Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 07/N 1/2005 ИНФЕКЦИИ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Левофлоксацин и макролиды при обострении хронического бронхита. Результаты длительного мониторинга больных


Л.И.Дворецкий, Н.В.Дубровская, С.А.Грудинина, О.Ю.Филимонова, С.В.Сидоренко, С.В.Яковлев

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова, Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

По мере расширения арсенала антибактериальных препаратов основной проблемой для клиницистов при лечении больных с обострением хронического бронхита (ХБ) становится выбор оптимального средства, отвечающего современным требованиям эффективности и безопасности. В связи с этим возникает необходимость проведения сравнительных клинических исследований эффективности различных антибиотиков. В настоящее время в лечении больных с обострением ХБ используют b-лактамы, макролиды и респираторные фторхинолоны.
   Существенное значение при проведении клинических исследований приобретает методология оценки сравнительной эффективности антибактериальных препаратов.
   В клинических исследованиях эффективность антибиотиков при обострении ХБ обычно оценивается на основании динамики клинических симптомов обострения заболевания, в частности по критериям, предложенным N.Anthonisen [1], – интенсивности кашля, одышки, объема отделяемой мокроты и ее гнойности. Однако наиболее важным результатом антибактериальной терапии является не столько наступление ремиссии, которая при обострениях ХБ может, как известно, наблюдаться спонтанно, сколько ее полноценность и продолжительность, обеспечивающие качество и продолжительность жизни больного ХБ. Поэтому истинная эффективность того или иного антибиотика при обострении ХБ в конечном счете должна определяться на основании длительного мониторинга больных после купирования обострения.
   Целью настоящего исследования явилась оценка клинической и бактериологической эффективности (кратковременной и долговременной) левофлоксацина в сравнении с макролидами у пациентов с инфекционным обострением ХБ.   

Материал и методы
   
С сентября 2003 по декабрь 2004 г. в респираторно-восстановительном центре на базе 7-й поликлиники ЦАО г. Москвы (главный врач Р.Я.Лихачева) наблюдался 41 больной с инфекционным обострением ХБ или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
   Инфекционное обострение ХБ определяли как декомпенсацию заболевания, проявляющуюся респираторными и другими симптомами вследствие превышения порога микробной нагрузки бронхиальных слизистых оболочек при отсутствии других этиологических факторов. Обострения могут иметь место у больных ХБ, не сопровождающимся нарушениями бронхиальной проходимости или при наличии бронхиальной обструкции в рамках ХОБЛ. В последнем случае на фоне бронхиальной инфекции особенно выражена "функциональная декомпенсация" заболевания в виде усиления бронхиальной обструкции, дыхательной недостаточности, декомпенсации сопутствующей патологии. В связи с этим в литературе принято говорить об обострениях простого ХБ (acute exacerbations of chronic bronchitis – AECB) или об обострениях ХОБЛ (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease). В каждой из этих ситуаций независимо от нозологической формы речь идет о развитии (или усилении) воспалительного процесса, обусловленного инфекцией, что является фактором, объединяющим оба заболевания в период обострения и определяющим терапевтическую тактику. Поэтому в наше исследование были включены больные ХБ и ХОБЛ (ХБ/ХОБЛ).
   ХБ определяли как заболевание, сопровождающееся кашлем с отделением мокроты продолжительностью более 3 мес в году в течение не менее 2 лет подряд, без нарушения функции внешнего дыхания (ФВД) во время ремиссии, не связанное с другими причинами (пневмония, бронхоэктазы, туберкулез, рак). Диагноз ХОБЛ ставился на основании клинических симптомов ХБ в сочетании с признаками необратимой бронхиальной обструкции (прирост показателей ОФВ1 в бронходилатационном тесте менее 15% от исходного).
   Клиническими маркерами инфекционного обострения ХБ/ХОБЛ считалось появление гнойной мокроты или увеличение ее продукции в сочетании с усилением кашля и/или одышки по сравнению с исходным состоянием.
   Клиническое исследование. Перед началом лечения пациентам проводили физическое обследование, общеклинический анализ крови, рентгенографию органов грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания, бактериологическое исследование мокроты. У всех больных осуществляли оценку в баллах выраженности основных клинических симптомов (кашель, одышка, объем и характер мокроты и т.д.; табл. 1).
   Микробиологическое исследование. Материалом для микробиологического изучения служила мокрота, полученная от больных до лечения, на 3–5-й день после окончания терапии, через 1 мес после лечения (при наличии биоматериала), при новом обострении и у ряда больных в период ремиссии. Образцы, полученные от больных, доставлялись в течение 2 ч в лабораторию микробиологии, где проводилась микроскопия мазков для оценки качества материала и его посев на стандартные питательные среды. Образцы мокроты считали приемлемыми, если количество нейтрофильных лейкоцитов превышало 25 клеток, а количество эпителиальных клеток составляло менее 10 в одном поле зрения. Выделение микроорганизмов в диагностически значимых титрах (106 КОЕ/мл и более) считалось критерием этиологической значимости патогена.
   У выделенных микроорганизмов проводили видовую идентификацию (тест-системы Crystal, "BBL"). Антибиотикочувствительность микроорганизмов определяли методом серийных микроразведений в соответствии с рекомендациями NCCLS.
   Пациенты. Все больные с обострением ХБ/ХОБЛ в зависимости от проводимой антибактериальной терапии были разделены на 2 группы:
   Группа 1: левофлоксацин (препарат "Таваник") в суточной дозе 500 мг внутрь однократно в течение 5 дней.
   Группа 2: макролидный антибиотик:
   • азитромицин (препарат "Сумамед") в суточной дозе 500 мг в первый день и 250 мг в последующие 4 дня или
   • кларитромицин (препарат "Клацид") в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.
   Оценка эффективности антибактериальной терапии. Клинический эффект антибактериальной терапии оценивали на основании темпов регрессии клинических симптомов обострения (в ближайшие сроки – через 3–5 дней после окончания лечения), состояния больного в ближайшие сроки после лечения (через 1 мес после окончания терапии), частоты и выраженности новых обострений заболевания (через 6 и 12 мес после окончания антибактериальной терапии).
   Результаты антибактериальной терапии квалифицировали как "выздоровление" (возвращение к исходному статусу до начала обострения), "улучшение" (уменьшение выраженности симптоматики обострения при отсутствии необходимости в дополнительном назначении антибиотиков), "отсутствие эффекта" (сохранение симптомов обострения или ухудшение состояния, требующее дополнительной антибактериальной и другой терапии). При невозможности оценить по тем или иным причинам эффективность лечения ситуацию трактовали как "эффективность не определена".
   При оценке бактериологического результата лечения использовали следующие критерии:
   • Эрадикация (элиминация) – исчезновение возбудителя из мокроты после лечения.
   • Предполагаемая эрадикация – отсутствие приемлемого материала для микробиологического исследования после лечения при условии положительного клинического ответа.
   • Персистирование – наличие возбудителя после завершения терапии независимо от клинического эффекта.
   • Эрадикация с колонизацией (у больных с положительными данными микробиологического обследования до начала проведения терапии) – выявление после завершения терапии нового микроорганизма при отсутствии клинических признаков инфекции.
   • Суперинфекция – выявление после лечения нового микроорганизма при наличии клинических признаков инфекции.
   • Не определено – бактериологическая эффективность не может быть определена.
   Положительным бактериологическим эффектом считали случаи эрадикации, предполагаемой эрадикации, эрадикации с колонизацией.
   Статистический анализ. Определение достоверности различий частот между группами проводили при помощи критерия c2 (для таблиц 2ґ2 в точном решении Фишера). Сравнение определения достоверности различия среднего между группами проводили при помощи дисперсионного анализа. Для проверки правильности применения дисперсионного анализа проводили исследование распределения на наличие выскакивающих вариант.   

Результаты и обсуждение
   
В настоящей статье представлены предварительные результаты долговременного наблюдения за пациентами.
   В исследование включен 41 больной ХБ/ХОБЛ, из них 27 пациентов группы 1 получали левофлоксацин, 14 пациентов группы 2 получали макролидный антибиотик.
   Исследуемые группы больных не различались по основным признакам, которые характеризовали стадию заболевания, характер и выраженность обострения, и учитывались при последующем сравнительном анализе эффективности антибактериальной терапии (табл. 2, 3).   

Клиническая эффективность
   
Уже на 2–4-й день лечения от начала приема препарата (визит 2) отмечалось существенное улучшение состояния у большей части больных. Так, в группе 1 кашель у 18,5% больных был слабый, у 70,4% – умеренный и только у 7,4% больных оставался сильным. В группе 2 кашель стал умеренным у 57,1% и оставался сильным у 42,9% больных, что достоверно выше по сравнению с группой больных, получавших левофлоксацин (p=0,026).
   К третьему визиту (2–5-й день после окончания приема препаратов) отмечена более выраженная положительная динамика при оценке интенсивности кашля у пациентов, которых лечили левофлоксацином. Так, 22,2% пациентов из группы 1 кашель не беспокоил, в 66,7% он носил слабый характер и только в 11,1% оставался умеренным. В группе 2 кашель сохранялся у всех пациентов, хотя характер его изменился: в 35,7% случаях он стал слабым, а в 64,3% – умеренным. Различия между группами статистически достоверны (p=0,001).
   Более выраженная положительная динамика отмечалась при оценке объема выделяемой мокроты у больных группы 1. На полное отсутствие мокроты указывали 37% пациентов, у 59,3% количество отделяемой мокроты было слабо выражено и лишь у 3,7% выделялось умеренное количество мокроты. Среди больных, леченных макролидами, полное отсутствие мокроты отмечалось лишь у 14,3%, у 50% – слабо выражено, у 35,7% – умеренно (p=0,016).
   Жалобы на одышку ко 2–5-му дню после окончания лечения среди больных 1 и 2-й группы сохранялись у 3,7 и 28,6% соответственно (p=0,039).
   Оценивая предварительную эффективность антибактериальной терапии на втором визите (2–4-й день лечения), следует отметить, что статистически достоверных различий между исследуемыми группами не выявлено. Однако у 14,8% больных, леченных левофлоксацином, уже на данном этапе отмечался переход заболевания в ремиссию, а в 85,2% случаев наблюдалось улучшение состояния, в то время как среди больных, получавших макролиды, случаев перехода заболевания в ремиссию не наблюдалось: в 14,3% – эффекта не было, но в 85,7% также отмечалось улучшение (p=0,052).
   Количественная оценка динамики кашля, количества и гнойности мокроты на фоне и после лечения в сравниваемых группах представлена на рис. 1–3. Таким образом, темпы регрессии основных симптомов обострения были значительно выше, а выраженность симптомов в баллах меньше у пациентов, получавших левофлоксацин.
   Клиническая эффективность через 3–5 дней после окончания лечения (излечение + улучшение) в группах 1 и 2 составила 96,3 и 85,7%, различия не достоверны (табл. 4). Однако если в группе 1 у всех больных по окончании лечения отмечалось выздоровление, то среди больных группы 2 выздоровление отмечалось лишь у 2 (16,7%), а улучшение у 10 (83,3%) человек (p<0,001).
   С целью оценки качества и быстроты наступившего клинического улучшения на фоне антибактериальной терапии нами оценивалась потребность пациентов в проведении дополнительных методов лечения, направленных на достижение оптимального результата лечения. При анализе оказалось, что 64,3% больных группы 2, леченных макролидами, дополнительно проходили курс лечения в дневном стационаре РВЦ (кинезотерапия: массаж, дренаж, лечебная гимнастика), ингаляции с бронхорасширяющими и муколитическими препаратами, кислородотерапия и др.). Среди больных группы 1 дополнительное лечение назначали лишь в 3,7% случаев (p<0,05). Данный показатель можно считать дополнительным критерием эффективности исследуемых препаратов, свидетельствующем, с одной стороны, о быстроте разрешения обострений ХБ, а с другой – о дополнительных затратах на лечение в случаях недостаточно полного клинического эффекта и более длительных сроков регрессии клинической симптоматики обострения.
   Через 1 мес после окончания лечения выздоровление среди больных групп 1 и 2 отмечено у 26 (96,3%) и 12 (85,7%) больных соответственно (различия статистически недостоверны). У одного пациента группы 1 и у двух больных группы 2 эффект при применении исследуемых препаратов отсутствовал, а дальнейшее выздоровление явилось следствием назначения других антибиотиков (см. табл. 4).
   Не было отмечено влияния возраста, пола, наличия сопутствующей патологии на эффективность лечения.   

Бактериологическая эффективность
   
У всех больных при включении в исследование был проведен микробиологический анализ мокроты. При исследовании материала из нижних дыхательных путей возбудитель в клинически значимых титрах был выделен у 34 (82,9%) пациентов, причем в группе, получавшей левофлоксацин, возбудитель обнаружен в 81,5% случаев, а в группе пациентов, получавших макролиды, в 85,7%.
   Наиболее частыми возбудителями были Haemophilus Influenzae, Haemophilus paraInfluenzae (61,9%).
   В табл. 5 представлены данные о выделенной микрофлоре у пациентов сравниваемых групп. У 59,3% пациентов группы 1 был выделен один патогенный возбудитель, у 22,2% – ассоциация двух возбудителей. У больных, леченых макролидами, в 71,4% был выделен один и в 14,3% – два возбудителя.
   Бактериологическая оценка лечения проведена в подгруппах пациентов, у которых до лечения выделен клинически значимый возбудитель, т.е. у 22 пациентов группы 1 и 12 пациентов группы 2.
   Через 3–5 дней после окончания лечения у большинства пациентов, получавших левофлоксацин, была достигнута эрадикация возбудителя (86,4%), в то время как после применения макролидов – только в 8,3%, у 5 пациентов группы 2 наблюдалось персистирование возбудителя, в 1 случае отмечена суперинфекция (табл. 6). У 3 пациентов группы 1 и 5 пациентов группы 2 оценить эффект не представлялось возможным, так как бактериологическое исследование не было проведено. Следует отметить, что при исходном выделении из мокроты двух возбудителей, во всех случаях эрадикация микроорганизмов наблюдалась при применении левофлоксацина и ни в одном случае при применении макролидов.
   Бактериологическая эффективность лечения в отношении наиболее частых возбудителей ХБ представлена на рис. 4. На фоне лечения левофлоксацином достигнута эрадикация 7 из 7 штаммов H. Influenzae, 7/7 штаммов H. paraInfluenzae, 5/5 штаммов S. pneumoniae. В то же время при применении макролидов не отмечено эрадикации H. paraInfluenzae, а эрадикация H. Influenzae достигнута только у 1 (25%) пациента; в отношении S. pneumoniae эффективность макролидов оценить не удалось.
   Через 1 мес после окончания лечения бактериологическая эффективность левофлоксацина составила 86,4%. Персистирование исходных возбудителей отмечено в 2 случаях (по одному штамму H. Influenzae и K. pneumoniae). Бактериологическая эффективность макролидов в эти сроки также сохранялась на существенно более низком уровне – 25%, при этом отмечено персистирование (2 штамма S. aureus, 2 штамма H. Influenzae, 1 штамм H. paraInfluenzae).
   Как видно, у больных, леченных левофлоксацином, эрадикация наблюдалась в большем проценте случаев, чем при применении макролидов, и сохранялась через 1 мес после окончания лечения. В то же время на фоне лечения левофлоксацином персистирование микроорганизмов отсутствовало на 3–5-й день и наблюдалось в небольшом количестве через 1 мес. После лечения макролидами персистирование сохранялось через 1 мес значительно чаще, чем среди больных группы 1. Полученные результаты могут свидетельствовать о большей эрадикационной способности левофлоксацина по сравнению с исследуемыми макролидными антибиотиками.
   В отличие от ранее проведенного нами исследования [2], в котором получены данные о высокой клинической эффективности левофлоксацина при лечении обострений ХБ, в данном исследовании оценивалась не только клиническая, но также и бактериологическая эффективность левофлоксацина и антибиотиков из группы макролидов (азитромицин и кларитромицин). Азитромицин и кларитромицин обладают сравнимым бактериологическим эффектом на ключевые микроорганизмы при обострениях ХБ и наиболее выраженной среди макролидов активностью против H. Influenzae, что дало основание объединить их в одну группу сравнения.
   Сравнительная эффективность левофлоксацина и макролидов изучалась в других исследованиях. Показана одинаковая эффективность левофлоксацина с азитромицином и кларитромицином в отношении купирования симптомов обострения ХБ [3]. В другом двойном слепом рандомизированном исследовании клиническая эффективность левофлоксацина и азитромицина через 24 дня после окончания лечения обострения ХБ составлила 96 и 92% соответственно, бактериологическая эффективность также не различалась [4].
   На Международной конференции Американского торакального общества было сообщено о результатах лечения больных с обострением ХБ в зависимости от наличия или отсутствия факторов риска (осложненный и неосложненный бронхит). Рандомизированные больные неосложненным ХБ получали левофлоксацин в суточной дозе 750 мг в течение 3 дней или азитромицин в дозе 500 мг в первый день и 250 мг в последующие 4 дня. Больным с осложненным ХБ назначался левофлоксацин в суточной дозе 750 мг в течение 5 дней или амоксициллин/клавуланат в дозе 875/125 мг в течение 10 дней. У пациентов с неосложненным ХБ левофлоксацин показал более высокую клиническую и бактериологическую эффективность по сравнению с азитромицином. Среди больных с осложненным ХБ клиническая и бактериологическая эффективность левофлоксацина и амоксициллин/клавуланата была одинаковой. У больных неосложненным ХБ левофлоксацин в дозе 750 мг в течение 3 дней оказался клинически и бактериологически более эффективным, чем азитромицин в суточной дозе 500 мг в первый день и 250 мг в последующие 4 дня. Полученные данные позволяют рекомендовать левофлоксацин для лечения как осложненного, так и неосложненного ХБ [5].
   В другом сообщении, сделанном на той же конференции, было показано преимущество левофлоксацина перед азитромицином у больных с обострением ХБ с наличием S. pneumoniae, резистентного к пенициллину и азитромицину, который выявлялся чаще среди больных с осложненным ХБ [6].   

Отдаленные результаты антибактериальной терапии
   
Одной из задач исследования являлась оценка отдаленных результатов антибактериальной терапии (длительность безрецидивного периода ХБ/ХОБЛ, частота и выраженность последующих обострений).
   Все включенные в исследование больные (41 пациент) оценены через 6 мес после окончания лечения. В настоящее время у части больных (11 пациентов) нами оценены результаты и 12-месячного мониторинга (6 пациентов группы 1 и 5 пациентов группы 2).
   Число обострений ХБ в предыдущий год в сравниваемых группах было одинаковым. Минимальный срок очередного обострения ХБ после окончания лечения в группе левофлоксацина был 120 дней, в то время как среди больных, получавших макролиды, был более чем в 2 раза короче – 49 дней. Результаты долговременного мониторинга обследованных пациентов представлены в табл. 7.
   Представленные данные свидетельствуют, что частота обострений за период наблюдений среди больных, леченных макролидами, оказалась выше. Однако если за первые 6 мес наблюдения различие в частоте обострений в сравниваемых группах не достигло достоверности, то за 12 мес наблюдения средняя частота обострений в группе 2 оказалась достоверно выше.
   Особый интерес при длительном мониторинге представлял бактериологический анализ мокроты при первом обострении ХБ после лечения антибиотиками. В группе 2 обострение за год наблюдения регистрировали у всех больных (5 человек). У пациентов группы 1 (6 человек), период наблюдения за которыми составил 1 год, обострений не было, но мы попытались провести анализ их мокроты через 12 мес в период ремиссии и выявили только представителей нормофлоры.
   При общей оценке результатов микробиологического исследования у пациентов с новым обострением было установлено, что в группе лечения макролидами у 6 (54,6%) человек обнаружен тот же возбудитель, у 3 (27,3%) – новый, у 1 (9,1%) больного роста патогенной флоры не наблюдалось, а в 1 (9,1%) случае оценку провести не удалось. Среди пациентов, у которых был выявлен тот же возбудитель, у 2 обострение возникло через 6 мес, у 2 – через 4,5 мес, у 1 – через 1,6 мес и у 1 больного – через 11 мес. У больных, у которых изначально не был выявлен патогенный возбудитель, повторное обострение, вызванное новым патогеном, в 1 случае возникло через 2,9 мес, в другом – через 6 мес, а в третьем – через 2 мес. В 2 случаях при новом обострении, которое возникло через 4 и 2,5 мес, возбудитель выявлен не был, а обострение расценивалось как неинфекционное (декомпенсация основного заболевания – ХОБЛ).
   Среди больных, леченных левофлоксацином, у которых было обострение за 6 мес наблюдения, у 2 пациентов роста патогенных возбудителей не обнаружено, у 2 оценить не удалось, у 2 больных обнаружились те же возбудители, которые выявлялись в предыдущем обострении, у 2 – новый возбудитель, а у 1 пациента отмечена эрадикация возбудителей после лечения, но при повторном обострении обнаружен новый возбудитель и один из предыдущих. Характеристика выделенных возбудителей при повторном обострении ХБ представлена на рис. 5.
   Оценка степени выраженности нового обострения. Для сравнения выраженности инфекционного обострения ХБ/ХОБЛ до и после лечения использовали критерии, предложенные N.Anthonisen и соавт. [1]. Согласно этим критериям наличие 3 основных признаков: увеличение объема мокроты, увеличение ее гнойности, усиление одышки – соответствовало I типу обострения, наличие 2 из приведенных выше признаков – II типу, но обязательным признаком при этом была гнойная мокрота, а III тип характеризовался наличием одного из основных признаков в сочетании с симптомами инфекции верхних дыхательных путей и/или лихорадкой и/или усилением кашля и/или повышением на 20% и более частоты дыхания или частоты сердечных сокращений.
   До лечения антибактериальными препаратами выраженность обострения в группах не различалась (см. табл. 2). После лечения у пациентов группы 1 обострения I типа не выявляли, II тип обострения зарегистрирован в 55,6%, а III тип – в 44,4% случаев. У пациентов группы 2 I тип обострения ХБ/ХОБЛ встречался в 45,5%, II тип – в 54,5% случаев, а III тип не регистрировался; различия достоверны (табл. 8).

Таблица 1. Оценка в баллах клинических симптомов обострения ХБ

Кашель

Объем отделяемой мокроты (мл)

Характер мокроты

Одышка (число дыханий/мин)

Количество баллов

Отсутствует

Отсутствует

Отсутствует

Менее 20

0

Слабый

5–15

Слизистая

20–24

1

Умеренный

15–30

Слизисто-гнойная

24–30

2

Сильный

Более 30

Гнойная

Более 30

3

Таблица 2. Характеристика пациентов, включенных в исследование (значение величин – здесь и далее М±m)

Показатель

Препарат

левофлоксацин (группа 1)

макролид (группа 2)

p

абс.

%

абс.

%

 

Число пациентов

27

100,0

14

100,0

 

Пол

мужчины

13

48,1

5

35,7

>0,05

женщины

14

51,9

9

64,3

>0,05

Возраст, лет

диапазон

30–80

 

23–72

   

средний

58,26±2,47

 

54,71±3,38

 

>0,05

Пациенты старше 65 лет

9

33,3

4

28,6

>0,05

Средняя масса тела, кг

76,30±2,60

 

78,29±2,63

 

>0,05

Средний рост, см

167,67±1,67

 

168,21±2,10

 

>0,05

Курящие

16

59,3

4

28,6

>0,05

Средняя длительность курения, лет

32,44±3,10

 

19,25±5,38

 

>0,05

Среднее количество сигарет в день

14,90±2,18

 

18,75±4,27

 

>0,05

Длительность заболевания, лет

диапазон

4–33

 

3–30

   

средняя

15,88±1,66

 

10,71±1,93

 

>0,05

Сопутствующие заболевания:

         

сердечная недостаточность

5

18,5

3

21,4

>0,05

сахарный диабет

2

7,4

2

14,3

>0,05

пиелонефрит

6

22,2

7

50,0

>0,05

ишемическая болезнь сердца

14

51,9

8

57,1

>0,05

гипертоническая болезнь

17

63,0

10

71,4

>0,05

Пациенты, получающие

ингаляционные глюкокортикоиды

11

40,7

3

21,4

>0,05

Характеристика обострения:

         

срок возникновения обострения, дней (диапазон)

4–90

 

2–30

   

средний срок возникновения обострения, дней

20,22±3,91

 

12,57±2,82

 

>0,05

Таблица 3. Выраженность симптомов обострения заболевания в группах сравнения до лечения

Симптомы

Препарат

левофлоксацин (группа 1)

макролид (группа 2)

p

абс.

%

количество

абс.

 

Кашель:

умеренный

8

29,6

2

14,3

>0,05

сильный

19

70,4

12

85,7

>0,05

Объем мокроты, мл:

5–15

0

0

1

7,1

>0,05

15–30

15

55,6

8

57,1

>0,05

>30 мл

12

44,4

5

35,7

>0,05

Характер мокроты:

слизисто-гнойная

0

0

2

14,3

>0,05

гнойная

27

100,0

12

85,7

>0,05

Частота дыхания в 1 мин

<20

5

18,5

2

14,3

>0,05

20–24

8

29,6

5

35,7

>0,05

24–30

13

48,1

7

50,0

>0,05

>30

1

3,7

0

0

>0,05

Температура, °С

<37

3

11,1

4

28,6

>0,05

37,0–37,4

19

70,4

8

57,1

>0,05

37,5–38,0

4

14,8

2

14,3

>0,05

>38,0

1

3,7

0

0

>0,05

Тип обострения ХБ:

I

17

63,0

8

57,1

>0,05

II

10

37,0

6

42,9

>0,05

Количество обострений за предыдущий год, среднее

2,85±0,19

 

2,43±0,25

 

>0,05

<4

18

66,7

12

85,7

>0,05

і4

9

33,3

2

14,3

>0,05

Бронхиальная обструкция:

нет

4

14,8

2

14,3

>0,05

есть

ОФВ1<60%

5

18,5

1

7,1

>0,05

ОФВ1і60%

18

66,7

11

78,6

>0,05

Рис. 1. Динамика выраженности кашля у больных с обострением ХБ на фоне лечения левофлоксацином и макролидами.

Рис. 2. Динамика объема мокроты у больных с обострением ХБ на фоне лечения левофлоксацином и макролидами.

Рис. 3. Динамика показателей гнойности мокроты у больных с обострением ХБ на фоне лечения левофлоксацином и макролидами.

 Таблица 4. Клиническая эффективность через 3–5 дней и через 1 мес лечения левофлоксацином или макролидными антибиотиками пациентов с обострением ХБ/ХОБЛ

Эффект лечения

Группа 1, левофлоксацин

Группа 2, макролиды

p

3–5 дней после окончания лечения

Положительный эффект

26/27 (96,3%)

12/24 (85,7%)

0,26

из них: 

– выздоровление

26 (100%)

2 (16,7%)

<0,01

– улучшение

0

10 (83,3%)

 

1 мес после окончания лечения

Положительный эффект

26/27 (96,3%)

12/14 (85,7%)

0,26

из них:

– выздоровление

26

12

 

Таблица 5. Микрофлора, выделенная у больных до лечения

Микроорганизмы

Группа 1, левофлоксацин (n=27)

Группа 2, макролид (n=14)

число штаммов

%

число штаммов

%

Haemophilus Influenzae

10

35,7

5

35,7

Haemophilus paraInfluenzae

7

25,0

4

28,6

Streptococcus pneumoniae

5

17,9

0

0

Staphylococcus aureus

3

10,7

3

21,4

Klebsiella pneumoniae

2

7,1

2

14,3

E. coli

1

3,6

0

0

Всего...

28

100

14

100

Таблица 6. Бактериологическая эффективность через 3–5 дней и через 1 мес лечения левофлоксацином или макролидными антибиотиками пациентов с обострением ХБ/ХОБЛ

Эффект лечения

Группа 1, левофлоксацин (n=22)

Группа 2, макролид (n=12)

p

3–5 дней после окончания лечения

Эрадикация

19/22

1/12

<0,01

Персистирование

0

5

 

Суперинфекция

0

1

 

Невозможно оценить

3

5

 

Положительный эффект

19 (86,4%)

1 (8,3%)

 

1 мес после окончания лечения

Эрадикация

19/22

3/12

 

Персистирование

2

5

 

Невозможно оценить

1

4

 

Положительный эффект

19 (86,4%)

3 (25%)

<0,01

Рис. 4. Бактериологический эффект левофлоксацина и макролидов в отношении ведущих возбудителей обострения ХБ.

 

Таблица 7. Частота обострений ХБ после лечения левофлоксацином и макролидами

Показатель

 

Группа лечения

 

левофлоксацин

макролид

p

Среднее количество обострений у 41 пациента до лечения исследуемыми антибиотиками

2,85±0,19

2,43±0,25

>0,05

Средняя частота обострений у 41 пациента после лечения (6 мес наблюдения)

0,26±0,09

0,64±0,23

0,063

Средняя частота обострений у 11 пациентов после лечения (12 мес наблюдения)

0

1,8±0,37

<0,0001

Период ремиссии после лечения, дней

 

0,007

диапазон

120–365

49–365

 

средний

248,9±14,9

168,0±26,4

 

Рис. 5. Микробиологическая картина при первом новом обострении после лечения.

Таблица 8. Частота типов обострений ХБ/ХОБЛ (в %) при исходном и повторном обострении заболевания после лечения левофлоксацином или макролидом

Тип обострения

Группа лечения

p

левофлоксацин

макролид

I тип

Исходное обострение

63,0

57,1

НД

Повторное обострение

0

45,5

<0,05

II тип

Исходное обострение

37,0

42,9

НД

Повторное обострение

55,6

54,5

НД

III тип

Исходное обострение

0

0

НД

Повторное обострение

44,4

0

<0,05

Примечание. НД – нет данных.

   Полученные данные о частоте и тяжести обострений ХБ, последовавших после окончания лечения, свидетельствуют не только о достоверно более низкой частоте новых обострений, но также и о менее тяжелом течении этих обострений среди больных, получавших левофлоксацин по сравнению с макролидами. Обострения I типа являлись основанием для принятия решения об антибактериальной терапии, которая чаще назначалась больным группы 2, хотя различие было недостоверным.
   Причины новых обострений ХБ у наблюдаемых больных могут быть различны и требуют обсуждения в каждом конкретном случае.
   Одной из причин может быть недостаточная эрадикация микроорганизмов, вызвавших обострение ХБ. Так, из 11 новых обострений ХБ среди больных группы 2 у 6 человек были обнаружены те же возбудители, которые выявлялись при предыдущем обострении (H. Influenzae). В то же время в группе 1 только в 2 случаях был выделен тот же возбудитель при новом обострении (S. pneumoniae и K. pneumoniae).
   Согласно гипотезе "падения и подъема" [7] при полной эрадикации возбудителя на фоне антибактериальной терапии требуется больше времени для достижения в последующем количества микроорганизмов выше порога клинической манифестации, что обеспечивает более продолжительную ремиссию и длительность безрецидивного периода. В случаях неполной эрадикации микроорганизмов назначение антибиотиков лишь уменьшает микробную нагрузку ниже порога клинической манифестации, однако ремиссии в этих случаях нестойкие и непродолжительные.
   Можно предполагать, что на фоне лечения макролидами не происходит достаточной эрадикации, а уменьшается лишь микробная нагрузка. Вследствие этого новые обострения возникали раньше и регистрировались за период наблюдения чаще по сравнению с группой больных, леченных левофлоксацином. Последний обеспечивал более полноценную микробную эрадикацию, о чем может свидетельствовать отсутствие патогенной флоры в мокроте у больных (7 человек) группы 1 при исследовании их в период ремиссии и стабилизации процесса.
   Таким образом, полученные данные свидетельствуют о большей эрадикационной способности левофлоксацина по сравнению с макролидами. С учетом этого левофлоксацин можно считать оптимальным антибактериальным препаратом при лечении обострений ХБ, поскольку основной целью антибактериальной терапии у данной категории пациентов является эрадикация этиологически значимых микроорганизмов.
   Возможно, что в ряде случаев обострения ХБ после проведенной антибактериальной терапии вызываются другой микрофлорой и поэтому могут расцениваться как "новые бактериологические обострения". Так, большей частоте обострений ХБ соответствовал и более высокий процент выявления новых возбудителей у больных, леченных макролидами, чем у больных, получавших левофлоксацин на протяжении 12 мес наблюдения.
   Интересные данные, позволяющие по-новому взглянуть на проблему "инфекция и обострения хронического бронхита", были получены при динамическом микробиологическом исследовании образцов мокроты и фенотипирования выделенных штаммов у больных ХБ/ХОБЛ в различные фазы заболевания [8]. Авторы осуществили наблюдение за 81 больным ХОБЛ на протяжении 56 мес. Единицей наблюдения считался визит к врачу, количество которых достигало 1975. 374 визита были сделаны во время обострения (в среднем 2,1 обострения в год). При выявлении новых штаммов (по данным молекулярного типирования выделенных микроорганизмов) обострения были зарегистрированы в 33% визитов, в то время как при отсутствии новых штаммов обострения отмечались почти в два раза меньше (15,4%). Неожиданным оказался тот факт, что риск развития обострения ХБ не был связан с наличием или отсутствием в мокроте наиболее частого микробного патогена респираторного тракта H. Influenzae, а зависел от появления нового штамма данного микроорганизма. Авторы полагают, что новые штаммы способны преодолевать местные защитные механизмы, колонизировать респираторные слизистые оболочки и вызывать инфекционное воспаление.
   Полученные данные позволяют по-новому подойти к факту наличия одних и тех же микроорганизмов в мокроте больных ХБ/ХОБЛ как при обострении, так и при наступлении ремиссии. В случаях проведения обычного микробиологического исследования, не позволяющего дифференцировать различные штаммы, выявляемые микроорганизмы одного и того же вида расцениваются как идентичные. Между тем микробная популяция при ХБ/ХОБЛ является генетически гетерогенной, что косвенно подтверждается специфичностью иммунного ответа на один и тот же бактериальный патоген при обострении ХБ/ХОБЛ. Появление нового штамма, к которому еще не выработан иммунитет, приводит к обострению заболевания. В то же время эти данные позволяют объяснить возможные причины неэффективности антибиотиков у ряда больных обострением с ХБ/ХОБЛ и решать клиническую проблему не столько в обосновании антибактериальной терапии, сколько в выборе оптимального антибактериального препарата у данной категории пациентов [9].
   Среди прочих критериев эффективность и преимущества антибиотиков определяются еще и тем, насколько антибиотик эффективен при обострениях у больных с высоким риском плохого ответа на терапию. К факторам, негативно влияющим на результаты эффективности антибиотиков при обострениях ХБ, относятся: возраст больных старше 65 лет, длительное течение ХБ, частые (более 3) обострения ХБ в течение предыдущего года, бронхиальная обструкция с ОФВ1 ниже 50%, наличие сопутствующей легочно-сердечной патологии, сопутствующая терапия системными глюкокортикоидами.
   С позиции такой оценки антибиотиков представляет интерес исследование, в котором оценивали сравнительную эффективность левофлоксацина и других антибиотиков у больных с обострением ХБ с различными факторами риска (ФР). Анализ проводился в двух американских и одном европейском исследованиях. ФР считали: возраст старше 65 лет, сахарный диабет, системное применение стероидов, хроническую почечную недостаточность. В американских исследованиях клиническая эффективность левофлоксацина и антибиотиков сравнения составляла 93 и 92,5%, у больных ХБ в сочетании с 1 ФР – 90,4 и 87,7%, у больных ХБ с 2 ФР – 94,4 и 79,9% соответственно. Бактериологическая эффективность для левофлоксацина в указанных группах составляла 94,9, 91,1 и 91,7%, а для антибиотиков сравнения – 90,2, 80,0 и 64,7% соответственно. В европейском исследовании клиническая эффективность левофлоксацина и антибиотика сравнения цефуроксима составляла 82,4 и 74% для больных ХБ; 78,9 и 73,1% для ХБ в сочетании с 1 ФР и 75 и 58,3% для больных ХБ с 2 ФР. Бактериологическая эффективность в указанных группах была 77,2; 81 и 75% для левофлоксацина и 59,8; 54,2 и 31,6% для цефуроксима. Авторы подчеркивают более высокую эффективность левофлоксацина, особенно у больных с одним и более ФР [10].
   Недавно проведенное исследование сравнительной эффективности моксифлоксацина и стандартных антибактериальных препаратов (амоксициллин, цефуроксим аксетил, кларитромицин) при обострении ХБ (MOSAIC-исследование) максимально соответствовало современным требованиям оценки эффективности антибактериальных препаратов [11]. В исследовании MOSAIC были получены следующие результаты:
   • 5-дневный курс лечения моксифлоксацином способствовал более быстрому наступлению ремиссии по сравнению с 7-дневным курсом стандартной терапии;
   • преимущества моксифлоксацина были выявлены у больных с различными неблагоприятными прогностическими факторами (число предшествовавших обострений ХБ в предыдущий год, возраст больных, наличие и выраженность бронхиальной обструкции, длительность заболевания ХБ, наличие сопутствующей легочной и сердечной патологии);
   • моксифлоксацин способствовал более эффективной эрадикации, чем препараты сравнения;
   • интервалы между очередными обострениями ХБ были значительно больше в группе больных, леченных моксифлоксацином.
   Дизайн MOSAIC-исследования, использованные критерии оценки эффективности с учетом различных факторов, влияющих на результаты лечения, длительный период наблюдения за больными позволяют считать полученные результаты наиболее достоверными.
   В отличие от полученных нами результатов имеются данные об одинаковой длительности безрецидивного периода после лечения левофлоксацином или кларитромицином, хотя сразу же после лечения бактериологическая эффективность левофлоксацина оказалась достоверно выше [12]. При этом следует подчеркнуть, что в указанное исследование было включено только 28% пациентов с существенным нарушением бронхиальной проходимости (ОФВ1Ј50%), при этом именно в этой подгруппе больных отмечена тенденция к более длительному безрецидивному периоду при применении левофлоксацина.
   В нашем исследовании левофлоксацин показал достоверное преимущество по сравнению с макролидными антибиотиками как по скорости достижения эффекта и эрадикации возбудителей, так и по долговременному прогнозу в плане увеличения длительности безрецидивного периода, причем большинство исследованных пациентов были с признаками бронхиальной обструкции (ОФВ1<60%) и наличием сопутствующей патологии.   

Выводы
   
1. На фоне применения левофлоксацина наблюдается более быстрое исчезновение клинических симптомов обострения хронического бронхита по сравнению с макролидными антибиотиками.
   2. Левофлоксацин приводил к более выраженной и стойкой эрадикации основных возбудителей обострения хронического бронхита (H. Influenzae, H. paraInfluenzae, S. pneumoniae, S. aureus) по сравнению с макролидными антибиотиками.
   3. По данным длительного мониторинга на протяжении 12 мес после окончания лечения, длительность безрецидивного периода у больных, леченных левофлоксацином, была выше, а частота обострений и их выраженность меньше по сравнению с группой больных, получавших макролидные антибиотики (азитромицин или кларитромицин).   

Литература
1. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106: 196–204.
2. Дворецкий Л.И., Денисова Т.В., Дубровская Н.В. и др. Лечение обострений хронического бронхита препаратом левофлоксацин (Таваник). Атмосфера, 2004.
3. Amsden GW et al. Efficacy and safety of azithromycin vs levofloxacin in the outpatient treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2003; 123: 772–7.
4. Miller K. Azithromycin vs. levofloxacin for acute chronic bronchitis. Am Fam Phys 2003; 15.
5. Charlene Laino. The safety and efficacy of short-course (3–5 day), 750 mg levofloxacin (LVX) for acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis (ABECB) [Abstr. D22]. 100th International Conference of the American Thoracic Society. ORLANDO, FL. May 27, 2004. Poster #516.
6. Charlene Laino. Antimicrobial-resistant Streptococcus pneumoniae isolated from patients with acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis [Abstr. A47]. 100th International Conference of the American Thoracic Society. ORLANDO, FL. May 26, 2004. Poster #E28.
7. Miravitlles М. Exacerbations of chronic оbstructive pulmonary disease: when are bacteria important? Eur Respir J 2002; 20 (Suppl. 36): 9–19.
8. Sethi S, Evans N, Grant BJB, Murphy TF. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2002; 347: 465–71.
9. Anthonisen NR. Bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2002; 347: 526–7.
10. Peifer G, Veyssier P, Zuck P. Efficacy of levofloxacin (LVF) in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis (AECB) in patients with risk factors. Europ Resp J 2003; 22 (Suppl. 45): 3558A.
11. Wilson R, Allegra L, Huchon G et al. Short and long outcomes of moxifloxacin (MXF) compared to standard antibiotic treatment (STD) in acute exacerbations of chronic bronchitis (AECB). The MOSAIC study. Eur Resp J 2003; 22 (Suppl. 45): 3559A.
12. Lode H, Eller J, Linnhoff M. Levofloxacin versus clarithromycin in COPD exacerbation: focus on exacerbation-free interval. Eur Resp J 2004; 24: 947–53.



В начало
/media/infektion/05_01/18.shtml :: Wednesday, 05-Oct-2005 19:32:35 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster