Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 07/N 1/2005 НОВОСТИ АНТИМИКРОБНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

Моксифлоксацин при внебольничных инфекциях: обзор публикаций 2004–2005 гг.


С. Ухин


Моксифлоксацин – антибактериальный препарат, относящийся к новому поколению фторхинолонов, которые также называют респираторными. Он характеризуется наиболее высокой среди фторхинолонов антибактериальной активностью в отношении грамположительных микробов – наиболее частых возбудителей внебольничных респираторных инфекций: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus spp., Staphylococcus aureus. Моксифлоксацин применяется в клинической практике с 1999 г. (в России с 2000 г.) и зарекомендовал себя как высокоэффективный антибиотик при лечении респираторных инфекций – внебольничной пневмонии, хронического бронхита и синусита.
   В настоящей работе представлен анализ последних исследований моксифлоксацина при внебольничных респираторных инфекциях, а также исследований антимикробной активности препарата in vitro и фармакокинетики/фармакодинамики.   

Антимикробная активность в отношении
   
S. pneumoniae
   В работе A.Johnson и соавт. [1] изучена чувствительность 592 инвазивных штаммов S. pneumoniae к различным антибиотикам в рамках Европейской программы EARSS. Уровень устойчивости пневмококков к моксифлоксацину оказался минимальным (0,8%) по сравнению с устойчивостью к пенициллину (5,4%) и эритромицину (13%).
   Представлены данные [2] сравнительной активности по времени гибели (time-kill) 10 штаммов пневмококков с различной чувствительностью к моксифлоксацину, левофлоксацину, азитромицину, амоксициллин/клавуланату. Один штамм был устойчивым ко всем препаратам. Моксифлоксацин и амоксициллин/клавуланат проявляли бактерицидное действие после 24 ч экспозиции в максимальных сывороточных концентрациях против 9 и 8 штаммов соответственно, в то время как левофлоксацин и азитромицин были бактерицидны для 3 и 2 штаммов. Моксифлоксацин проявлял бактерицидное действие в отношении всех штаммов пневмококков (в том числе и устойчивых) в течение 24 ч в концентрациях, достигаемых в жидкости, выстилающей эпителий (ELF). Подчеркивается важность тканевых концентраций в бактерицидной активности моксифлоксацина.   

Активность против Mycobacterium tuberculosis
   
Представлены результаты оценки чувствительности 86 штаммов Mycobacterium tuberculosis к моксифлоксацину, из которых 13 штаммов были резистентны к препарату и 4 характеризовались полирезистентностью. Чувствительность определяли в параллельных опытах, используя два различных метода: радиометрический (Bactec 12B) и Mycobacteria Growth indicator Tube (Becton Dickinson). Все штаммы (за исключением 2) были чувствительны к моксифлоксацину в концентрации 0,5 мкг/мл. Для двух полирезистентных штаммов минимальная подавляющая концентрация (МПК) моксифлоксацина колебалась в пределах 2 – і4 мкг/мл. Полученные данные подтверждают высокую противотуберкулезную активность моксифлоксацина in vitro [3].
   Проведено сравнительное исследование противотуберкулезной активности моксифлоксацина в разовой суточной дозе 400 мг внутрь и изониазида в суточной дозе 6 мг/кг, традиционно применяемого в стандартных схемах лечения туберкулеза [4]. В исследование были включены 17 больных (9 – в группу изониазида и 8 – моксифлоксацина). Основным параметром оценки препаратов был показатель ранней бактерицидной активности, характеризующийся скоростью снижения концентрации (log10 числа) микобактерий в мокроте в течение первых 5 дней лечения. Несмотря на небольшое количество наблюдений, сделан вывод, что моксифлоксацин по антимикобактериальному эффекту в течение первых дней лечения сравним с изониазидом (log10 KOE/мл составил 0,209 для изониазида и 0,273 для моксифлоксацина). Указывается, что даже на основании данного исследования моксифлоксацин может использоваться как препарат II ряда при лечении туберкулеза, вызываемого мультирезистентными штаммами M. tuberculosis, в связи с отсутствием перекрестной устойчивости с другими противотуберкулезными препаратами и лучшей переносимостью. Лимитирующим фактором является отсутствие данных о возможности комбинации моксифлоксацина с другими противотуберкулезными препаратами.   

Фармакокинетика/фармакодинамика
   
Изучено влияние гистопатологических изменений при хроническом воспалении параназальных синусов на проникновение моксифлоксацина в ткани [5]. Распределение препарата в тканях синуса оценено в открытом рандомизированном исследовании после приема внутрь однократной дозы 400 мг моксифлоксацина у больных с хроническим риносинуситом за 3–4 ч до исследования. Образцы тканей отбирали в различных местах параназальных синусов во время операций. Установлено, что моксифлоксацин интенсивно распределяется в воспаленной и невоспаленной слизистой оболочке с тенденцией к концентрации в цистах максиллярного синуса. Соотношение концентраций ткань/кровь превышало 4:1, что больше значений МПК90 для большинства возбудителей.
   Определены отношения равновесных концентраций во внеклеточной и внутриклеточной легочной ткани моксифлоксацина, левофлоксацина, азитромицина с таковой в плазме при 24-часовом интервале дозирования в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании у 47 пожилых больных (средний возраст 62±13 лет) с предстоящей диагностической бронхоскопией [6]. Препараты назначали внутрь в стандартных дозах. Образцы крови для определения концентраций отбирали через 4, 8, 12 и 24 ч после введения последней дозы. Концентрации препаратов определяли также в жидкости, выстилающей эпителий (ЖВЭ) бронхов, и альвеолярных макрофагах (АМ). Установлено, что внутрилегочные концентрации всех изученных антибиотиков превышали сывороточные. Концентрации всех препаратов в АМ были существенно выше необходимых для подавления 90% внутриклеточных возбудителей (МПК90<1 мкг/мл). Внеклеточная концентрация азитромицина была ниже МПК90 и недостаточной для эрадикации Streptococcus pneumoniae. В то же время средние концентрации моксифлоксацина и левофлоксацина в ЖВЭ превышали МПК90 для S. pneumoniae. Более того, концентрации моксифлоксацина превышали значения пограничной концентрации для S. pneumoniae (1 мкг/мл) во всех временных точках.
   Степень пенетрации антибиотика в инфекционный очаг является важным фактором клинической эффективности, в частности при инфекциях дыхательных путей. При оценке проникновения в легочную ткань моксифлоксацина, вводимого внутривенно или внутрь однократно в сутки в дозе 400 мг, клиническая эффективность при внебольничной пневмонии коррелировала с микробиологическими данными. В данном исследовании при предстоящих операциях на легких по поводу рака бронхов с необходимостью удаления участков легочной ткани больные были рандомизированы на 12 групп в зависимости от времени операции, назначаемых лекарственных форм моксифлоксацина (внутривенно, внутрь) [7]. Отбирали образцы крови и участки ткани легких для определения концентраций моксифлоксацина. Среднее отношение между равновесными концентрациями в ткани легких и сывороткой крови составляло 3,53±1,89 и 4,36±1,48 при внутривенном и пероральном введениях. Средние значения максимальных равновесных концентраций моксифлоксацина в ткани легких составили 12,37 и 16,21 мг/г соответственно при внутривенном и пероральном введении. Сделан вывод о хорошем проникновении моксифлоксацина в ткань легких, где создаются концентрации препарата, превышающие значения МПК90 для чувствительных возбудителей респираторных инфекций.
   Изучена сравнительная фармакодинамика моксифлоксацина и левофлоксацина в отношении штаммов S. pneumoniae с различным уровнем резистентности [8]. В модели in vitro были подобраны концентрации двух фторхинолонов после однократной дозы 400 и 500 мг, которые обычно достигаются в ЖВЭ. Эффекты антибиотиков были изучены в отношении 6 штаммов S. pneumoniae с разными типами мутаций. Через 48 ч после назначения препарата оценивали количество бактерий (CFU) и резистентность. После применения обоих препаратов наблюдали 4-log-снижение CFU-штамма пневмококка без мутаций и резистентности не возникало. Штаммы пневмококка с parC- и/или parE-мутациями продолжали расти в присутствии левофлоксацина, несмотря на достижение соотношения AUC/MIC около 100. Некоторое снижение CFU-штаммов пневмококка с мутациями parC и gyr под влиянием левофлоксацина отмечено, но резистентность также развивалась. В отличие от левофлоксацина моксифлоксацин приводил к гибели всех изученных штаммов пневмококка без развития резистентности. Делают вывод, что моксифлоксацин характеризуется более выраженной антипневмококковой активностью и сохраняет эффективность даже в отношении штаммов с наличием двух или даже трех мутаций.
   Внебольничная пневмония
   В открытом многоцентровом рандомизированном проспективном исследовании изучена эффективность ступенчатой терапии моксифлоксацина (внутривенно и внутрь) в сравнении со стандартной комбинацией цефтриаксона и азитромицина при тяжелой внебольничной пневмонии [9]. Моксифлоксацин назначали однократно в сутки в дозе 400 мг, цефтриаксон – однократно 2 г (с последующей заменой на цефуроксим внутрь по 500 мг 2 раза в сутки) в сочетании с азитромицином и ± метронидазолом. Клиническое излечение наблюдали у 83,3% (90/108) больных, получавших моксифлоксацин, и 79,6% (90/113) больных контрольной группы. Бактериологическая эффективность соответственно составила 81,8% (18/22) и 60,7% (17/28). Переносимость обеих схем лечения была сходной. Сделан вывод, что моксифлоксацин так же эффективен, как и стандартное комбинированное лечение, при тяжелой внебольничной пневмонии.
   В двух проспективных рандомизированных исследованиях оценена эффективность моксифлоксацина (прием внутрь или внутривенно в суточной дозе 400 мг) у госпитализированных больных с внебольничной пневмонией, вызванных атипичными возбудителями. Из 101 вылеченного больного с атипичной пневмонией 39 получали моксифлоксацин и 49 – препарат сравнения. Клинически и бактериологически подтвержденные эффекты наблюдали у 95 и 94% больных на фоне лечения моксифлоксацином. Сделан вывод, что моксифлоксацин эффективен в монотерапии больных с внебольничной пневмонией, обусловленной атипичными возбудителями [10].
   В первом постмаркетинговом исследовании проанализированы результаты лечения моксифлоксацином (400 мг внутривенно) внебольничной пневмонии у 1749 пациентов; средний возраст больных составил 66,2 года. Продолжительность лечения колебалась от 4 до более 10 дней. При "ступенчатой" терапии (77,9% больных) моксифлоксацин вводили внутривенно до 2 дней у 14,3% больных, 3 дня у 25,4%, 4 дня у 29,7%, больше 4 дней у 30,6% больных. Исчезновение клинических симптомов заболевания отмечено у 58,2% больных на 3-й день, у 84,9% на 5-й день, у 89,8% на 7-й день. Эффективность моксифлоксацина при внутривенном введении была оценена как очень хорошая или хорошая у 83,5% больных с внебольничной пневмонией. Побочные реакции наблюдали у 5,3% больных, но только в 1,8% случаев они были связаны с препаратом [11].
   Проведена сравнительная оценка эффективности и переносимости моксифлоксацина (последовательно, внутривенно и внутрь) и стандартной комбинации цефтриаксона в высокой дозе (2 г однократно в сутки) и эритромицина (1 г внутривенно каждые 6 или 8 ч) в течение 7–14 дней при внебольничной пневмонии у госпитализированных пациентов [12]. Клиническая эффективность сравниваемых схем лечения была одинаковой: излечение наблюдали у 85,7% получавших моксифлоксацин и у 86,5% получавших комбинированную терапию. Однако скорость нормализации клинических симптомов заболевания наступала раньше в группе пациентов, получавших моксифлоксацин. Более раннее клиническое улучшение на фоне моксифлоксацина и соответственно более ранняя выписка из стационара определяли лучшие стоимостные показатели у больных, получавших моксифлоксацин, по сравнению с комбинированной терапией.   

Хронический бронхит
   
В рандомизированном открытом исследовании изучена эффективность 5-дневного курса лечения моксифлоксацином (400 мг в день) в сравнении с ко-амоксиклавом (625 мг каждые 8 ч) в течение 7 дней при лечении обострения хронического бронхита [13]. Эффективность препаратов оценена у 153 больных, из которых 79 человек получали моксифлоксацин, 74 – ко-амоксиклав. Клиническую эффективность оценивали как разрешение или улучшение симптомов заболевания. Быстрый эффект наблюдали у 88,6% больных, получавших моксифлоксацин, и 89,2% на фоне ко-амоксиклава. Существенных различий в скорости излечения в двух группах выявлено не было. Moraxella catarrhalis, Haemophilus Influenzae, S. pneumoniae были наиболее часто выделяемыми возбудителями. Эрадикация возбудителей на 14-й день в двух сравниваемых группах была одинаковой – у 90,9 и 90,0% пациентов соответственно. Переносимость препаратов была сравнимой. Сделан вывод, что широкий спектр антибактериального действия и низкая частота побочных реакций позволяют рассматривать моксифлоксацин как надежный препарат в эмпирической терапии обострения хронического бронхита.
   Влияние антибиотиков на долговременный прогноз при хроническом бронхите изучено в работе R.Wilson и соавт. – MOSAIC Study [14]. Представлены результаты сравнительного изучения эффективности моксифлоксацина по 400 мг в сутки в течение 5 дней и стандартных схем лечения обострения хронического бронхита, включающих амоксициллин по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней, или кларитромицин по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, или цефуроксим аксетил по 250 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. 354 больных получали моксифлоксацин и 376 больных – препараты сравнения. Моксифлоксацин превосходил стандартные схемы по клиническим и бактериологическим результатам лечения, более продолжительному интервалу до возникновения очередного обострения (медиана и среднее значение составляли 131 и 132,8 дня при лечении моксифлоксацином и 103,5 и 118 дней при стандартных схемах). Сделан вывод, что моксифлоксацин превосходит препараты сравнения по клиническому излечению, эрадикации возбудителя из очага инфекции, длительности ремиссии.
   Сходные результаты получены в другой работе [15]. В открытом рандомизированном проспективном исследовании сравнивали эффективность лечения обострения хронического бронхита в 2 группах больных: 1-я (29 больных) получала моксифлоксацин по 400 мг внутрь однократно в сутки в течение 5 дней, 2-я (31 больной) – макролиды: азитромицин, кларитромицин или спирамицин. Продолжительность наблюдения после прекращения лечения составила 12 мес. Клиническое выздоровление через 1 нед после окончания терапии достигнуто у 96,6% больных, получавших моксифлоксацин, и у 93,5% больных на фоне макролидов. Минимальный период до следующего обострения хронического бронхита составил 107 дней в группе больных, получавших моксифлоксацин, и 14 дней в группе макролидов. Средняя продолжительность периода, свободного от симптомов бронхита, была на 49 дней больше у больных, леченных моксифлоксацином, по сравнению с группой получавших макролиды. Сделан вывод, что моксифлоксацин по продолжительности долгосрочного прогноза при хроническом бронхите превосходит макролидные антибиотики.   

Синусит и другие респираторные инфекции
   
Клиническая эффективность моксифлоксацина изучена у больных с инфекциями дыхательных путей (внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита) и синуситом [16]. Больные были разделены на две группы: взрослые без нарушений иммунитета (30 больных, группа А) и больные с сопутствующими заболеваниями: хронические обструктивные заболевания легких, сердечная недостаточность, диабет, ВИЧ-инфекция (31 больной, группа В). Не было установлено различий в продолжительности лихорадки (1,44 дня в группе А и 1,72 дня в группе В) и средних сроках лечения синуситов. Достоверные различия выявлены в сроках лечения пневмонии – 9,1 дня в группе В и 6,6 дня в группе А. Сделано заключение, что моксифлоксацин является надежным средством пероральной терапии больных с инфекциями дыхательных путей и синуситами, даже в группе высокого риска. Важным преимуществом моксифлоксацина является быстрое исчезновение лихорадки на фоне лечения.
   Изучена эффективность моксифлоксацина при острых бактериальных синуситах, вызванных пенициллино-резистентными штаммами S. pneumoniae (PRSP) [17]. Все больные получали моксифлоксацин внутрь по 400 мг 1 раз в сутки в течение 7–10 дней. У 806 больных, включенных в 2 исследования, диагностировано 146 случаев бактериологически подтвержденной инфекции, включая 15 случаев PRSP. Эпизоды острого бактериального синусита классифицировали как тяжелые у 8 из 15 больных с PRSP-инфекцией. Все штаммы PRSP были чувствительны к моксифлоксацину со значениями МПК от 0,06 до 0,25 мкг/мл. Клиническая эффективность моксифлоксацина при PRSP-инфекции составила 93,3% (14/15 пациентов), а в случае чувствительных пневмококков – 88,4% (61/69 пациентов). Переносимость моксифлоксацина была хорошей, и основными нежелательными явлениями (выраженными умеренно) были тошнота, головная боль, диарея.   

Переносимость
   
Представлен обзор данных по переносимости моксифлоксацина в обоих лекарственных формах, основанных на большом объеме наблюдений во II, III и IV фазах испытаний [18]. Во II/III фазе испытаний наиболее частыми побочными эффектами моксифлоксацина были тошнота (7,1 и 3,1% больных, получавших таблетки или внутривенную форму соответственно), диарея – 5,2 и 6,2% больных, другие эффекты наблюдались реже. Не наблюдали нарушения метаболизма глюкозы у здоровых и больных диабетом, кардиотоксичности (изменений интервала Q–T). Не установлено нарушений функции почек, печеночной недостаточности, проявлений неблагоприятного взаимодействия с другими группами лекарств при применении моксифлоксацина. По результатам проверенных исследований и анализа полученных данных у более 7000 больных в ходе клинических испытаний и более 46 000 больных при постмаркетинговом изучении сделан вывод о хорошей переносимости и безопасности моксифлоксацина.
   Проанализирована переносимость моксифлоксацина в зависимости от возраста пациентов на основании изучения результатов 27 проспективных рандомизированных сравнительных исследований II/III фазы перорального моксифлоксацина, причем анализ проведен в трех возрастных подгруппах: до 65 лет, 65–74 года и 75 лет и старше [19]. Анализировали данные 12 231 пациента, из них 6270 получали моксифлоксацин, 5961 – препараты сравнения. Не было выявлено существенных различий в частоте нежелательных явлений между моксифлоксацином и препаратами сравнения в трех возрастных подгруппах. Различий также не выявлено в частоте досрочного прекращения лечения. Особо подчеркнуто отсутствие нарушений ритма при применении моксифлоксацина и препаратов сравнения, в том числе в группе пожилых пациентов. Авторы делают вывод о хорошей переносимости и безопасности моксифлоксацина у пожилых.

Литература
1. Johnson AP, Lamagni TL, Wale M et al. Susceptibility to moxifloxacin of pneumococci isolated in English hospitals participating in the European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) in 2003. Int J Antimicrob Agents 2005; May 9 [Epub ahead of print].
2. Cafini F, Alou L, Sevillano D et al. The Spanish Pneumococcal Infection Study Network (G03/103). Bactericidal activity of moxifloxacin against multidrug-resistant Streptoccocus pneumoniae at clinically achievable serum and epithelial lining fluid concentrations compared with three other antimicrobials. Int J Antimicrob Agents 2004; 24 (4): 334–8.
3. Tortoli E, Dionisio D, Fabbri C. Evaluation of moxifloxacin activity in vitro against Mycobacterium tuberculosis, including resistant and multidrug-resistant strains. J Chemother 2004; 16 (4): 334–6.
4. Pletz MWR, De Roux A, Roth A et al. Early bactericidal activity of moxifloxacin in treatment of pulmonary tuberculosis: a prospective, randomized study. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48 (3): 780–2.
5. Dinis PB, Monteiro MC, Martins ML et al. Sinus tissue concentration of moxifloxacin after a single oral dose. Ann Otol Rhinol Laryngol 2004; 113 (2): 142–6.
6. Capitano B, Mattoes HM, Shore E et al. Steady-state intrapulmonary concentrations of moxifloxacin, levofloxacin, and azithromycin in older adults. Chest 2004; 125 (3): 965–73.
7. Breilh D, Jougon J, Djabarouti S et al. Diffusion of oral and intravenous 400 mg once-daily moxifloxacin into lung tissue at pharmacokinetic steady-state. J Chemother 2003; 15 (6): 558–62.
8. Florea NR, Tessier PR, Zhang C et al. Pharmacodynamics of moxifloxacin and levofloxacin at simulated epithelian lining fluid drug concentrations against Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48 (4): 1215–21.
9. Katz E, Larsen LS, Fogarty CM et al. Safety and efficacy of sequential i.v. to p.o. moxifloxacin versus conventional combination therapies for the treatment of community-acquired pneumonia in patients requiring initial i.v. therapy. J Emerg Med 2004; 27 (4): 395–405.
10. Hoeffken G, Talan D, Larsen LS et al. Efficacy and safety of sequential moxifloxacin for treatment of community-acquired pneumonia associated with atypical pathogens. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23 (10): 772–5.
11. Barth J. First post-marketing data on treatment of community-acquired pneumonia with moxifloxacin i.v. [Abstract No.902, P.441]. 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Prague, Czech Republic, May 1–4, 2004.
12. Welte T. Treatment with sequential intravenous/oral moxifloxacin was associated with faster clinical improvement and earlier discharge from hospital in CAP patients requiring initial parenteral therapy compared with standard therapy [Abstract No. 10.1111/j.1198-743X.2004.902_o373.x]. 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Prague, Czech Republic, May 1–4, 2004.
13. Starakis I, Gogos CA, Bassaris H. Five-day moxifloxacin therapy compared with 7-day co-amoxiclav therapy for the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. Int J Antimicrob Agents 2004; 23 (2): 129–37.
14. Wilson R, Allegra L, Huchon G, and MOSAIC Study Group. Short-term and long-term outcomes of moxifloxacin compared to standard antibiotic treatment in acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2004; 125 (3): 953–64.
15. Yakovlev S, Dvoretsky L, Nonikov V et al. Comparative assessment of moxifloxacin and macrolides in acute exacerbation of chronic bronchitis: clinical efficacy and influence on the long-term prognosis. [Abstract No. 902_p459]. 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Prague, Czech Republic, May 1–4, 2004.
16. Popescu GA. Moxifloxacin therapy in high-risk patients with community-acquired lower respiratory tract infections or sinusitis [Abstract No. 903, P.2047]. 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Prague, Czech Republic, May 1–4, 2004.
17. Johnson P, Cihon C, Herrington J, Choudhri S. Efficacy and tolerability of moxifloxacin in the treatment of acute bacterial sinusitis caused by penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae: a pooled analysis. Clin Ther 2004; 26 (2): 224–31.
18. Ball P, Stahlmann R, Kubin R et al. Safety profile of oral and intravenous moxifloxacin: cumulative data from clinical trials and postmarketing studies. Clin Ther 2004; 26 (7): 940–50.
19. Andriole VT, Haverstock DC, Choudhri SH. Retrospective analysis of the safety profile of oral moxifloxacin in elderly patients in clinical trials. Drug Saf 2005; 28 (5): 443–52.



В начало
/media/infektion/05_01/28_1.shtml :: Wednesday, 05-Oct-2005 19:32:38 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster