Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 07/N 2/2005 НОЗОКОМИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

Современные препараты в лечении инфекций, вызванных оксациллиноустойчивыми стафилококками и энтерококками


И.А.Гучев

Терапевтическое отделение военного госпиталя МО РФ, Смоленск

Антибактериальная терапия (АТ) грамположительных инфекций даже при наличии широкого спектра антибактериальных препаратов в ряде случаев оказывается неэффективной. Этому способствует увеличивающаяся распространенность возбудителей, устойчивых к препаратам, традиционно назначаемым при этих инфекциях. Ставка исключительно на фармакодинамические (ФД) характеристики без учета фармакокинетических (ФК) особенностей препарата лежит в основе ошибок АТ и способствует селекции устойчивых возбудителей.
   Приводим клиническое наблюдение, показывающее, как неудачно выбранный с точки зрения ФК препарат оказывается неэффективным, несмотря на адекватную ФД (активность против вызвавших инфекцию микроорганизмов) [39].
   Пациент 28 лет поступил в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) через 3 сут после первичной хирургической обработки раны грудной клетки. Поводом для госпитализации послужило развитие пневмонии, контралатерального ателектаза доли легкого, сепсиса и респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ). Назначена АТ тейкопланином и имипенемом. Из крови и бронхиального аспирата выделен Staphylococcus aureus, устойчивый к оксациллину (ORSA) и чувствительный к гликопептидам. Эмпирическая АТ и искусственная вентиляция легких (ИВЛ) продолжались в течение 18 сут. На этом фоне отмечено незначительное улучшение состояния, но сохранялись гипертермия, инфильтрация, гипоксемия и лейкоцитоз. При бактериологическом исследовании выделен чувствительный к гликопептидам ORSA и множественно-устойчивая Pseudomonas aeruginosa. Произведена коррекция АТ, назначен ванкомицин с колистином. Через 9 сут на фоне сохраняющихся признаков инфекции определена персистенция ORSA и исчезновение P. aeruginosa. После исключения других причин лихорадки выдвинута гипотеза о связи неэффективности АТ с плохим проникновением гликопептидов в легочную ткань. Пациент переведен на хинупристин/дальфопристин, и вскоре наступило выздоровление.
   Данный пример демонстрирует необходимость осознанного применения антибактериальных средств. Очевидно, что, выбирая препарат, врач должен исходить не только из заявленного спектра его активности и предполагаемой этиологии заболевания. Без учета ФК и ФД параметров, их сопоставления с имеющимся очагом инфекции терапия часто обречена на неудачу.

Этиология нозокомиальных инфекций
   
Грамположительные микроорганизмы являются ключевыми возбудителями нозокомиальной инфекции (НИ). По данным Национальной системы США по мониторингу НИ (National Nosocomial Infections Surveillance System), с 1992 по 2003 г. стафилококки – ведущие возбудители пневмонии, катетерассоциированных инфекций (КАИ) и поверхностных инфекций области хирургического вмешательства (ИОХВ) [23]. На долю коагулазоотрицательных стафилококков (КОС), S. aureus и Enterococcus spp. приходится 50–60% случаев нозокомиальной бактериемии (рис. 1) [40, 70, 125].
   Нозокомиальная пневмония (НП). Этиологическая структура НП преимущественно представлена грамположительными и грамотрицательными аэробами. Из первых особое значение при ранней, развившейся в первые 5–7 сут пребывания в стационаре НП, имеют Streptococcus pneumoniae и чувствительные к оксациллину (метициллину) S. aureus (OSSA). В более поздние сроки увеличивается вероятность инфекций, вызванных госпитальными штаммами S. aureus, часто устойчивыми к оксациллину. ORSA – частый возбудитель НП у лиц, находящихся более 1 нед на ИВЛ (НПИВЛ) или/и получающих АТ [8, 34, 67, 106].
   Инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ), поверхностные ИОХВ, остеомиелит. Микрофлора ран практически всегда представляет ассоциацию микроорганизмов. Наиболее характерными возбудителями ИКМТ и ИОХВ, ассоциированных с кожными покровами, являются: S. aureus (39,9%), КОС (4,2%) и грамотрицательные бактерии [75]. Вероятность участия в инфекционном процессе кишечной микрофлоры (Enterobacteriaceae, Enterococcus spp.) увеличивается при поражениях, локализованных в области таза, промежности, нижней половины живота и ягодиц. Важную роль при длительно существующих трофических язвах, например у больных сахарным диабетом, играют энтерококки, S. aureus и P. aeruginosa, причем наличие последнего определяет наиболее неблагоприятный прогноз [135].
   Подобный этиологический пейзаж наблюдается при остеомиелите, при котором ключевыми возбудителями являются MSSA (52%), ORSA (2%), КОС (14%) и Pseudomonas aeruginosa (4,4%). Основное (с точки зрения терапии) значение имеет синегнойная инфекция, с которой связано наибольшее количество рецидивов и ампутаций [146].
   Ожоговые раны. Источником первичной контаминации ожоговой раны считают микрофлору желудочно-кишечного тракта, которая меняется в течение нескольких суток после поступления пациента в стационар, и кожную аутофлору [76, 163]. Основными возбудителями инфекционных осложнений термической травмы являются стафилококки: КОС и S. aureus, на долю которых приходится до половины и более случаев инфицирования. Вторым по частоте возбудителем является P. aeruginosa [79, 88]. Грамположительная флора преобладает в первые сутки после травмы, однако через 5–6 дней отмечается усиленная контаминация ран грамотрицательными бактериями [102].
   КАИ. Из всех бактериемических инфекций, развившихся в стационаре, до трети эпизодов приходится на долю КАИ [118]. Вскоре после установки катетера на его внутренней поверхности формируются биопленки грамположительных бактерий, в основном КОС, S. aureus и энтерококков (Enterococcus faecalis и E. faecium), которые и являются основными возбудителями инфекции Основной причиной является эндокардит, септический шок и септический тромбофлебит. [20, 45, 47, 121, 125]. Следует отметить, что формирование биопленок осложняет проведение АТ и в случае невозможности удаления катетера (клапан, имплантат) требует удлинения сроков лечения.
   Сепсис. Существующее понятие о сепсисе предполагает его наличие при любом инфекционном заболевании, течение которого характеризуется как тяжелое. Возбудителями являются бактерии и грибы, однако более 95% приходится на долю первых. Роль грибов возрастает у лиц с глубокой иммунодепрессией. Хотя в подавляющем числе случаев бактериемия при сепсисе является мономикробной, в 6–21% случаев, главным образом у лиц с тяжелой сопутствующей патологией, выделяется более 1 микроорганизма.
   Данные Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) свидетельствуют, что с 1979 по 1987 г. основными возбудителями сепсиса являлись грамотрицательные бактерии. В последующем благодаря применению эффективных средств лечения грамотрицательных инфекций стало очевидным преобладание грамположительных микроорганизмов [109].
   В настоящее время среди лидирующих возбудителей высок удельный вес P. aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia. Наибольшее значение они имеют у лиц пожилого возраста, чаще при пневмонии и урогенитальных инфекциях [98].
   Грамположительные микроорганизмы преобладают у лиц молодого возраста, а также при КАИ, эндокардите, абдоминальном сепсисе у лиц, находящихся на перитонеальном диализе, а также у пациентов с нейтропенией и реципиентов костного мозга, почек и печени. О ведущей роли грамположительных возбудителей при нейтропении свидетельствуют отечественные данные. Из 105 выделенных в клинике НИИ гематологии и трансфузиологии МЗ и СЗ РФ штаммов, грамположительные микроорганизмы составили 81,9% (от 75 до 86,6% в разные годы): S. epidermidis – 59,3%, S. aureus – 16,3% (25% ORSA), E. faecalis – 8,1% случаев, S. pneumoniae – 4,7% [5]. Аналогичная ситуация наблюдается и в других центрах. По данным Гематологического научного центра РАМН, этиологическая структура бактериемических инфекций на 74–77% представлена грамположительными бактериями. Из них на долю КОС приходится 62–66% (в том числе из них 40–55% – оксациллиноустойчивый S. epidermidis – ORSE) [2].
   Серьезную проблему при проведении иммуносупрессивной терапии (онкология, трансплантология) представляют инфекционные осложнения, вызванные группой зеленящих стрептококков. Выявленные факторы риска: глубокая нейтропения, применение высоких доз цитозина арабинозида, оральный мукозит, профилактика триметопримом/сульфаметоксазолом или фторхинолоном, использование антацидов и блокаторов H2-рецепторов [41, 147], при наличии быстро прогрессирующего, сопровождающегося РДСВ или почечной недостаточностью инфекционного осложнения, требуют исключения данной инфекции, так как с ней связано наибольшее количество летальных исходов при неадекватной АТ [63].   

Устойчивость к антибактериальным препаратам
   
Несмотря на наличие в арсенале врачей большого количества антибактериальных препаратов лечение НИ часто затруднено. Это в первую очередь связано с широким распространением резистентных микроорганизмов. Одной из проблем является распространение стафилококков, устойчивых к оксациллину. Данный механизм резистентности опосредован синтезом дополнительного пенициллинсвязывающего белка (ПСБ) 2а, кодируемого геном mecA, который входит в состав подвижного генетического элемента (staphylococcal cassette chromosome mec) SCC mec. В непосредственной близости располагаются гены, детерминирующие устойчивость к макролидам (ermA) и аминогликозидам (например, aadD), что определяет высокую вероятность ассоциированной устойчивости [1, 112].
   Впервые ORSA был выделен в 1961 г. [68]. Его распространение произошло относительно быстро. Так, в ОРИТ Великобритании частота ORSA-инфекций с 1993 по 2000 г. увеличилась с 1 до 42% [93, 118]. На настоящий момент высокий уровень инфекций, ассоциированных с ORSA, отмечается во всех странах, составляя от числа нозокомиальных стафилококковых инфекций 51% в США и 70% в Японии [11, 20]. В Российской Федерации опубликованы результаты двух многоцентровых исследований, выполненных в 1995–1996 гг. в 10 стационарах Москвы и Санкт-Петербурга [4] и в 2000–2001 гг. в 17 стационарах 14 городов России [1]. Частота выделения ORSA в первом случае составила 0–40% (в среднем 9,5%), во втором – от 0 до 89,5% (в среднем 33,5%). Максимальную вероятность ORSA-инфекции наблюдали в ожоговых (78%), травматологических (42%), онкогематологических отделениях и ОРИТ (55%). Частота ORSA в общехирургических и терапевтических отделениях составила 11 и 8% соответственно [1, 5].
   Еще чаще устойчивость к оксациллину определяется у КОС, в частности у S. epidermidis. Поскольку основными факторами риска ORSE являются длительность пребывания в стационаре более 3 сут, проведение АТ, наличие злокачественного новообразования и ятрогенная иммуносупрессия, вполне предсказуема и вероятность резистентности в различных условиях [20, 77, 165]. Так, при КАИ в ОРИТ и других отделениях крупных стационаров частота ORSE превышает 70 и 64% соответственно. Но и подтвержденная чувствительность не всегда должна восприниматься однозначно. Инфекция может быть обусловлена несколькими клонами S. epidermidis, имеющими различный уровень минимальной подавляющей концентрации (МПК) [134, 150]. Распространенность ORSE и феномен гетерогенности ставят логичный вопрос о целесообразности применения при тяжелой стафилококковой инфекции антибиотиков, не активных против ORSE [134].
   В течение многих лет основными препаратами, применяемыми при ORSA/ORSE - инфекциях, были гликопептиды. Расширение показаний к их применению, использование в животноводстве наряду с ростом потребления цефалоспоринов привело в середине 80-х годов к распространению ванкомицино(гликопептидо)устойчивых энтерококков (VRE Устойчивость к ванкомицину (VRE) преимущественно распространена среди Enterococcus faecium (95% в США). E. casseliflavus/flavescens и E. gallinarum характеризуется природной устойчивостью к ванкомицину, но крайне редко могут рассматриваться как истинные возбудители инфекции.) [84, 124, 148].
   Роль VRE наиболее актуальна у пациентов с иммуносупрессией [53, 69, 90]. Развитие инфекции характерно для пациентов – носителей VRE, страдающих лейкемией, гематосаркомой, а также реципиентов костного мозга. При глубокой нейтропении переход носительства в инфекцию наблюдается с частотой до 24% и более [53, 69]. По данным одного из исследований, частота генерализованной VRE-инфекции у реципиентов аллогенных стволовых гемопоэтических клеток составила 4,3% (12/281). К 73-м суткам все пациенты погибли, хотя смертельные исходы, по мнению авторов, вряд ли связаны с VRE [14].
   В настоящее время влияние VRE на эпидемиологию НИ в России не доказано. Однако говорить об особой, отличной от других стран динамике эпидемического процесса вряд ли правомерно. Отрицательное влияние на эпидемиологическую ситуацию оказывает распространенность в России энтерококков со сниженной чувствительностью к ампициллину (66,1% у E. faecium и 7% у E. faecalis) и гентамицину (69,5% у E. faecium и 44,7% у E. faecalis) [37]. На этом фоне применение традиционной антиэнтерококковой комбинации становится небезопасным, стимулируя назначение ванкомицина или комбинации цефалоспоринов с аминопенициллином. В ходе подобной терапии можно ожидать селекции VRE у носителей [56] и последующей генерализации инфекции [53, 69].
   В отличие от энтерококков устойчивость к гликопептидам среди стафилококков долгое время не обнаруживали. Впервые данный феномен был описан у КОС [136] и в настоящее время широко представлен среди S. haemolyticus, в меньшей степени – среди S. epidermidis (VRSE) [131, 132, 153]. Например, в Великобритании из всех штаммов КОС, выделенных от пациентов с бактериемией, 23% оксациллиночувствительных и 35% оксациллиноустойчивых стафилококков продемонстрировали устойчивость к тейкопланину [124].
   В последнее время мы становимся свидетелями распространения устойчивости к ванкомицину среди S. aureus. Возможность передачи плазмиды, кодирующей детерминанты устойчивости от энтерококков стафилококкам, была доказана в эксперименте [107]. В 2002 г. с небольшим интервалом появились два сообщения о выделении клинических штаммов S. aureus с высоким уровнем устойчивости к ванкомицину (VRSA). Всего же до марта 2005 г. сообщено о 4 случаях VRSA-инфекции. В 3 случаях обнаружен характерный для VRE ген vanA [21, 22, 27], 4-й случай подробно не описан.
   На практике чаще приходится иметь дело с умеренно устойчивыми S. aureus (VISA – vancomycin intermediate S. aureus). В данном случае снижение чувствительности к ванкомицину обусловлено аномальным синтезом пептидогликана и подавлением генов деления клетки (div, atl). Клеточная стенка у рассматриваемых штаммов утолщена, содержит избыток окончаний D-ala-D-ala, которые, связывая поступающий в клетку ванкомицин, ограничивают его дальнейшее проникновение к мишени [54, 60, 105]. В настоящее время инфекции, вызванные VISA, встречаются редко. В США с 1997 по 2001 г. выявлено 8 клинических случаев VISA-инфекции, в большинстве случаев у пациентов, инфицированных ORSA и длительное время получавших ванкомицин [27, 46], 1 случай подтвержден в Великобритании [119]. Отсутствие достаточного клинического материала не позволяет убедительно говорить об отрицательном влиянии умеренной устойчивости на результаты лечения. Но результаты эксперимента на модели гематогенной легочной VISA-инфекции, воспроизведенной на иммунодефицитных мышах, показали, что эффективность ванкомицина и тейкопланина не отличалась от таковой плацебо. В то же время благоприятный прогноз при лечении линезолидом достиг 85%, превысив 40–45% выживаемость в группах сравнения [164].
   Не совсем ясную с клинической точки зрения проблему представляют штаммы S. aureus, характеризующиеся вариабельной МПК. Впервые о подобной особенности микроорганизма было сообщено в 1996 г. [60], хотя 2 штамма идентифицированы в коллекции 1987–1989 гг. [127]. Анализируя Используется метод популяционного анализа. Среды с содержанием 4–6 мкг/мл ванкомицина или 5 мкг/мл тейкопланина либо Е-тесты [31, 58, 59, 142]. причину неэффективности ванкомицина при послеоперационной пневмонии японские исследователи установили, что из штамма ORSA с частотой 10-6 выделялись субклоны, культивируемые на обогащенной питательной среде с содержанием 8 мгк/мл ванкомицина [60]. В ходе серийных пассажей hVISA в среде, содержащей различные концентрации ванкомицина, отмечена селекция субпопуляции с характерной для VISA МПК. Это предполагает возможность селекции VISA in vivo у пациентов, получающих ванкомицин [58].
   Внедрение популяционного анализа (метод идентификации гетерорезистентных клонов S. aureus – hVISA) позволило установить их наличие в США (1,6% от протестированных в программе CENTRY S. aureus) [62], Японии [58] и других странах, в том числе Восточной Европы [115]. В ряде случаев показано их отрицательное влияние на результаты лечения [13, 28, 59, 60, 71, 154]. Так, в группе пациентов с hVISA-бактериемией летальность на 34% (44% по сравнению с 10%) превышала показатель контрольной группы [28]. Крайне низкой эффективностью характеризовалось лечение hVISA-инфекций костей и суставов. В этой группе неэффективность ванкомицина составила 86% (12/14). В то же время лечение ORSA-инфекции при отсутствии hVISA оказалось неэффективным только в 20% (1/5) случаев. Отметим, что ценность представленных результатов окончательно неясна, так как 12 из 14 пациентов, терапия у которых расценена как неэффективная, имели имплантированные конструкции. Единственный случай неэффективности в группе сравнения также отмечен у пациента с установленным имплантатом. При его отсутствии в 4 случаях терапия являлась эффективной [13]. Эти факты наряду с отсутствием унифицированной методики идентификации hVISA осложняют оценку влияния гетерорезистентных штаммов на результаты АТ гликопептидами [94].   

АТ при НИ
   
Для чрезвычайной болезни – чрезвычайные средства Гиппократ (Энциклопедия мысли. Кн. 2. СПб.: Респекс, 2000; 592 с.).
   Лучше пользоваться лекарствами в начале заболевания, нежели в последний момент
Публий Сир (там же).
   Своевременность и адекватность АТ
   Выбор режима АТ определяется тяжестью процесса, локализацией источника инфекции и условиями ее возникновения (внебольничная или госпитальная, на фоне или в первые месяцы после проведения АТ). С практической точки зрения мы рассматриваем 2 возможных варианта АТ. С одной стороны, это назначение антибиотиков узкого спектра действия, к которым чувствительно большинство приобретенных во внебольничных условиях возбудителей. Иной подход используется при инфекции, вызванной, возможно, антибиотикоустойчивыми возбудителями. Так как неудача АТ и каждая дальнейшая замена препарата ухудшают прогноз, требуется применение антибиотиков, перекрывающих спектр наиболее вероятных возбудителей (категория доказательности D) [38].
   Вывод о необходимости раннего начала соответствующей предполагаемому возбудителю АТ находит подтверждение во многих исследованиях. При ретроспективной оценке влияния неадекватной АТ на выживаемость 707 пациентов ОРИТ с сепсисом различного происхождения и этиологии была установлена четкая связь между адекватностью ранней АТ и исходами (рис. 2) [156].
   В исследовании, выполненном E.Ibrahim и соавт. [66], пациенты с НПИВЛ в первые 12 ч от момента предположения о наличии инфекции получали комбинированную терапию имипенемом, ципрофлоксацином и ванкомицином. По условию исследования, после идентификации возбудителя количество препаратов могло быть сокращено. В большинстве случаев этот результат был достигнут. У 98% пациентов 1–2 препарата были отменены в течение 2 сут. При сравнении адекватности АТ выделенным возбудителям оказалось, что применение деэскалационной терапии повысило вероятность назначения необходимого препарата с 48 до 94%. Это отразилось на длительности АТ (14,8 сут против 8,6 сут) и частоте рецидивов НПИВЛ (24% против 7,7%).
   Преимущества адекватной АТ подтверждены в последующем в рамках исследования MONARCS (моноклональный антифактор некроза опухоли при сепсисе) [99]. Летальность в группе неадекватной и адекватной АТ составила 43 и 33% (p<0,001) соответственно. Наибольший положительный эффект отмечен у пациентов, инфицированных грамположительными бактериями, Escherichia coli, а также при наличии септического шока. В этих случаях абсолютное снижение летальности достигло 5% (с 22 до 17%). В то же время АТ оказывала менее выраженный положительный эффект при синегнойной инфекции, что объясняется недостаточным числом участников исследования. Положительная динамика прослеживалась и в подгруппе, не получающей исследуемый препарат. Здесь летальность при раннем назначении адекватной АТ снизилась на 38% [отношение рисков (ОР) = 1,4].
   Показано, что при ошибке в выборе антибиотика (чаще при неизвестном источнике сепсиса), отмечено значительное повышение летальности [отношение шансов (ОШ) = 4,1] [149, 166]. По данным J.Valles и соавт., выживаемость пациентов с септическим шоком, получающих неадекватную АТ, не превышала 20% [149]. Подобная картина прослеживается и в проспективном исследовании L.Leibovici. Подтвердив положительную роль адекватной стартовой АТ при септическом шоке (снижение летальности с 84,7 до 74,9%) [85] или при его отсутствии (34 и 20%), авторы наблюдали и более ранние сроки разрешения процесса [86]. Это соответствует результатам, полученным G.Behrendt (летальность пациентов с сепсисом 15,8 против 28,7%) [15] и S.Harbarth и соавт. [55]. В последнем случае при неадекватном режиме АТ выявлено повышение летальности при тяжелом сепсисе и в раннюю фазу септического шока с 24% (168/693) до 39% (82/211) (ОШ 1,8; 95% доверительный интервал – ДИ – от 1,2 до 2,6).
   В большинстве случаев была выявлена устойчивая связь между определенными возбудителями и исходом септического шока. Наибольшее число случаев неадекватной АТ и летальных исходов наблюдается при синегнойной инфекции [109].
   Представления о связи адекватности АТ и летальностью при грамположительной инфекции не столь однозначны, хотя большинство исследователей указывают на улучшение прогноза при проведении адекватной терапии [32, 51, 99]. При анализе более 10 тыс. случаев НИ в 1417 ОРИТ оказалось, что летальность, связанная с ORSA, превышала таковую при инфекциях, вызванных OSSA (49–55% против 22–32%). Отмеченное в исследовании троекратное повышение летальности при ORSA НП было связано с ошибочным назначением препаратов, неактивных против данного микроорганизма, например b-лактамов [65]. В процессе поиска аргументов в пользу необходимости раннего начала адекватной АТ стафилококковой инфекции представляются интересными результаты работы T.Lodise и соавт. [95]. Показано, что наилучшие показатели выживаемости при бактериемической S. aureus-инфекции наблюдаются при начале адекватной АТ в первые 44,75 ч (рис. 3). При отсрочке введения препарата, что характерно для ORSA-инфекции (42/48 случаев отсроченной терапии), наблюдается резкое повышение летальности. К сожалению, коррекция АТ уже не влияет на ситуацию.
   Помимо данных, поддерживающих теорию успеха при раннем начале адекватной АТ, следует напомнить и об альтернативной точке зрения. Так, отсутствие различий между своевременной или отсроченной на 2 сут адекватной АТ при ORSA-бактериемии было продемонстрировано в небольшой по объему ретроспективной работе S.-H.Kim и соавт. [74]. Определенную роль в отсутствии различий авторы видят в том, что грамположительные инфекции не столь быстро ведут к развитию тяжелого сепсиса и шока [44, 122]. Очевидно, что ранняя летальность связана с физиологическим феноменом "point of no return", наблюдаемым у пациентов с тяжелой сопутствующей патологией. В этом случае далеко зашедшие морфофункциональные изменения несовместимы с жизнью, а реакция на АТ в первые 1–2 сут мало заметна [48].
   В отличие от S. aureus-инфекций, при которой в большинстве работ подтверждено положительное влияние ранней адекватной АТ на выживаемость и длительность лечения, необходимость целенаправленной терапии при энтерококковой инфекции не определена. То, что энтерококки ухудшают результаты АТ интраабдоминальных инфекций впервые было показано R.Burnett и соавт. [18]. По данным последующих исследований, летальность в случаях, связанных и не связанных с энтерококками, составила 21 и 4% [137]. Важно, что замена антибактериального препарата, выполненная в соответствии с результатом интраоперационной микробиологической диагностики, не повлияла на течение процесса [141], а устойчивость E. faecium к ванкомицину ассоциировалась с ростом летальности при бактериемической инфекции (выживаемость в группе VSE 59%, в группе VRE 24%; p=0,009) [144].
   Приведенные данные подтверждают, что возрастающая с утяжелением состояния летальность требует раннего начала "деэскалационного" режима терапии [10, 16, 61]. В первую очередь это касается лиц пожилого возраста, часто имеющих сопутствующую патологию [38]. С современных позиций нельзя считать обоснованным постепенное наращивание интенсивности терапии тяжелой инфекции за счет расширения спектра применяемых антибактериальных препаратов. Подобная тактика (эскалационная терапия) рассматривается как приемлемая исключительно в случаях нетяжелой инфекции, развившейся в эпидемиологически благоприятных условиях без предшествующей АТ цефалоспоринами III поколения и фторхинолонами, а также инфекции, подлежащей радикальной хирургической санации или длительно текущей, не угрожающий жизни пациента.
   Поэтому одно из правил АТ гласит: "максимально ранняя, начатая после выявления тяжелого сепсиса или септического шока адекватная АТ снижает риск летального исхода, а фактор эффективности и безопасности пациента должен доминировать над фактором стоимости" [78]. В данном случае применение препаратов, перекрывающих весь спектр потенциальных возбудителей, проводится до получения данных бактериологического исследования, после чего возможна коррекция АТ. Внедрение генетических и иммунологических экспресс-методов идентификации бактерий и маркеров их устойчивости позволит более рационально назначать лечение уже в ближайшем будущем.   

Выбор препарата
   
Инфекции, обусловленные чувствительными возбудителями. АТ грамположительной инфекции, развившейся в благоприятных условиях Низкая частота инфекций, вызванных ORSA, ORSE, по данным локального мониторинга, отсутствие в анамнезе указаний на носительство ORSA, а также предшествующего лечения цефалоспоринами., не представляет особых трудностей. Препаратами выбора являются b-лактамы, устойчивые к действию пенициллиназ. При лечении стрептококковых инфекций в большинстве случаев сохраняется эффективность пенициллина, хотя в ряде случаев (нейтропения), несмотря на возможную чувствительность возбудителя, в качестве препаратов выбора для стартовой терапии назначаются карбапенемы или цефалоспорин IV поколения (цефепим).
   Различий в клинической эффективности пеницициллиназоустойчивых и ингибиторозащищенных пенициллинов, а также цефалоспоринов при стафилококковой инфекции не описано. Однако, учитывая необходимость введения высоких (8–12 г/сут) доз оксациллина, предпочтение следует отдавать другим b-лактамам, например цефазолину и амоксициллину/клавуланату. В частности, первый является средством выбора при инфекциях, вызванных OSSA, второй – при OSSE.

Рис. 1. Этиология бактериемических НИ в США [40].

 

Рис. 2. Влияние неадекватной АТ на летальность при сепсисе.

 

Рис. 3. Исходы стафилококковых бактериемических инфекций в зависимости от времени начала адекватной АТ и исходной тяжести состояния.

 

 

 

ГОТ – группа отсроченной терапии (отсчет от момента манифестации бактериемии), ГРТ – группа ранней терапии, % – уровень ассоциированной с инфекцией летальности. Источник инфекции "высокого риска" сопровождается летальностью 10% и выше: трофическая язва, ИКМТ, костно-суставной очаг, эндоваскулярный источник инфекции, инфекция центральной нервной системы, абдоминальная и легочная инфекция, криптогенная инфекция. Основная причина позднего начала адекватной АТ – ORSA (ОШ=8,3; 95% ДИ 2,6–16,8), ХОБЛ (ОШ=3; 95% ДИ 1,3–7,3) и возникновение S. aureus-бактериемии вне ОРИТ (ОШ=3,7; 95% ДИ 1,7–7,8).

Таблица 1. Факторы риска ORSA-инфекции

IA. Относящиеся к состоянию пациента

IB. Относящиеся к проводимой терапии

Колонизация ORSA

Предшествующая АТ

Ожирение

Пребывание в стационаре 2 нед и более

Терминальные стадии болезней почек

Частые инвазивные процедуры

Цитостатическая терапия

Наличие сосудистых катетеров, особенно центральных

Сахарный диабет

Пребывание в домах длительного ухода

Спинальные больные

Длительная ИВЛ

Печеночная недостаточность

Нахождение в отделениях, контаминированных ORSA

Анергия

II. Факторы риска летального исхода

Открытые хронические раны

Источник инфекции в легких
Неизвестный источник инфекции
Шок
Индекс по шкале APACHE IIIЋ60
Возраст 65 лет и старше

Таблица 2. Факторы риска VRE-инфекции

IA. Факторы риска VRE в отделении

IB. Индивидуальные факторы риска VRE

Широкое использование АТ

Предшествующее применение ванкомицина, антибактериальная

Некачественная бактериальная диагностика и система оповещения

полихимиотерапия, включающая цефалоспорины III поколения, антианаэробные препараты

Нераспознанное носительство

Длительная предшествующая терапия ванкомицином

Обсемененность окружающей среды

Нахождение вблизи от контаминированного пациента

Неадекватная система мытья рук и барьерных мероприятий

Наличие трансплантатов (вентрикулярный шунт, шунт для хронического диализа, др.)

Внутри-/межгоспитальное перемещение колонизированных пациентов

Иммуносупрессия
Длительное пребывание в ОРИТ, длительная ИВЛ
Установленное носительство VRE Длительное пребывание в стационаре до проведения хирургического вмешательства Длительный медицинский уход (хосписы)

Рис. 4.  Алгоритм АТ пациента с предполагаемой грамположительной инфекцией

   Инфекции, обусловленные устойчивыми возбудителями. Широкое распространение резистентности ограничивает потенциальные возможности b-лактамов. Наличие представленных в табл. 1 и 2 [38, 140 с модификацией] факторов риска требует применения альтернативных средств. Это справедливо и для случаев внебольничного происхождения инфекции, когда в анамнезе выявляются факторы риска инфицирования ORSA [130].
   Лечение грамположительных инфекций, вызванных устойчивыми к оксациллину стафилококками, до недавнего времени ограничивалось назначением ванкомицина или, при нетяжелой инфекции, триметоприма/сульфаметоксазола, часто в сочетании с рифампицином [97]. Применяемый у лиц без нарушения функции почек в дозе 30 мг/кг/сут 1 Метод постоянной инфузии обеспечивает высокие показатели плато-концентрации (20–25 мкг/мл) [162] , требуемые для лечения тяжелой и OR стафилококковой инфекции.–2 раза в сутки ванкомицин обеспечивает высокий уровень выздоровления при нетяжелой грамположительной Требуемая равновесная концентрация для OSSA-инфекции 5–10 мкг/мл., в том числе устойчивой к оксациллину инфекции Требуемая равновесная концентрация при ORSA-эндокардите, остеомиелите, бактериемии, пневмонии >10 мкг/мл, предпочтительно 20–25 мкг/мл [87, 100]. [30]. В то же время его эффективность при эндокардите [26, 87] и остеомиелите [14В то же время его эффективность при эндокардите [26, 87] и остеомиелите [146], вызванных OSSA, существенно ниже, чем b-лактамов. Это связано с особенностями ФД препарата, в частности с более медленным бактерицидным эффектом [19] и низкой пенетрацией в ткани. Одним из примеров, демонстрирующих различия эффективности b-лактама и ванкомицина при лечении бактериемической OSSA-пневмонии, является исследование C.Gonzalez и соавт. [52], в котором летальность среди пациентов, получавших ванкомицин, составила 47%, а клоксациллин – 0%. Подтверждение низкой эффективности ванкомицина при OSSA-инфекции получено в исследовании B.Kopp [80]. Не подлежит сомнению более высокая частота рецидивов при пролеченном ванкомицином стафилококковом остеомиелите (при сравнении с b-лактамами ОР=2,5; 95% ДИ от 1,1 до 5,7) [146].
   На этом фоне встает вопрос о необходимости применения альтернативных препаратов. Целесообразность их применения обусловлена в первую очередь ФД и, как показано далее, преимуществами ФК. Так, накопление одного из представителей антиORSA-препаратов линезолида в периэпителиальной альвеолярной жидкости превышает сывороточное содержание в 2,3±1,6–4,2±1,4 раза. Высокая пенетрирующая способность обеспечивает концентрацию в легких около 33 мкг/мл и в сыворотке 12,0–13,0 мкг/мл. Высокие сывороточные концентрации линезолида наблюдаются и у пациентов с тяжелыми формами инфекционной патологии. В этом случае концентрация препарата превышает порог чувствительности грамположительных бактерий (Ј4 мг/л) в течение 90% временного интервала между введениями, а соотношение площади под фармакокинетической кривой (ПФК)/МПК превышает рекомендованные 100 единиц у 80,4% пациентов [96, 160].
   Высокая, хотя и не превышающая сывороточную, тканевая концентрация характерна и для даптомицина Даптомицин разрешен к применению в США с 2004 г. В РФ не зарегистрирован.. Его максимальное содержание в коже (27,6 мг/л) [159], перитонеальной жидкости (11,8 мг/л) [152], легких (5 мг/л) и жидкости бронхоальвеолярного лаважа (1 мг/л) [7] превышает МПК актуальных грамположительных бактерий вне зависимости от их чувствительности к оксациллину, ванкомицину или линезолиду. Дополнительное преимущество лекарству придает длительный постантибиотический эффект, достигающий 6,8 ч [128].
   С другой стороны, средняя концентрация ванкомицина в легочной ткани составляет 9,6 мг/кг через 1 ч и 2,8 мг/кг через 12 ч после введения (при сывороточной концентрации 40,6 мкг/мл и 6,7 мкг/мл) [35]. Еще более низкие концентрации наблюдаются и в периэпителиальной альвеолярной жидкости [81]. Как результат неоптимальной легочной ФК, лечение пневмонии, вызванной S. aureus с близкой к пограничной МПКVAN (4 мкг/мл), часто оказывается неэффективным [129], так как основной показатель активности данных АП – отношение ПФК/МПК [9, 33, 123] – в случае с ванкомицином низок. В результате увеличение объема потребления ванкомицина в определенных стационарах будет способствовать в связи с неудовлетворительными ФК-показателями селекции и распространению устойчивых штаммов S. aureus [139].
   К изучаемым отрицательным свойствам ванкомицина следует отнести зависимость эффекта от уровня МПКVAN S. aureus. Изучая причины неэффективности препарата при бактериемической ORSA-инфекции, исследователи установили, что при МПК, находящихся в пределах зоны чувствительности (1–2 мкг/мл), отмечается резкое снижение эффективности [129]. В частности, частота клинического эффекта при инфекции, вызванной ORSA с МПКVAN 0,5 мкг/мл, составила 55,6%. При МПКVAN 1–2 мкг/мл антибиотик был эффективен только в 9,5% случаев! Особенности дизайна исследования не позволяют с уверенностью говорить о негативном влиянии пограничной МПК на эффективность ванкомицина [129]. Однако подтвержденная неоднородность чувствительности ORSA к ванкомицину должна учитываться при планировании АТ стафилококковой инфекции, локализованной в "труднодоступных" с точки зрения ФК тканях. Выводы данной работы актуальны для России, где частота ORSA с МПКVAN от 1 до 4 мкг/мл составляет 93,1%! Все исследуемые штаммы чувствительны к тейкопланину. Диапазон МПК 0,5–4 мкг/мл

[1].
   Фармакодинамической особенностью ванкомицина является зависимость эффекта от плотности бактериального инокулюма. Известно, что при ряде инфекций (эндокардит, остеомиелит, КАИ, менингит, пневмония, недренируемые абсцессы) количество бактерий, часть из которых находится в стационарной фазе, достигает 107–10 КОЕ/мл, превышая используемые для определения чувствительности 5 ґ 105–1,5 ґ 106 КОЕ/мл. При оценке влияния плотности инокулюма на активность антистафилококковых препаратов показано, что ее повышение ведет к утрате и без того медленного бактерицидного эффекта ванкомицина.
   С другой стороны, увеличение плотности инокулюма практически не влияет на бактерицидный эффект даптомицина и бактериостатический эффект линезолида [25, 82, 145, 158]. Более того, доказанная in vivo медленная бактерицидная активность линезолида при наиболее жестких моделях экспериментальных инфекций (генерализованная VRE-инфекция у мышей на фоне нейтропении [167], эндокардит у кроликов [108]) также определяет его преимущество перед ванкомицином.
   Одной из особенностей применения антибактериальных препаратов, характеризующихся высокой гистотоксичностью, является поддержание сывороточных концентраций в пределах безопасного диапазона. Рекомендуемые значения равновесной концентрации ванкомицина составляют 15–25 мкг/мл, хотя и в данном случае вероятна персистенция ORSA-бактериемии [73]. В то же время достичь необходимой концентрации гликопептидов часто невозможно. В ходе лекарственного мониторинга D.Nathwani подтвердил, что минимальная рекомендованная терапевтическая концентрация тейкопланина (і10 мкг/мл) отмечена при традиционных режимах дозирования, включающих нагрузочную дозу, только у 60% пациентов [104]. О необходимости индивидуальных режимов дозирования гликопептидов и терапевтического лекарственного мониторинга в той или иной мере свидетельствуют и другие исследования, включившие пациентов с бактериемией, остеомиелитом, сепсисом [36, 57, 160]. В первую очередь это относится к инфекции, локализованной в легочной ткани, где накопление ванкомицина не является оптимальным.
   Существенные изменения ФК за счет увеличения клиренса, изменения объема распределения и уровня связывания с белками также наблюдаются у пациентов ОРИТ, получающих гемодинамически активные препараты (допамин, добутамин, фуросемид) [114], пациентов с обширными ожогами, почечной недостаточностью, лиц, применяющих парентеральные формы наркотиков [83]. Аддитивное нефротоксичное действие наблюдается при одновременном назначении ванкомицина с нефротоксичными препаратами (аминогликозиды и амфотерицин В) [113].
   Во всех перечисленных ситуациях, а также у пациентов с тяжелыми онкологическими заболеваниями, лиц, находящихся на гемодиализе, у беременных и лиц, получающих длительные курсы или высокие дозы (менингит) ванкомицина, неконтролируемое по ФК-показателям лечение часто сопровождается субоптимальными или токсичными концентрациями гликопептидов, что способствует снижению эффективности лечения или развитию нежелательных реакций [3]. Ограничивает возможность применения ванкомицина и такая нежелательная реакция, как флебит, развивающийся при многократном (более 2 раз) суточном введении у 14–23% пациентов [3].
   Альтернативные средства, в частности линезолид и даптомицин, тоже не лишены отрицательных свойств, в редких случаях требующих отмены препарата и коррекции доз одновременно назначаемых лекарств (даптомицин не ингибирует цитохром Р-450). Относительно редко, при длительном применении линезолида (более 2–4 нед), возможно развитие обратимой тромбоцитопении, нейтропении и анемии. При этом частота нежелательных реакций при применении новых препаратов не превышает таковую, наблюдаемую при применении стандартных, часто недостаточных доз ванкомицина [17, 49, 91, 155].
   Насколько обосновано клиническое применение альтернативных гликопептидам препаратов, демонстрируют данные выполненных в последние годы исследований. Согласно одним из них эффективность используемых для лечения устойчивой к оксациллину грамположительной инфекции препаратов не отличается. В других [155, 157, 161], более широкомасштабных, показано преимущество линезолида, особенно при локализации очага инфекции в легких или при осложненной ИКМТ. В частности, при НП, вызванной ORSA, выживаемость и клиническая эффективность в группе линезолида превышают показатели, наблюдаемые при лечении ванкомицином (80% против 64% и 59% против 36%) [161] (уровень доказательности II по [8]). Различные исходы наблюдались при лечении ИКМТ. В данном случае эффективность в группах линезолида и ванкомицина при ORSA-инфекциях составила 88,6% (124/140) и 66,9% (97/145) соответственно; 95% ДИ от 12 до 31; p<0,0001 [155]. В данном исследовании выраженное преимущество линезолида отмечено у пациентов с обширными абсцессами и ИОХВ, состояние которых расценивалось как тяжелое.
   Более высокая эффективность при сравнении с ванкомицином наблюдается и у представителя группы липопептидов – даптомицина. При лечении осложненных ИКМТ, ассоциированных с ORSA, в сравнении с ванкомицином эффективность даптомицина составила 75% (21/28) против 69,4% (25/36); p>0,05 [12]. Эффективность даптомицина, продемонстрированная в данном исследовании, явно ниже эффективности линезолида (см. выше) [155]. Однако этот факт не следует принимать в расчет из-за недостаточного числа участников исследования.
   Одной из причин худшей эффективности ванкомицина в данных исследованиях является назначение препарата в фиксированной дозе. Отсутствие в большинстве случаев терапевтического лекарственного мониторинга делало невозможным достижение необходимой тканевой и сывороточной концентрации препарата. Не следует забывать и о фармакокинетическом преимуществе линезолида и ряда других современных препаратов. Они, как известно, характеризуются лучшим проникновением в легочную ткань (линезолид), кожу и подкожную клетчатку.
   Учитывая данные выполненных к настоящему моменту исследований и для лучшей ориентированности врачей в вопросах терапии грамположительных инфекций, приводим одно из североамериканских соглашений (рис. 4) [140]. В нем ванкомицин по-прежнему охраняет свои позиции в качестве средства эмпирической терапии инфекций, возможно, обусловленных устойчивыми к оксациллину грамположительными кокками. Однако преимущества эмпирической терапии линезолидом очевидны у пациентов с полиорганной недостаточностью, тяжелой ORSA НП и нейтропенией. Как следует из приведенных данных, назначение линезолида целесообразно и при тяжелых осложненных ИКМТ (абсцесс, ИОХВ, вызванные ORSA). Назначение препарата обосновано при стабилизации состояния пациента и возможности перевода на пероральную терапию. В данном случае пероральная форма препарата может назначаться в продолжение лечения не только линезолидом, но и гликопептидом. Экономические преимущества и безопасность такого подхода мы обсудим далее.
   Одним из стратегических направлений здравоохранения является минимизация затрат на лечение за счет сокращения стационарного этапа, обеспечения высокого оборота койки и оптимизации коечной мощности. Своевременный перевод пациента на пероральный прием антибактериального средства является важным фактором, определяющим возможность ранней выписки. Преимущества ступенчатой терапии линезолидом при лечении осложненной ИКМТ продемонстрированы в работах J.Weigelt [155] и Z.Li и соавт. [89]. В последнем случае в результате более ранней выписки (различия с группой ванкомицина 6,5 сут) не только уменьшалась стоимость лечения, но и снижался риск суперинфекции. Обеспечивая более длительную эрадикацию и санацию носителей, линезолид уменьшает риск диссеминации ORSA в отделении, в результате чего пациент в ранние сроки может быть переведен в общую палату [24, 50, 157].
   На первый взгляд невысокая стоимость закупки генерических форм ванкомицина не способствует снижению стоимости терапии. Ситуация усугубляется при проведении терапевтического лекарственного мониторинга, необходимого у ряда пациентов. В исследовании N.Shah и соавт. при цене 1 г ванкомицина 9 дол Оптовая стоимость препарата в России 315 (ЛЭНС-Фарм ООО, Россия) – 442 (ТЭВА, Израиль) руб. (07.02.05). США стоимость введения 1 дозы составила 43 дол. [133]. Включение в анализ расходов на госпитализацию показало, что для пациентов с осложненной ИКМТ, бактериемией, эндокардитом и НП, вызванных ORSA, они составили 23 616, 26 446, 48 925 и 22 493 дол. США. В исследовании A.van Zanten и соавт. определены затраты на приготовление и внутривенное введение антибактериального препарата. Без учета стоимости лекарства и затрат на постановку внутривенного катетера (9,17 евро) расходы на одно введение достигли 3,83–7,28 евро, составив 11–53% суточной стоимости АТ или до 113% стоимости антибиотика [151]. Принимая во внимание целесообразность индивидуализации доз гликопептида посредством лекарственного мониторинга, можно рассчитать реальную цену АТ [104].

Заключение по тактике АТ нозокомиальных грамположительных инфекций
   Распространение устойчивости среди возбудителей госпитальных инфекций подчиняется в России тем же закономерностям, что и в других регионах. Наиболее неблагоприятная ситуация наблюдается по уровню распространения оксациллиноустойчивых стафилококков, существует также потенциальный риск распространения VRE. Планируя АТ тяжелой НИ, следует учитывать, что:
   – Подавляющее количество летальных исходов, связанных с инфекцией, обусловлено грамотрицательными микроорганизмами, преимущественно P. aeruginosa и Acinetobacter spp.
   – Высокий риск летальности при грамположительной инфекции наблюдается у лиц с глубокой нейтропенией и нередко связан с группой Streptococcus viridans. Влияние на летальный исход ORSA подтверждено в нескольких исследованиях, но требует уточнения, в том числе в эксперименте in vivo.
   – Несвоевременно начатая адекватная АТ способствует увеличению летальности при тяжелой инфекции, в том числе и грамположительной (уровень доказательности II [8]).
   Исходя из этого, при тяжелой инфекции с неустановленной этиологией или при инфекции, грозящей отторжением установленного трансплантата/имплантата, целесообразно раннее назначение следующего режима АТ: меропенем ± (линезолид, даптомицин)/ванкомицин. При риске или развитии почечной недостаточности предпочтительно применение линезолида (уровень доказательности III [8]). Применение последнего в случае решения о включении в терапию препарата, активного против ORSA, целесообразно при наличии легочного очага инфекции.
   Преимущество приведенной комбинации – безопасность и универсальность. Однако в большинстве стационаров, где потребление антибиотиков находится на невысоком уровне, и у пациентов, не получавших в ближайшее время АТ, оправдано применение иных препаратов и комбинаций. Важно, чтобы их выбор определялся исходя из локального профиля резистентности (уровень доказательности II [8]).
   Современные, имеющие более оптимальные ФК-показатели, препараты, в частности линезолид, рассматриваются как средство выбора при грамположительной (стафилококковой) НПИВЛ у лиц, получавших/получающих цефалоспорины III–IV поколения, ванкомицин, респираторные фторхинолоны. Монотерапия используется при ORSE- и ORSA-инфекциях: первичном (перитонеальный диализ) перитоните, трофических язвах, не поддающихся лечению ванкомицином.
   Эмпирическая терапия линезолидом или даптомицином показана при развитии нозокомиального эндокардита, НП (особенно при НПИВЛ), при тяжелой ИОХВ и абсцессах в отделении, эндемичном по ORSA и/или VRE. В условиях распространенности ORSA с МПКVAN і2 мкг/мл, стартовая терапия этими препаратами обоснована при развитии тяжелой ИОХВ, распространенных абсцессов и флегмоны, перитонита. В последнем случае препараты назначаются чаще в комбинации с карбапенемом или b-лактамом при выявлении кокков в перитонеальном экссудате [101].
   Особого внимания заслуживают НИ, развивающиеся на фоне нейтропении. Применение гликопептидов или оксазолидинонов (линезолида) в составе комбинированной эмпирической АТ показано при КАИ в эндемичном по ORSA отделении, а также при септическом шоке и тяжелой нозокомиальной пневмонии [41, 63, 64]. В остальных случаях преимуществ их применения не продемонстрировано [111]. Стартовая терапия линезолидом в комбинации с активным против грамотрицательной флоры препаратом имеет особые преимущества при НП. Это обусловлено ФК-показателями препарата, в частности лучшим проникновением в легочную ткань.
   Учитывая отрицательные тенденции в распространении устойчивости к ванкомицину среди грамположительных кокков, в специализированных (онкологические, онкогематологические, гемодиализные, кардиохирургические, ожоговые) отделениях целесообразно проведение скрининга VRE и hVISA [62].
Литература
1. Дехнич А.В., Эйдельштейн И.А., Нарезкина А.Д. и др. Эпидемиология резистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002; 4 (4): 325–36.
2. Клясова Г.А. Эмпирическая монотерапия цефепимом при фебрильной нейтропении. Антибиотики и химиотер. 2003; 48 (7): 33–7.
3. Овчинникова Е.А., Овчинникова Л.К. Спектр безопасности ванкомицина. Качествен. клин. практ. 2004; 2: 36–48.
4. Сидоренко С.В., Резван С.П., Грудинина С.А., и др. Результаты многоцентрового исследования чувствительности стафилококков к антибиотикам в Москве и Санкт-Петербурге. Антибиотики и химиотер. 1998; 43 (7): 15–25.
5. Чуданова Т.В., Абдулкадыров К.М., Чеботкевич В.Н. Особенности применения цефепима в комбинации с амикацином в режиме эмпирической антибактериальной терапии у больных различными формами гемобластозов. Антибиотики и химиотер. 2003; 48 (7): 29–32.
6. Abramson MA, Sexton DJ. Nosocomial methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus primary bacteriemia: at what cost? Infect Control Hosp Epidem 1999; 20: 408–11.
7. Alder J, Arbeit R, Eisenstein B et al. Pulmonary epithelial lining fluid (ELF) as a privileged site: daptomycin in pulmonary infections. In Abstracts of 11th International Congress of Infectious Diseases, Cancun, Mexico, 2003. Abstract 60.005, p.195.
8. American Thoracic Society. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388–416.
9. Andes D, van Ogtrop ML, Peng J et al. In vivo pharmacodynamics of a new oxazolidinone (linezolid). Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 3484–9.
10. Antonelli M, Mercurio G, Di Nunno S et al. De-escalation antimicrobial chemotherapy in critically ill patients: Pros and Cons. J Chemother 2001; 13 (1): 218–23.
11. Arakawa Y, Ike Y, Nagasawa M et al. Trends in antimicrobial-drug resistance in Japan. Emerg Infect Dis 2000; 6: 572–5.
12. Arbeit RD, Maki D, Tally FP et al. The safety and efficacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and skinstructure infections. Clin Infect Dis 2004; 38: 1673–81.
13. Ariza J, Pujol M, Cabo J et al. Vancomycin in surgical infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus with heterogeneous resistance to vancomycin. Lancet 1999; 353: 1587–8.
14. Avery R, Kalaycio M, Pohlman B et al. Early vancomycin-resistant Enterococcus (VRE) bacteremia after allogeneic bone marrow transplantation is associated with a rapidly deteriorating clinical course. Bone Marrow Transplant 2005; 35 (5): 497–9.
15. Behrendt G, Schneider S, Brodt H et al. Influence of antimicrobial treatment on mortality in septicemia. J Chemother 1999; 11: 179–86.
16. Bodi M, Ardanuy C, Olona M et al. Therapy of ventilator-associated pneumonia: the Tarragona strategy. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 32–3.
17. Birmingham MC, Rayner CR, Meagher AK et al. Linezolid for the treatment of multidrug-resistant, gram-positive infections: experience from a compassionate-use program. Clin Infect Dis 2003; 36: 159–68.
18. Burnett RJ, Haverstock DC, Dellinger EP et al. Definition of the role of Enterococcus in intraabdominal infection: analysis of a prospective randomized trial. Surgery 1995; 118 (4): 716–21.
19. Cantoni L, Glauser MP, Bille J. Comparative efficacy of daptomycin, vancomycin, and cloxacillin for the treatment of Staphylococcus aureus endocarditis in rats and role of test conditions in this determination. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 2348–53.
20. Centers for Disease Control and Prevention. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2003, issued August 2003. Am J Infect Control 2003; 31: 481–98.
21. Centers for Disease Control and Prevention. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin – United States, 2002. Morb Mortal Wkly Rep 2002; 51: 565–7.
22. Centers for Disease Control and Prevention. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus – Pennsylvania, 2002. Morb Mortal Wkly Rep 2002; 51: 902.
23. Centers for Disease Control and Prevention. National Nosocomial Infection Surveillance System report: data summary from October 1986 – April 1996. Atlanta (GA): U.S. Department of Health and Human Services; 1996.
24. Cepeda JA, Whitehouse T, Cooper B et al. Linezolid versus teicoplanin in the treatment of Gram-positive infections in the critically ill: a randomized, double-blind, multicentre study. J Antimicrob Chemother 2004; 53: 345–55.
25. Cha R, Rybak MJ. Influence of protein binding under controlled conditions on the bactericidal activity of daptomycin in an in vitro pharmacodynamic model. J Antimicrob Chemother 2004; 54: 259–62.
26. Chambers HF, Miller RT, Newman MD. Right-sided Staphylococcus aureus endocarditis in intravenous drug abusers: two-week combination therapy. Ann Intern Med 1988; 109: 619–24.
27. Chang S, Sievert DM, Hageman J et al. Infection with vancomycin-resistant Staphylococcus aureus containing the vanA resistance gene. N Engl J Med 2003; 348: 1342–7.
28. Charles PGP, Ward PB, Johnson PDR et al. Clinical features associated with bacteremia due to heterogeneous vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2004; 38: 448–51.
29. Chen YS, Lee SC, Kim WJ. Efficacy and tolerability of linezolid in treating severe skin and soft tissue infections caused by Gram-positive pathogens. J Formos Med Assoc 2004; 103 (5): 349–54.
30. Cohen E, Dadashev A, Drucker M et al. Once-daily versus twice-daily intravenous administration of vancomycin for infections in hospitalized patients. J Antimicrob Chemother 2002; 49: 155–60
31. ComitОtО de l'Antibiogramme de la SociОtО FranОaise de Microbiologie. 2002. CommuniquО 2001–2002. SociОtО FranОaise de Microbiologie, Paris, France.
32. Cosgrove SE, Sakoulas G, Perencevich EN et al. Comparison of mortality associated with methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia: A Meta-analysis. Clin Infect Dis 2003; 36: 53–9.
33. Craig WA. Basic pharmacodynamics of antibacterials with clinical applications to the use of beta-lactams, glycopeptides, and linezolid. Infect Dis Clinics North America 2003; 17: 479–501.
34. Craven DE, Steger KA. Ventilator-associated bacterial pneumonia: challenges in diagnosis, treatment, and prevention. New Horiz 1998; 6 Suppl. 2: 30–45.
35. Cruciani M, Gatti G, Lazzarini L et al. Penetration of vancomycin into human lung tissue. J Antimicrob Chemother 1996; 38: 865–9.
36. Darley ESR. The clinical value of teicoplanin therapeutic drug monitoring. CPD Infection 2001; 2: 93–7.
37. Dekhnich A, Edelstain I, Narezkina A, Stratchounski L. Antimicrobial resistance of nosocomial strains of Enterococcus spp. in Russia. Clin Microb Infect 2003; 9 (Suppl. 1): 286.
38. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32: 858–73.
39. De Robertis E, Viscidi D, Servillo G et al. Use of quinupristin/dalfopristin in a critical patient with a methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Minerva Anestesiol 2004; 70:747–51.
40. Edmond MB, Wallace SE, McClish DK et al. Nosocomial bloodstream infections in United States hospitals: a three-year analysis. Clin Infect Dis 1999; 29: 239–44.
41. Elting LS, Rubenstein EB, Rolston KV et al. Outcomes of bacteremia in patients with cancer and neutropenia: observations from two decades of epidemiological and clinical trials. Clin Infect Dis 1997; 25: 247–59.
42. Entenza JM, Que YA, Vouillamoz J et al. Efficacies of moxifloxacin, ciprofloxacin, and vancomycin against experimental endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus expressing various degrees of ciprofloxacin resistance. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 3076–83.
43. Fagon J, Patrick H, Haas DW et al. Treatment of gram-positive nosocomial pneumonia. Prospective randomized comparison of quinupristin/dalfopristin versus vancomycin. Nosocomial Pneumonia Group. Am J Resp Crit Care Med 2000; 161 (3 Pt 1): 753–62.
44. Feld R. Vancomycin as part of initial empirical antibiotic therapy for febrile neutropenia in patients with cancer: pros and cons. Clin Infect Dis 1999; 29: 503–7.
45. Fluit AC, Schmitz FJ, Verhoef J. Frequency of isolation of pathogens from bloodstream, nosocomial pneumonia, skin and soft tissue, and urinary tract infections occurring in European patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001; 20: 188–91.
46. Fridkin SK, Hageman J, McDougal LK et al. Epidemiological and microbiological characterization of infections caused by Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin, United States, 1997–2001. Clin Infect Dis 2003; 36: 429–39.
47. Fridkin SK, Gaynes RP. Antimicrobial resistance in intensive care units. Clin Chest Med 1999; 20: 303–16.
48. Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia J, Barrero-Almodovar A et al. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med 2003; 31: 2742–51.
49. Gerson SL, Kaplan SL, Bruss JB et al. Hematologic effects of linezolid: summary of clinical experience. Antimicrob. Agents Chemother 2002; 46: 2723–6.
50. Girou E, Pujade G, Legrand P et al. (1998). Selective screening of carriers for control of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in high-risk hospital areas with a high level of endemic MRSA. Clin Infect Dis 1998; 27: 543–50.
51. Gleason TG, Crabtree TD, Pelletier SJ et al. Prediction of poorer prognosis by infection with antibiotic-resistant gram-positive cocci than by infection with antibiotic-sensitive strains. Arch Surg 1999; 134: 1033–40.
52. Gonzalez C, Gonzalez C, Rubio M et al. Bacteremic pneumonia due to Staphylococcus aureus: A comparison of disease caused by methicillin-resistant and methicillin-susceptible organisms. Clin Infect Dis 1999; 29: 1171–7.
53. Hachem R, Raad I. Failure of oral antimicrobial agents in eradicating gastrointestinal colonization with vancomycinresistant Enterococci. Infect Contr Hosp Epidemiol 2002; 23: 43–4.
54. Hanaki H, Kuwahara-Arai K, Boyle-Varva S et al. Activated cell-wall synthesis is associated with vancomycin resistance in meticillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strains Mu3 and Mu50. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 199–209.
55. Harbarth S, Garbino J, Pugin J et al. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med 2003; 115 (7): 529–35.
56. Harbarth S, Cosgrove S, Carmel Y. Effects of antibiotics on nosocomial epidemiology of vancomycin-resistant Enterococci. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46 (6): 1619–28.
57. Harding I, McGowan AP, White LO et al. Teicoplanin therapy for Staphylococcus aureus septicaemia: relationship between pre-dose serum concentration and outcome. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 835–41.
58. Hiramatsu K. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus: a new model of antibiotic resistance. Lancet Infect Dis 2001; 1: 147–55.
59. Hiramatsu K, Aritaka N, Hanaki H et al. Dissemination in Japanese hospitals of strains of Staphylococcus aureus heterogeneously resistant to vancomycin. Lancet 1997; 350: 1670–3.
60. Hiramatsu K, Hanaki H, Ino T et al. C. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 135–6.
61. HЪffken G, Niederman MS. The Importance of a De-escalating Strategy for Antibiotic Treatment of Pneumonia in the ICU. Chest 2002; 122: 2183–96.
62. Howe RA, Noel AR, Bowker KE et al. The Prevalence of Heterogenously Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus (hvisa) in the USA. 43rd ICAAC Abstracts, American Society for Microbiology, September, 2003; p. 145.
63. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34: 730–51.
64. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP et al. 1997 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1997; 25: 551–73.
65. Ibelings MM, Bruinin HA. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: acquisition and risk of death in patients in the intensive care unit. Eur J Surg 1998; 164: 411–8.
66. Ibrahim EH, Ward S, Sherman G et al. Experience with a clinical guideline for the treatment of ventilatorassociated pneumonia. Crit Care Med 2001; 29: 1109–15.
67. Ibrahim EH, Ward S, Sherman G et al A comparative analysis of patients with early-onset vs late-onset nosocomial pneumonia in the ICU setting. Chest 2000; 117: 1434–42.
68. Jevons MP. 'Celbenin'-resistant Staphylococci. Brit Med J 1961; 1: 124–5.
69. Johnston PB, Litzow MR, Elliott MA et al. Colonization with vancomycin-resistant Enterococcus correlates with poor outcome in patients undergoing allogeneic blood and marrow transplants. Blood 2000; 96: 786a.
70. Jones RN, Low DE, Pfaller MA. Epidemiologic trends in nosocomial and community-acquired infections due to antibiotic-resistant Grampositive bacteria: the role of streptogramins and other newer compounds. Diagn Microbiol Infect Dis 1999; 33: 101–12.
71. Kantzanou M, Tassios PT, Tseleni-Kotsovili A et al. Reduced susceptibility to vancomycin of nosocomial isolates of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 729–31.
72. Kauffman CA. Therapeutic and preventative options for the management of vancomycin-resistant enterococcal infections. J Antimicrob Chemother 2003; 51 (Suppl. 3): iii23–iii30.
73. Khatib R, Riederer KM, Held M et al. Protracted and recurrent methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia despite defervescence with vancomycin therapy. Scand J Infect Dis 1995; 27: 529–32.
74. Kim S-H, Park W-B, Lee K-D et al. Outcome of inappropriate initial antimicrobial treatment in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteraemia. J Antimicrob Chemother 2004; 54 (2): 489–97.
75. Kirby JT, Mutnick AH, Jones RN et al. Geographic variations in garenoxacin (BMS284756) activity tested against pathogens associated with skin and soft tissue infections: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2000). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 43 (4): 303–9.
76. Klein DG, Fritsch DE, Amin SG. Wound infection following trauma and burn injuries. Crit Care Nurs Clin North Am 1995; 7(4): 627–42.
77. Knauer A, Fladerer P, Strempfl C et al. Effect of hospitalization and antimicrobial therapy on antimicrobial resistance of colonizing Staphylococcus epidermidis. Wien Klin Wochenschr 2004; 116 (14): 489–94.
78. Kreger BE, Craven DE, McCabe WR. Gram-negative bacteremia. IV. Re-evaluation of clinical features and treatment in 612 patients. Am J Med 1980; 68 (3): 344–55.
79. Komolafe OO, James J, Kalongolera L, Makoka M. Bacteriology of burns at the Queen Elizabeth Central Hospital, Blantyre, Malawi. Burns 2003; 29 (3): 235–8.
80. Kopp BJ. Clinical and economic analysis of methicillin-susceptible and -resistant Staphylococcus aureus infections. Ann Pharmacother 2004; 38 (9): 1377–82.
81. Lamer C, de Beco V, Soler P et al. Analysis of vancomycin entry into pulmonary lining fluid by bronchoalveolar lavage in critically ill patients. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 281–6.
82. LaPlante KL, Rybak MJ. Impact of high-inoculum Staphylococcus aureus on the activities of nafcillin, vancomycin, linezolid, and daptomycin, alone and in combination with gentamicin, in an in vitro pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48 (12): 4665–72.
83. Leader WG, Chandler MHH, Castiglia M. Pharmacokinetic optimisation of vancomycin therapy. Clin Pharmacokinetics 1995; 28: 327–42.
84. Leclercq R, Derlot E, Duval J, Courvalin P. Plasmid-mediated resistance to vancomycin and teicoplanin in Enterococcus faecium. N Engl J Med 1988; 319: 157–61.
85. Leibovici L, Drucker M, Konigsberger H et al. Septic shock in bacteremic patients: risk factors, features and prognosis. Scand J InfectDis 1997; 29: 71–5.
86. Leibovici L, Shraga I, Drucker M et al. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection. J Intern Med 1998; 244: 379–86.
87. Levine DP, Fromm BS, Reddy BR. Slow response to vancomycin or vancomycin plus rifampin in methicillin-resistant Staphylococcus aureus endocarditis. Ann Intern Med 1991; 115: 674–80.
88. Li TZ, Luo L, Xu YB et al. Clinical significance of the predominant bacterial strains on burn wound during early postburn stage. Zhonghua Shao Shang Za Zhi 2003; 19 (2): 71–4.
89. Li Z, Willke RJ, Pinto LA et al. Comparison of length of hospital stay for patients with known or suspected methicillin-resistant Staphylococcus species infections treated with linezolid or vancomycin: a randomized, multicenter trial. Pharmacother 2001; 21 (3): 263–74.
90. Linden PK, Pasculle AW, Manez R et al. Differences in outcomes for patients with bacteremia due to vancomycin-resistant Enterococcus faecium or vancomycin-susceptible E. faecium. Clin Infect Dis 1996; 22: 663–70.
91. Lipsky BA, Stoutenburgh U. Daptomycin for treating infected diabetic foot ulcers: evidence from a randomized, controlled trial comparing daptomycin with vancomycin or semi-synthetic penicillins for complicated skin and skin-structure infections. J Antimicrob Chemother 2005; 55: 240–5.
92. Lipsky BA, Itani K, Norden C. Treating foot infections in diabetic patients: a randomized, multicenter, open-label trial of linezolid versus ampicillin-sulbactam/amoxicillin-clavulanate. Clin Infect Dis 2004; 38: 17–24.
93. Livermore DM. Epidemiology of antibiotic resistance. Intensive Care Medicine 2000; 26: 14–21.
94. Liu C, Chambers HF. Staphylococcus aureus with heterogeneous resistance to vancomycin: epidemiology, clinical significance, and critical assessment of diagnostic methods. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47 (10): 3040–5.
95. Lodise TP, McKinnon PS, Swiderski L, Rybak MJ. Outcomes analysis of delayed antibiotic treatment for рospital-acquired Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2003; 36: 1418–23.
96. MacGowan AP. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of linezolid in healthy volunteers and patients with Gram-positive infections. J Antimicrob Chemother 2003; 51 (Suppl. 2): 17–25.
97. Markowitz N, Quinn EL, Saravolatz LD. Trimethoprim-sulfamethoxazole compared with vancomycin for the treatment of Staphylococcus aureus infections. Ann Intern Med 1992; 117: 390–8.
98. Martin GS, Mannino DM, Moss M. Effect of age on the development and outcome with sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: A837.
99. McArthur RD, Miller M, Albertson T et al. Adequacy of early empiric antibiotic treatment and survival in severe sepsis: experience from the MONARCS trial. Clin Infect Dis 2004; 38: 284–8.
100. Moellering RC, Jr. Pharmacokinetics of vancomycin. J Antimicrob Chemother 1984; 14: 43–52.
101. Montravers P, Gauzit R, Muller C et al. Emergence of antibiotic-resistant bacteria in cases of peritonitis after intraabdominal surgery affects the efficacy of empirical antimicrobial therapy. Clin Infect Dis 1996; 23: 486–94.
102. Nasser S, Mabrouk A, Maher A. Colonization of burn wounds in Ain Shams University Burn Unit Burns 2003; 29 (3): 229–33.
103. Nathwani D, Li JZ, Balan DA et al. An economic evaluation of a European cohort from a multinational trial of linezolid versus teicoplanin in serious Gram-positive bacterial infections: the importance of treatment setting in evaluating treatment effects. Int J Antimicrob Agents 2004; 23 (4): 315–24.
104. Nathwani D. Impact of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections on key health economic outcomes: does reducing the length of hospital stay matter? J Antimicrob Chemother 2003; 51 (Suppl. S2): 37–44.
105. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; 12th Informational Supplement. NCCLS publication no. M100-S12, vol. 22, no.1. Wayne (PA): National Committee for Clinical Laboratory Standards; 2002.
106. Niederman MS, Craven D, Fein AM, Schultz DE. Pneumonia in the critically ill hospitalized patient. Chest 1990; 97: 170–81.
107. Noble WC, Virani Z, Cree RGA. Co-transfer of vancomycin and other resistance genes from Enterococcus faecalis NCTC 12201 to Staphylococcus aureus. FEMS Microbiol Lett 1992; 93: 195–8.
108. Oramas-Shirey MP, Buchanan LV, Dileto-Fang CL et al. Efficacy of linezolid in a staphylococcal endocarditis rabbit model. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 349–52.
109. Osmon S, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. Hospital mortality for patients with bacteremia due to Staphylococcus aureus or Pseudomonas aeruginosa. Chest 2004; 125: 607–16.
110. Pankey GA, Sabath LD. Clinical relevance of bacteriostatic versus bactericidal mechanisms of action in the treatment of Gram-positive bacterial infections. Clin Infect Dis 2004; 38: 864–70.
111. Paul M, Borok S, Fraser A et al. Empirical antibiotics against Gram-positive infections for febrile neutropenia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2005 Feb 18; [Epub ahed of print].
112. Paulsen IT, Firth N, Skurray RA. Resistance to antimicrobials other than
b-lactams. In K.B.Crossley and G.L.Archer, editors, The Staphylococci in human disease, 1st ed. Churchill Livingstone, New York, N.Y. 1997; 175–212.
113. Pauly DJ, Musa DM, Lestico MR et al. Risk of nephrotoxicity with combination vancomycin–aminoglycoside antibiotic therapy. Pharmacother 1990; 10: 378–82.
114. Pea F, Porreca L, Baraldo M, Furlanut M. High vancomycin dosage regimens required by intensive care unit patients cotreated with drugs to improve haemodynamics following cardiac surgical procedures. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 329–35.
115. Plecko V, Budimir A, Kucisec-Tepes N et al. Is the methicillin-resistant Staphylococcus aureus heteroresistant to vancomycin in Croatia? Acta Med Croatica 2004; 58 (4): 263–8.
116. Portier H, Tremeaux JC, Chavanet P et al. Treatment of severe staphylococcal infections with cefotaxime and fosfomycin in combination. J Antimicrob Chemother 1984; 14 (Suppl. B): 277–84.
117. Presterl E, Grisold AJ, Reichmann S et al. Viridans Streptococci in endocarditis and neutropenic sepsis: biofilm formation and effects of antibiotics. J Antimicrob Chemother 2005; 55: 45–50.
118. Public Health Laboratory Service. Staphylococcus aureus bacteraemia: England and Wales January to December 2000. Communicable Disease Report Weekly 2001; 11: 3–5.
119. Public Health Laboratory Service. Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin. Communicable Disease Report Weekly 2002; 12. Available from: http://www.phls.org.uk/publications/
cdr/arcHIVe02/News/news2002.htmlgisa.
120. Raad I, Hachem R, Hanna H et al. Prospective, randomized study comparing quinupristin–dalfopristin with linezolid in the treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium infections. J Antimicrob Chemother 2004; 53: 646–9.
121. Raad I, Costeron W, Sabharwal U et al. Ultrastructural analysis of indwelling vascular catheters: a quantitative relationship between luminal colonization and duration of placement. J Infect Diseas 1993; 168: 400–7.
122. Ramphal R, Bolger M, Oblon DJ et al. Vancomycin is not an essential component of the initial empiric treatment regimen for febrile neutropenic patients receiving ceftazidime: a randomized prospective study. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992; 36: 1062–7.
123. Rayner CR, Forrest A, Meagher AK et al. Population pharmacodynamics of linezolid in seriously ill adult patients from a compassionate use protocol. In Programs and Abstracts of the Fortieth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, Canada, 2000; Abstract 1390: p. 29.
124. Reynolds R, Potz N, Colman M et al. Antimicrobial susceptibility of the pathogens of bacteraemia in the UK and reland 2001–2002: the BSAC Bacteraemia Resistance Surveillance Programme. J Antimicrob Chemother 2004; 53: 1018–32.
125. Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP. Nosocomial infections in combined medical-surgical intensive care units in the United States. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21: 510–5.
126. Romero-Vivas J, Rubio M, Fernandez C, Picazo JJ. Mortality associated with nosocomial bacteremia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 1995; 21: 1417–23.
127. Rybak MJ, Cha R, Cheung CM et al. Clinical isolates of Staphylococcus aureus from 1987 and 1989 demonstrating heterogeneous resistance to vancomycin and teicoplanin. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 51 (2): 119–25.
128. Safdar N, Andes D, Craig WA. In vivo pharmacodynamic activity of daptomycin. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 63–8.
129. Sakoulas G, Moise-Broder PA, Schentag J et al. Relationship of MIC and bactericidal activity to efficacy of vancomycin for treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. J Clin Microbiol 2004; 42 (6): 2398–402.
130. Salgado CD, Farr BM, Calfee DP. Community-acquired methicillin-resistant Stapylococcus aureus: A meta-analysis of prevalence and risk factors. Clin Infect Dis 2003; 36: 131–9.
131. Sanyal D, Johnson AP, George RC et al. Peritonitis due to vancomycin-resistant Staphylococcus epidermidis. Lancet 1991; 337: 54.
132. Schwalbe RS, Stapleton JT, Gilligan PH. Emergence of vancomycin resistance in coagulase-negative Staphylococci. New England Journal of Medicine 1987; 316: 927–31.
133. Shah NP, Reddy P, Paladino JA et al. Direct medical costs associated with using vancomycin in methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: an economic model. Curr Med Res Opin 2004; 20 (6): 779–90.
134. Sharma M, Riederer K, Johnson LB, Khatib R. Molecular analysis of coagulase-negative Staphylococcus isolates from blood cultures: prevalence of genotypic variation and polyclonal bacteremia. Clinical Infectious Diseases 2001; 33: 1317–23.
135. Schmidt K, Debus ES, St Jessberger U et al. Bacterial population of chronic crural ulcers: is there a difference between the diabetic, the venous, and the arterial ulcer? Vasa 2000; 29: 62–70.
136. Siebert WT, Moreland N, Williams TWJr. Synergy of vancomycin plus cefazolin or cephalothin against methicillin-resistance Staphylococcus epidermidis. J Infect Dis 1979; 139: 452–7.
137. Sitges-Serra A, Lopez MJ, Girvent M, Almirall S, Sancho JJ. Postoperative enterococcal infection after treatment of complicated intra-abdominal sepsis. Br J Surg 2002; 89: 361–7.
138. Smith PF, Birmingham MC, Noskin GA et al. Safety, efficacy and pharmacokinetics of linezolid for treatment of resistant Gram-positive infections in cancer patients with neutropenia. Ann Oncol 2003; 14 (5): 795–801.
139. Smith TL, Pearson ML, Wilcox KR et al for the Glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus Working Group. Emergence of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. N Engl J Med 1999; 340: 493–501.
140. Solomkin JS, Bjornson HS, Cainzos M et al. A consensus statement on empiric therapy for suspected gram-positive infections in surgical patients. Am J Surg 2004; 187: 134–45.
141. Sotto A, Lefrant JY, Fabbro-Peray P et al. Evaluation of antimicrobial therapy management of 120 consecutive patients with secondary peritonitis. J Antimicrob Chemother 2002; 50: 569–76.
142. Srinivasan A, Dick JD, Perl TM. Vancomycin resistance in Staphylococci. Clin Microbiol Rev 2002; 15: 430–8.
143. Stevens DL, Herr D, Lampiris H et al. Linezolid versus vancomycin for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Clin Infect Dise 2002; 34: 1481–90.
144. Stosor V, Peterson LR, Postelnick M, Noskin G A. Enterococcus faecium bacteremia: does vancomycin resistance make a difference? Arch Intern Med 1998; 158 (5): 522–7.
145. Tedesco KL, Rybak MJ. Impact of high inoculum Sttaphylococcus aureus on the activities of nafcillin (NAF), vancomycin (VAN), linezolid (LZD), gentamicin (GEN), and daptomycin (DAP) in an in vitro pharmacodynamic model (IVD). In Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL. Abstract A-1151, p. 14. American Society for Microbiology, Washington, DC, USA.
146. Tice AD, Hoaglund PA, Shoultz DA. Risk factors and treatment outcomes in osteomyelitis. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 1261–8.
147. Tunkel AR, Sepkowitz KA. Infections caused by viridans Streptococci in patients with neutropenia. Clin Infect Dis 2002; 34: 1524–9.
148. Uttley AH, Collins CH, Naidoo J, George RC. Vancomycin-resistant Enterococci. Lancet 1998; 1: 8575–6.
149. Valles J, Rello J, Ochagavia A, Garnacho J, Alcala MA. Community-acquired bloodstream infection in critically ill adult patients: impact of shock and inappropriate antibiotic therapy on survival. Chest 2003; 123 (5): 1615–24.
150. Van Eldere J, Peetermans WE, Struelens M et al. Polyclonal staphylococcal endocarditis caused by genetic variability. Clin Infect Dis 2000; 31: 24–30.
151. Van Zanten ARH, Engelfriet PM, van Dillen K et al. Importance of nondrug costs of intravenous antibiotic therapy. Crit Care 2003; 7 (6): 184–90.
152. Vaudaux P, Francois P, Bisognano C et al. Comparative efficacy of daptomycin and vancomycin in the therapy of experimental foreign body infection due to Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 89–95.
153. Veach LA, Pfaller MA, Barrett M et al. Vancomycin resistance in Staphylococcus haemolyticus causing colonization and bloodstream infection. J Clin Microbiol 1990; 28: 2064–8.
154. Ward PB, Johnson PD, Grabsch EA et al. Treatment failure due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus (ORSA) with reduced susceptibility to vancomycin. Med J Aust 2001; 175: 480–3.
155. Weigelt J, Itani K, Stevens D et al., and the Linezolid CSSTI Study Group. Linezolid versus Vancomycin in Treatment of Complicated Skin and Soft Tissue Infections Antimicrob Agents Chemother 2005; 49 (6): 2260–6.
156. Weinstein MP, Towns ML, Quartey SM et al. The clinical significance of positive blood cultures in the 1990s: A prospective comprehensive evaluation of the microbiology, epidemiology, and outcome of bacteremia and fungemia in adults. Clin Infect Dis 1997; 24: 584–602.
157. Wilcox M, Nathwani D, Dryden M. Linezolid compared with teicoplanin for the treatment of suspected or proven Gram-positive infections. J Antimicrob Chemother 2004; 53: 335–44.
158. Wilcox MH, Kite P, Mills P, Sugden S. In situ measurement of linezolid and vancomycin concentrations in intravascular catheter-associated biofilm. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 171–5.
159. Wise R, Gee T, Andrews JM et al. Pharmacokinetics and inflammatory fluid penetration of intravenous daptomycin in volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 31–3.
160. Whitehouse T, Cepeda J, Shulman R et al. Pharmacokinetic studies of linezolid and teicoplanin in the critically ill. J Antimicrob Chemother 2005; 55 (3): 333–40.
161. Wunderink RG, Rello J, Cammarata SK et al. Linezolid vs vancomycin analysis of two double-blind studies of patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia. Chest 2003; 124: 1789–97.
162. Wysocki M, Delatour F, Faurisson F et al. Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in severe Staphylococcal infections: prospective multicenter randomized study. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45 (9): 2460–7.
163. Yamul VL, Sengupta SR. Bacteriology of burns. Burns 1981; 7 (3): 190–3.
164. Yanagihara K, Kaneko Y, Sawai T et al. Efficacy of Linezolid against methicillin-resistant or vancomycin-insensitive Staphylococcus aureus in a model of hematogenous pulmonary infection. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46 (10): 3288–91.
165. York MK, Gibbs L, Chehab F, Brooks GF. Comparison of PCR detection of mecA with standard susceptibility testing methods to determine methicillin resistance in coagulase-negative Staphylococci. J Clin Microbiol 1996; 34: 249–53.
166. Zaragoza R, Artero A, Camarena JJ et al. The influence of inadequate empirical antimicrobial treatment on patients with bloodstream infections in an intensive care unit. Clin Microbiol Infect 2003; 9 (5): 412–8.
167. Zurenko GE, Yagi BH, Schaadt RD et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 839–45.



В начало
/media/infektion/05_02/43.shtml :: Sunday, 30-Oct-2005 20:14:32 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster