностью стартового режима лечения.
   В правильно приготовленном и исследованном образце гнойной мокроты, окрашенным по Граму, могут быть обнаружены различные клетки, наиболее частые возбудители пневмонии, такие как пневмококки, S. aureus, грамотрицательные бактерии, на основании чего может быть установлен диагноз и начата адекватная антимикробная терапия. Это исследование может быть сопоставлено с данными более поздно полученного микробиологического исследования. Если в окрашенной по Граму мокроте, полученной путем эндотрахеальной аспирации, выявляются лейкоциты без бактерий, это указывает на высокую вероятность участия в патологическом процессе атипичной флоры: вирусов, легионелл и микобактерий, а также других неинфекционных причин.
   Рентгенографическое исследование является основным методом клинической диагностики, однако оно обладает низкой специфичностью (способностью дифференциации с другими причинами, вызывающими инфильтрацию легких). По этой причине могут быть случаи гипердиагностики пневмонии и ненужное применение антибиотиков (рис.1, слева). У некоторых пациентов только применение компьютерной томографии легких позволяет выявлять пневмонию и абсцессы (рис. 1, справа).   

Клиническая шкала легочных инфекций
   
Применение клинической шкалы легочных инфекций (the Clinical Pulmonary Infection Score – CPIS) может помочь в выявлении пациентов с высокой вероятностью НПивл, а также может служить для оценки эффективности антимикробной терапии (табл. 3) [5, 23]. Оценка по CPIS может составлять от 0 до 12 баллов; оценка более 6 коррелирует с результатами бронхоскопической диагностики НПивл, оценка 6 и ниже указывает на низкую вероятность пневмонии. Пациенты с низкими значениями CPIS, но подозрительные на наличие пневмонии могут получать короткие курсы (3 сут) лечения антибактериальным препаратом (ципрофлоксацином).   

Количественное исследование эндобронхиального аспирата
   
Количественное исследование эндотрахеального аспирата имеет большое значение для диагностики НПивл (диагностический уровень – 105 колониеобразующих клеток – КОЕ/мл). Оно сравнительно несложно для проведения, результаты сопоставимы с результатами количественного посева, полученного при бронхоскопии и проведении бронхоскопического лаважа (БАЛ; диагностический уровень – 104 КОЕ/мл [24–26].    

Количественное исследование бронхоскопического БАЛ
   
В рандомизированном исследовании было показано, что у пациентов с подтверждением диагноза НПивл с помощью количественного посева образца, полученного при приведении бронхоскопического БАЛ, эффективность лечения оказалась выше, чем у больных с клинической диагностикой НПивл. У пациентов с НПивл, подтвержденной количественным посевом бронхоскопического БАЛ, было обнаружено снижение летальности к 14-м суткам лечения, снижение частоты развития сепсиса, более редкое выделение патогенной флоры из трахеи, укорочение продолжительности антибактериальной терапии [25]. К 28-м суткам наблюдения летальность у них была достоверно ниже пациентов, у которых для диагностики НПивл применяли только клинические показатели. Преимущества проведения бронхоскопического БАЛ для диагностики НПивл обсуждаются у пациентов с нарушениями функции иммунной системы, с подозрением на наличие необычных возбудителей, неэффективной эмпирической антимикробной терапией [3, 27, 28].
   Рутинное исследование эндотрахеального аспирата имеет специфичность ниже, чем количественное. Но чувствительность количественного исследования может снижаться при предшествующем применении антибиотиков, может изменяться диагностический уровень количества выделенной флоры [9]. В клинической значимости выделения грибов рода Candida у интубированных пациентов имеются существенные противоречия вне зависимости от количественной или качественной методики проведения исследования. По-видимому, даже выделение грибов рода Candida в диагностически значимых титрах (105 и выше КОЕ/мл) указывает не столько на инфекцию, сколько на колонизацию трахеи и бронхов, т.е. не является доказательством инвазивного кандидоза, который требует применения терапии, направленной на подавление грибов.
   Комбинация клинических критериев, CPIS и количественного исследования образцов, взятых из бронхов, позволяет улучшить диагностику НПивл. Если посев образцов, полученных путем бронхоскопического БАЛ, не может быть проведен немедленно, необходимо хранить образцы в холодильнике до момента исследования при 4°С [29].   

Лечение
   
Больные в критическом состоянии с применением инвазивной техники обследования и лечения имеют высокую вероятность развития инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами. При выделении полирезистентных возбудителей, выбор препаратов для адекватной эмпирической антибактериальной терапии НПивл значительно сужается [30, 31]. В рекомендациях по лечению нозокомиальных пневмоний, опубликованных в 1996 г., указывалось, что эмпирическая терапия НПивл должна быть основана на тяжести инфекции (среднетяжелое, тяжелое, очень тяжелое), времени возникновения пневмонии (ранняя или поздняя), наличии факторов риска инфекции обычной или полирезистентной флорой [32]. Эти рекомендации были пересмотрены в 2003–2004 гг.
   Появилось несколько новых принципов лечения НПивл. На основании указанных данных исследований для диагностики НПивл рекомендуется мокроту и образцы БАЛ исследовать с помощью окраски по Граму и посева, желательно количественного, проводить исследование крови на стерильность. Адекватная эмпирическая терапия должна быть эффективной в отношении всех возможных возбудителей и удовлетворять принципам деэскалационной антибактериальной терапии, так как доказано, что именно эти принципы позволяют снизить летальность [11, 25, 32, 33].
   Применение определенных режимов антибактериальной терапии должно быть основано на данных локального мониторинга распространения полирезистентных возбудителей в отделении. Например, некоторые авторы подтверждают целесообразность разработки рекомендаций по антибактериальной терапии для конкретных ОРИТ с учетом циркулирующей в них нозокомиальной флоры [13]. Результаты внедрения рекомендаций по применению комбинации ванкомицина, ципрофлоксацина и имипенема в режиме эмпирической антимикробной терапии оказались очень высокими. Продолжительность лечения в течение 7 сут оказалась достаточной для пациентов с персистирующими признаками и симптомами инфекции, причем этот режим может быть модифицирован после получения данных микробиологического исследования и оценки клинической оценки динамики процесса. Небольшое число исследованных [27] пациентов не позволило получить данные по снижению летальности. Однако эффективность раннего применения у тяжелых больных комбинации препаратов, активной в отношении более 90% вероятной (в том числе резистентной) флоры, позволила достоверно повысить (примерно в 2 раза) адекватность стартовой терапии, снизить ее продолжительность (так же в 2 раза) и частоту рецидивов.
   Принципы выбора антибактериальных препаратов в зависимости от конкретной клинической ситуации, характера пневмонии (ранняя или поздняя), наличия факторов риска резистентной флоры представлены в табл. 4.
   Очень важно отметить необходимость прекращения антибактериальной терапии в том случае, если у пациента отсутствуют критерии наличия НПивл. Указание на своевременное прекращение антибактериальной терапии может быть получено при низкой оценке пациентов по шкале CPIS или в тех случаях, если микробиологического подтверждения наличия пневмонии не получено при положительной динамике клинических симптомов.   

Проблема лечения пневмонии, вызванной резистентной грамположительной флорой
   
Резистентные к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA) являются наиболее частыми нозокомиальными возбудителями. В 1994 г. частота инфекций, вызванных MRSA, в Европе составляла от 1% в скандинавских странах до 30% в Испании, Франции и Италии [34]. В Японии до 60% штаммов S. aureus оказались резистентными к метициллину [35, 36]. В США отмечается быстрое увеличение частоты MRSA. По данным Национальной системы контроля инфекций, количество MRSA среди S. aureus – возбудителей нозокомиальных инфекций – выросло сначала с 2,4% (1975 г.) до 29% (1991 г.), а затем до 35% (1996 г.) [37, 38]. С 1989 по 1998 г. количество MRSA значительно выросло и составило 40% всех возбудителей нозокомиальных инфекций. К 1998 г. НПивл оказалась наиболее частым видом нозокомиальных инфекций и составила в ОРИТ различного профиля от 38 до 56% инфекций, при этом она опередила уроинфекции (30–46%) и ангиогенные инфекции (31–44%). В последнее десятилетие отмечается распространение этих возбудителей из стационаров во внебольничную среду [39–45].
   Резистентность S. aureus к метициллину подразумевает устойчивость ко всем b-лактамным антибиотикам (природным и полусинтетическим пенициллинам, цефалоспоринам I–IV генерации, карбапенемам), ко многим антибиотикам других групп.
   Доказано, что нозокомиальные инфекции, вызванные MRSA, увеличивают продолжительность госпитализации и стоимость лечения по сравнению с метициллиночувствительными стафилококками [46–49].
   До недавнего времени активными антибиотиками в отношении MRSA считались препараты группы гликопептидов – ванкомицин (в нашей стране) и тейкопланин (в ряде зарубежных стран). Эти препараты рассматривались как основные средства лечения инфекций, вызванных резистентной грамположительной флорой. Учитывая тот факт, что ванкомицин применяется в клинической практике более 40 лет, считалось, что микробиологической активности этого препарата в отношении резистентной грамположительной флоры соответствует аналогичная клиническая эффективность. Однако исследования последних лет показывают, что эффективность лечения ванкомицином пневмонии, вызванной MRSA, оказывается не такой высокой, как предполагалось. Для ванкомицина характерны низкие концентрации в жидкости, выстилающей эпителий дыхательных путей (ELF), что свидетельствует о плохом проникновении препарата в ткань легких и может быть причиной недостаточной эффективности ванкомицина при лечении пневмонии.
   Линезолид является первым представителем нового класса антибактериальных препаратов (оксазолидинонов) и обладает активностью, сходной с ванкомицином в отношении стафилококков (в том числе MRSA), стрептококков и пневмококков (включая резистентные к пенициллину и цефалоспоринам Streptococcus pneumoniae). Кроме того, препарат активен в отношении энтерококков (в том числе резистентных к ванкомицину).
   Препарат разрешен для клинического применения в РФ с 2000 г. Имеются клинические данные, свидетельствующие о высокой эффективности препарата в лечении внебольничной и нозокомиальной пневмонии, осложненных и неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей и тяжелых инфекций, вызванных MRSA и резистентными к ванкомицину энтерококками [50–56].
   Линезолид выпускается в форме для парентерального применения и приема внутрь. Необходимо отметить, что лекформа для приема внутрь обладает биодоступностью, приближающейся к 100%, поэтому при приеме внутрь создаются концентрации препарата в плазме как и при парентеральном введении, что позволяет проводить ступенчатую терапию без изменения дозы.   

Внебольничная пневмония
   
В многоцентровом исследовании пациентов с внебольничной пневмонией проведено сравнение линезолида (600 мг через 12 ч) и цефтриаксона (1 г парентерально через 12 ч) с последующим переходом на прием внутрь линезолида и цефподоксима соответственно [57]. Продолжительность лечения составила от 7 до 14 дней. Критериями включения в исследования были признаки инфекции нижних дыхательных путей, инфильтраты на рентгенограмме и необходимость госпитализации. Оценку лечения проводили на 15–21-е сутки после завершения лечения. Всего 381 пациент получил линезолид, цефтриаксон – 366. Клиническая эффективность линезолида составила 91% (247 из 272), цефтриаксона/цефподоксима – 89% (225 из 254). Эрадикация возбудителей была достигнута у 89,9% (80 из 89) пациентов, получавших линезолид, и 87,1% (81 из 93) – цефтриаксон/цефподоксим. При выделении менее тяжелых амбулаторных пациентов эффективность линезолида и цефподоксима оказалась одинаковой как для сравниваемых групп пациентов, так и в отношении микробиологической эффективности в отношении актуальных грамположительных возбудителей (S.pneumoniae, S.aureus, H.Influenzae).    

Нозокомиальная пневмония
   
В настоящее время S. aureus вместе с другими грамположительными микроорганизмами (S. pneumoniae и другие стрептококки) является наиболее частым возбудителем нозокомиальной пневмонии. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании линезолид (600 мг внутривенно через 12 ч) сравнивали с ванкомицином (1 г внутривенно через 12 ч) [58]. Азтреонам (1–2 г внутривенно через 8 ч) применяли при выделении грамотрицательных возбудителей, в случае резистентности грамотрицательной флоры к азтреонаму дополнительно назначали аминогликозиды. Продолжительность лечения составила 7–21 день, 203 пациента получили линезолид, 193 – ванкомицин. Обе группы не имели различий по возрасту, числу пациентов старше 65 лет, тяжести заболевания (по шкале APACHE II). Аминогликозиды комбинировали у 30,5% пациентов с линезолидом и 31,6% с ванкомицином. Средняя продолжительность лечения составила 11 сут. Клиническая эффективность линезолида составила 57,4% (70 из 122), ванкомицина – 60,2% (62 из 103). Эрадикация возбудителей оказалась одинаковой: 100% при применении линезолида и 90% – ванкомицина при инфекциях, вызванных S. pneumoniae, и 61 и 61% соответственно при S. aureus. При лечении инфекций, вызванных MRSA (бактериологически подтвержденные случаи), эффективность линезолида составила 59,1% (13 из 22), ванкомицина – 70% (7 из 10) [59].
   Фрагмент описанного многоцентрового исследования, в котором участвовали отечественные авторы, был опубликован в 2002 г. [60]. При сравнении 12 пациентов, получавших линезолид, и 15 пациентов, получавших ванкомицин, оказалось, что эрадикация возбудителей произошла у 10 (83%) и 13 (86%) пациентов соответственно; неопределенный эффект лечения (1 пациент) и неэффективность лечения (1 пациент) были отмечены в каждой группе.
   Сравнительно недавно опубликованы результаты анализа двух проспективных рандомизированных исследований, проведенных в 134 отделениях у 1019 пациентов с подозрением на нозокомиальную пневмонию, вызванную резистентной грамположительной флорой; у этих пациентов оценивали сравнительную эффективность линезолида и ванкомицина [61]. У 339 пациентов были выделены S.aureus, из них у 160 – MRSA (47%). Среди 339 пациентов с подтвержденной инфекцией у 44 (13%) имелась бактериемия. Более высокая эффективность лечения инфекции, вызванной MRSA, была отмечена у линезолида (59%) по сравнению с ванкомицином (36%), различия статистически достоверные. Авторы считают, что линезолид в лечении нозокомиальной пневмонии, вызванной MRSA, имеет существенные преимущества.
   Очень важные данные были получены при анализе 111 статей, посвященных проблеме диагностики и антибактериальной терапии НПивл [62]. Авторами было показано, что эффективность бронхоскопического БАЛ (85%) превосходит аспирацию из трахеи (70%) при получении образца для проведения бактериологического исследования. Вероятность адекватности антибактериальной терапии возрастала с увеличением количества антибиотиков в комбинации для эмпирической терапии. Так, применение одного препарата (цефалоспорин) позволяло достигнуть только в 40% случаев адекватности антибактериальной терапии, двух препаратов (цефалоспорин + аминогликозид/фторхинолон) – 60%, применение трех препаратов (один – активный в отношении грамположительной резистентной флоры) – 80%. Неадекватная антибактериальная терапия приводила к дополнительным затратам, связанным с более продолжительным лечением в ОРИТ (больше на 3 сут), атрибутивная летальность НПивл при адекватной антибактериальной терапии составила 15%. Кроме того, была показана экономическая целесообразность применения трехкомпонентной терапии по сравнению с дву- и однокомпонентными режимами. Применение трех антибиотиков привело к снижению общей летальности с 46 до 34% и снижению затрат с $55,447 до $41,483 на каждого выздоровевшего. Применение бронхоскопического БАЛ небольшим объемом позволило, не снижая выживаемости, снизить стоимость лечения на $1500 на каждого больного и уменьшить продолжительность антибактериальной терапии с 63 до 39 дней на каждого выздоровевшего. Таким образом, применение бронхоскопического БАЛ и комбинации 3 препаратов, один из которых был активен в отношении резистентной грамположительной флоры, позволило снизить летальность и затраты, связанные с лечением больных НПивл.   

Заключение
   
Нозокомиальные инфекции, в том числе НПивл, являются актуальной проблемой и отражают технологические несовершенства современной медицины. Необходимость оказания помощи все более тяжелым больным требует увеличения инвазивности исследований и лечения, которые, нарушая барьерные функции организма, создают новые биологические ниши для развития патогенной флоры. Непродолжительная история изучения нозокомиальных инфекций (немногим более 40 лет) указывает на возможность профилактики примерно 30% нозокомиальных инфекций, к которым в первую очередь относятся уроинфекции и инфекция кожи и мягких тканей. Существенного снижения частоты нозокомиальной пневмонии, особенно НПивл, при существующей технологии ИВЛ маловероятно. Клиническая диагностика НПивл оказывается эффективной только у 30% пациентов, а у остальных – требует привлечения существенных, в первую очередь лабораторных, ресурсов, внедрения методов количественной оценки посевов, взятых прецизионно с помощью бронхоскопического БАЛ.
   Этиологическая структура НПивл постепенно изменяется. Вклад резистентной грамположительной флоры возрастает и согласно многим исследованиям существенно превышает 20%. В этих условиях традиционная стартовая эмпирическая терапия тяжелой НПивл, подразумевающая применение монотерапии карбапенемами или комбинации цефалоспоринов III–IV генерации с аминогликозидами, должна, исходя из данных локального мониторинга флоры, дополняться препаратами, активными в отношении резистентных грамположительных возбудителей, в первую очередь против MRSA. Выбор таких препаратов невелик – это ванкомицин и линезолид (основные); рифампицин и ципрофлоксацин (альтернативные). С точки зрения микробиологической эффективности в стартовый режим должны входить основные препараты. Имеющиеся сравнительные данные применения ванкомицина и линезолида указывают на их одинаковую эффективность. Недостатками ванкомицина по сравнению с линезолидом являются высокая нефротоксичность, необходимость длительной (более 1 ч) внутривенной инфузии, невозможность перехода на прием внутрь (не всасывается из кишечника).
   Своевременная диагностика и оптимизация антибактериальной терапии являются основными мерами, направленными на снижение летальности пациентов с НПивл.   

Литература
1. Celis R, Torres A, Gatell JM et al. Nosocomial pneumonia. A multivariate analysis of risk and prognosis. Chest 1988; 93:318–24.
2. Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC) and Centers for Disease Control and Prevention. Guideline for prevention of healthcare-associated pneumonia, 2003. Infect Control Hosp Epidemiol. In press.
3. Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:867–903.
4. Prodhom G, Leuenberger P, Koerfer J, et al. Nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients receiving antacid, ranitidine, or sucralfate as prophylaxis for stress ulcer. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1994; 120:653–62.
5. Pugin J, Auckenthaler R, Mili N et al. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia by bacteriologic analysis of bronchoscopic and nonbronchoscopic “blind” bronchoalveolar lavage fluid. Am Rev Respir Dis 1991; 143:1121–9.
6. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin. United States, 2002. MMWR 2002; 51:565–7.
7. Rello J, Torres A, Ricart M et al. Ventilator-associated pneumonia by Staphylococcus aureus. Comparison of methicillin-resistant and methicillin-sensitive episodes. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1545–9.
8. Paradisi F, Corti G, Cinelli R. Streptococcus pneumoniae as an agent of nosocomial infection: treatment in the era of penicillin-resistant strains. Clin Microbiol Infect 2001; 7:34–42.
9. Squier C, Yu VL, Stout JE. Waterborne nosocomial infections. Curr Infect Dis Rep 2000; 2:490–6.
10. Trouillet JL, Chastre J, Vuagnat A et al. Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:531–9.
11. Ibrahim EH, Ward S, Sherman G, et al. Experience with a clinical guideline for the treatment of ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 2001; 29:1109–15.
12. Craven DE, Steger KA. Nosocomial pneumonia in mechanically ventilated adult patients: epidemiology and prevention in 1996. Semin Respir Infect 1996; 11:32–53.
13. Inglis TJ, Millar MR, Jones JG, Robinson DA. Tracheal tube biofilm as a source of bacterial colonization of the lung. J Clin Microbiol 1989; 27:2014–8.
14. Niederman MS. Gram-negative colonization of the respiratory tract: pathogenesis and clinical consequences. Semin Respir Infect 1990; 5:173–84.
15. Bonten MJ, Gaillard CA, de Leeuw PW, Stobberingh EE. Role of colonization of the upper intestinal tract in the pathogenesis of ventilator-associated pneumonia. Clin Infect Dis. 1997; 24:309–19.
16. Niederman MS, Craven DE. Devising strategies for preventing nosocomial pneumonia – should we ignore the stomach? Clin Infect Dis 1997; 24:320–3.
17. Drakulovic MB, Torres A, Bauer TT et al. Supine body position as a risk factor for nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients: a randomised trial. Lancet 1999; 354:1851–8.
18. Tryba M. Risk of acute stress bleeding and nosocomial pneumonia in ventilated intensive care unit patients: sucralfate versus antacids. Am J Med 1987; 83:117–24.
19. Tryba M. Role of acid suppressants in intensive care medicine. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001; 15:447–61.
20. Cook D, Guyatt G, Marshall J et al. A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1998; 338:791–7.
21. Torres A, Serra-Batlles J, Ros E et al. Pulmonary aspiration of gastric contents in patients receiving mechanical ventilation: the effect of body position. Ann Intern Med 1992; 116:540–3.
22. Niederman MS, Torres A, Summer W. Invasive diagnostic testing is not needed routinely to manage suspected ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit CareMed 1994; 150:565–9.
23. Singh N, Rogers P, Atwood CWet al. Short-course empiric antibiotic therapy for patients with pulmonary infiltrates in the intensive care unit. A proposed solution for indiscriminate antibiotic prescription. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:505–11.
24. Ioanas M, Ferrer R, Angrill J et al. Microbial Investigation In Ventilator-Associated Pneumonia. Eur Respir J. 2001; 17:791–801.
25. Fagon JY, Chastre J, Wolff M et al. Invasive and noninvasive strategies for management of suspected ventilator-associated pneumonia. A randomized trial. Ann Intern Med. 2000; 132:621–30.
26. Sanchez-Nieto JM, Torres A, Garcia-Cordoba Fet al. Impact of invasive and noninvasive quantitative culture sampling on outcome of ventilator-associated pneumonia: a pilot study. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 157:371–6.
27. Wermert D, Marquette CH, Copin MCet al. Influence of pulmonary bacteriology and histology on the yield of diagnostic procedures in ventilator-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:139–47.
28. Fagon JY, Chastre J, Hance AJ et al. Nosocomial pneumonia in ventilated patients: a cohort study evaluating attributable mortality and hospital stay. Am J Med 1993; 94:281–8.
29. de Lassence A, Joly-Guillou ML, Martin-Lefevre L et al. Accuracy of delayed cultures of plugged telescoping catheter samples for diagnosing bacterial pneumonia. Crit Care Med 2001; 29:1311–7.
30. Rello J, Gallego M, Mariscal D et al. The value of routine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:196–200.
31. Iregui M, Ward S, Sherman G et al. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002; 122:262–8.
32. Hospital-acquired pneumonia in adults: diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy, and preventive strategies. A consensus statement, American Thoracic Society, November 1995. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1711–25.
33. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997; 111:676–85.
34. Voss A, Milatovic D, Wallrauch-Schwarz C et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Europe. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13:50–5.
35. Kimura A, Igarashi H, Ushioda H et al. Epidemiological study of Staphylococcus aureus isolated from the Japanese National University and Medical College hospitals with coagulase typing, and production of enterotoxins and toxic shock syndrome toxin-1 [in Japanese]. Kansenshogaku Zasshi 1992; 66:1543–9.
36. Centers for Disease Control and Prevention. Reduced susceptibility of Staphylococcus aureus to vancomycin in Japan, 1996. MMWR 1997; 46:624–6.
37. Panlilio AL, Culver DH, Gaynes RP et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in U.S. hospitals, 1975-1991. Infect Control Hosp Epidemiol 1992; 13:582–6.
38. Polk RE, Rotschafer JC, Hoang AD et al. Emerging resistance with gram-positive aerobic infections. Fact or fiction? Binghamton, NY: Pharmaceutical Products Press, 1997.
39. Moreno F, Crisp C, Jorgensen JH, Patterson JE. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus as a community organism. Clin Infect Dis 1995; 21:1308–12.
40. Layton MC, Hierholzer WJ Jr, Patterson JE. The evolving epidemiology of methicillin-resistant Staphylococcus aureus at a university hospital. Infect Control Hosp Epidemiol 1995; 16:12–7.
41. Steinberg JP, Clark CC, Hackman BO. Nosocomial and community-acquired Staphylococcus aureus bacteremias from 1980 to 1993: impact of intravascular devices and methicillin resistance. Clin Infect Dis 1996; 23:255–9.
42. Herold BC, Immergluck LC, Maranan MC et al. Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus in children with no identified predisposing risk. JAMA 1998; 279:593–8.
43. Frank AL, Marcinak JF, Mangat PD, Schreckenberger PC. Increase in community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus in children. Clin Infect Dis 1999; 29:935–6.
44. Gorak EJ, Yamada SM, Brown JD. Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus in hospitalized adults and children without known risk factors. Clin Infect Dis 1999; 29:797–800.
45. Centers for Disease Control and Prevention. Four pediatric deaths from community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Minnesota and North Dakota 1997–1999. MMWR 1999; 48:707–10.
46. Chaix C, Durand-Zaleski I, Alberti C, Brun-Buisson C. Control of endemic methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a cost-benefit analysis in an intensive care unit. JAMA 1999; 282:1745–51.
47. Welch KE, Goff DA, Fish DN, Sierawski SJ, Paladino JA. A multicenter economic analysis of bacteremia caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus [abstr]. In: Program and abst. 39th ICAAC, San Francisco, CA, September 26-29, 1999. Washington, DC: American Society for Microbiology 1999:742.
48. Abramson MA, Sexton DJ. Nosocomial methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus primary bacteremia: at what costs? Infect Control Hosp Epidemiol 1999; 20:408–11.
49. Harbarth S, Rutschmann O, Sudre P, Pittet D. Impact of methicillin resistance on the outcome of patients with bacteremia caused by Staphylococcus aureus. Arch Intern Med 1998; 158:182–9.
50. Cammarata SK, Echevarria J, Fabian G et al. Linezolid in the treatment of community-acquired pneumonia: the results of phase II and phase III studies [abstr]. In: Abs.9th Int Cong Infec Dis, Buenos Aires, Argentina, April 10-13, 2000. Boston, MA: Int Soc InfecDis, 2000:182.
51. Cammarata SK, Bermudez M, Golin V et al. Comparison of linezolid versus ceftriaxone/cefpodoxime in the treatment of hospitalized community-acquired pneumonia [abstr]. In: Abs. 9th Int Cong Infec Dis, Buenos Aires, Argentina, April 10–13, 2000. Boston, MA: International Society for Infectious Diseases 2000:182.
52. Leach TS, Cammarata SK, Hempsall, KA et al. Linezolid for the treatment of community or hospital-acquired pneumonia caused by Staphylococcus aureus: results of four randomized, phase III trials [abstr]. In: Abs 9th Int Cong Infec Dis, Buenos Aires, Argentina, April 10–13, 2000. Boston, MA: International Society for Infectious Diseases 2000:224.
53. Leach TS, Kaja RW, Eckert SE, Schaser R, Todd WM, Hafkin B. Linezolid versus vancomycin for the treatment of MRSA infections: results of a randomized phase III trial [abstr]. In: Abs 9th Int Cong Infec Dis, Buenos Aires, Argentina, April 10–13, 2000. Boston, MA: International Society for Infectious Diseases 2000:224.
54. Stevens DL, Smith LG, Bruss JBet al. Randomized comparison of linezolid (PNU-100766) versus oxacillin-dicloxacillin for treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:3408–12.
55. Duvall SE, Bruss JB, McConnel-Martin MA, Todd WM, Hafkin B. Comparison of oral linezolid to oral clarithromycin in the treatment of uncomplicated skin infections: results from a multinational phase III trial [abstr]. In: Abs 9th Int Cong Infec Dis, Buenos Aires, Argentina, April 10–13, 2000. Boston, MA: International Society for Infectious Diseases, 2000:181.
56. Pharmacia & Upjohn. Linezolid for the treatment of vancomycin-resistant enterococcal infections: a double-blinded trial comparing 600 mg linezolid every 12 hours with 200 mg linezolid every 12 hours: final report of the trial M/1260/0054A. Pharmacia & Upjohn study report a0052356, 1999.
57. Cammarata SK, Hafkin B, Todd WMet al. Efficacy of linezolid in community-acquired S pneumoniae pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 159(suppl pt 2):A844.
58. Rubinstein E, Cammarata SK, Oliphant THet al. Linezolid (PNU-100766) versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia. Clin Infect Dis. 2001; 32: 402–12.
59. McNeil SA, Clark NM, Chandrasekar PHet al. Successful treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium bacteremia with linezolid after failure of therapy with Synercid (quinupristin/dalfopristin). Clin Infect Dis 2000; 30: 403–4.
60. Грудинина СА, Зубков ММ, Кротова ЛА и соавт. Линезолид при нозокомиальных пневмониях: результаты многоцентрового двойного слепого исследования в сравнении с ванкомицином. Антибиотики и химиотерапия. 2002; 46 (2): 12–7.
61. Wunderink RG, Rello J, Cammarata SK, Croos-Dabrera RV, Kollef MH. Linezolid vs. vancomycin: analysis of two double-blind studies of patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia. Chest. 2003; 124:1789.
62. Decision analysis of antibiotic and diagnostic strategies in ventilator-associated pneumonia. Ost DE, Hall CS, Joseph Get al. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 168:1060.



В начало
/media/infektion/04_04/114.shtml :: Sunday, 05-Jun-2005 17:06:07 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster