Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 07/N 2/2005 ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

Оптимизация фармакодинамики антимикробных средств: стратегия режима дозирования меропенема*


*Реферат статьи "Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: dosage strategies for meropenem". Mattoes HM, Kuti JL, Drusano GL, Nicolau DP. Clin Ther 2004; 26 (8): 1187–98.

Введение
   
В настоящее время очень серьезной проблемой является лечение инфекций, вызванных микроорганизмами, резистентными к одному или нескольким противомикробным препаратам. Наиболее подходящим способом борьбы с такими инфекциями является оптимизация применения противомикробных средств. Как правило, для эмпирической терапии в наиболее тяжелых случаях применяются препараты широкого спектра, сохраняющие активность против большинства полирезистентных возбудителей. К таким препаратам прежде всего относятся карбапенемы: меропенем, имипенем, а также более новые антибиотики: эртапенем, биапенем, панипенем.
   Хотя все карбапенемы являются высокоактивными препаратами, им свойственны внутриклассовые различия. Так, меропенем наиболее активен против грамотрицательных микроорганизмов, имипенем – против грамположительных. Грамположительная и грамотрицательная активность эртапенема аналогична активности меропенема, в то же время эртапенем не действует на неферментирующие бактерии, прежде всего на Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp. Фармакокинетические характеристики карбапенемов, особенно меропенема и имипенема, схожи, за исключением эртапенема, период полувыведения которого составляет около 4 ч (для остальных карбапенемов он равен 1 ч). Согласно результатам прежних исследований на фоне возникновения резистентности микроорганизмов к другим классам антибиотиков более широкое использование карбапенемов особенно актуально. Более того, оправдано назначать препараты этой группы пациентам отделений интенсивной терапии в качестве стартового режима эмпирической терапии, что позволяет добиться лучших результатов при лечении госпитальных инфекций.
   Задачей данной публикации было обсуждение фармакодинамических характеристик карбапенемов и рекомендаций по применению различных режимов дозирования препаратов этой группы, особенно меропенема. Последнее объясняется тем, что в медицинской литературе представлены зачастую взаимоисключающие стратегические подходы к режиму дозирования меропенема. В данном обзоре мы учли информацию по фармакодинамике карбапенемов и изменению режимов их дозирования, которая была представлена в ранее опубликованных работах, начиная с 1980 г., а также в публикациях Международной конференции по антимикробным средствам и химиотерапии (ICAAC) 2001–2003 гг. и Международной конференции Американского торакального общества.   

Рис. 1. Фармакодинамика меропенема в мышиной модели относительно E. coli и P. aeruginosa. КОЕ – колониеобразующие единицы.

 

Рис. 2. Смоделированные профили "концентрация–время" меропенема, вводимого в дозе 2000 мг в виде стандартной 30-минутной инфузии и пролонгированной 3-часовой инфузии.

 

Таблица 1. Вероятность достижения бактерицидного эффекта (концентрация антибиотика должна сохраняться выше МПК в течение более 40% интервала дозирования) при введении меропенема в разных дозах и при разной продолжительности инфузий при лечении инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa

Время инфузии, ч

Вероятность достижения цели при различных дозах*, %

500 мг

1000 мг

2000 мг

0,5

72,5

82,5

89,4

1,0

76,0

85,1

91,2

2,0

82,6

89,1

94,4

3,0

87,9

93,4

96,7

* Вводятся каждые 8 ч.

Таблица 2. Фармакодинамические параметры, достигаемые при различных режимах дозирования меропенема

Режим дозирования

Длительность инфузии

%T>МПК 4 г/мл

Вероятность достижения показателя 40%T>МПК в отношении P. aeruginosa, %

Предполагаемые показания

500 мг каждые 8 ч

30 мин

Нет данных

72,5

Инфекции средней тяжести, возбудители с низкими МПК*

500 мг каждые 8 ч

3 ч

43

87,9

Тяжелые инфекции; низкий или умеренный риск P. aeruginosa

1000 мг каждые 8 ч

30 мин

45,8

82,5

Тяжелые инфекции; низкий или умеренный риск P. aeruginosa

500 мг каждые 6 ч

30 мин

43,9

Нет данных

Тяжелые инфекции; низкий или умеренный риск P. aeruginosa

1000 мг каждые 8 ч

3 ч

Нет данных

93,4

Тяжелые инфекции; микроорганизмы высокого риска**

2000 мг каждые 8 ч

30 мин

Нет данных

87,6–89,4

Тяжелые инфекции; микроорганизмы высокого риска**

Примечание. %Т>МПК – процент интервала между дозами, в течение которого концентрация препарата в крови превышает МПК возбудителей.
* – возбудители с низкими значениями МПК для меропенема: Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Haemophilus Influenzae.
** – микроорганизмы высокого риска: P. aeruginosa и Acinetobacter species.

Фармакодинамика
   
Идеальной стратегией при выборе режима дозирования антибиотиков является подход, позволяющий добиться экспозиции, необходимой для уничтожения возбудителя инфекции, в то же время сводя вероятность развития токсического эффекта к минимуму. Вероятность достижения клинической и/или микробиологической эффективности связана с рядом определенных фармакокинетических параметров относительно минимально подавляющей концентрации (МПК): время превышения МПК (T>МПК), отношение площади под фармакокинетической кривой (ППК) к МПК (ППК/МПК), отношение максимальных концентраций антибиотика в крови (Cmax) к МПК. Для антибиотиков, характеризующихся концентрационно зависимым эффектом (аминогликозиды и фторхинолоны), наиболее точный прогноз их эффективности может быть получен при анализе таких фармакодинамических показателей, как ППК/МПК и Cmax/МПК. Причем было показано, что максимальная антимикробная эффективность этих антибиотиков против грамотрицательных бактерий наблюдается при достижении значений ППК/МПК 80–125 или Cmax/МПК в пределах 8–10.
   В отличие от фторхинолонов и аминогликозидов противомикробная активность карбапенемов, так же как других b-лактамов (пенициллинов и цефалоспоринов), концентрационно независима и определяется прежде всего временем, в течение которого концентрация препарата в крови превышает МПК (Т>МПК). Было показано, что эффективность b-лактамов прямо зависит от периода времени между введениями препарата, в течение которого концентрации будут превышать МПК для микроорганизмов. Этот показатель обозначается как %T>МПК, где %Т – часть временного интервала в процентах между приемами установленной дозы противомикробного препарата.
   В экспериментах на мышах было показано, карбапенемы проявляют бактериостатическую активность, если их концентрации превышают МПК в течение как минимум 20% интервала дозирования (%T>МПК=20%); при увеличении этого показателя до 40% интервала дозирования и выше карбапенемы начинают проявлять бактерицидную активность (рис. 1).
   Для того чтобы максимально увеличить фармакодинамичекие параметры карбапенемов, можно изменить традиционные схемы дозирования препаратов этой группы. Первый способ – увеличить дозу препарата, не изменяя длительности интервала между дозами; второй способ – сократить время между введением препарата, не изменяя его дозу; третий – увеличить продолжительность инфузии антибиотика. Было показано ранее, что пролонгированная инфузия (~3 ч), позволяет добиться улучшения фармакодинамических параметров карбапенемов.   

Изменение дозы
   
Добиться максимальной экспозиции меропенема на микроорганизмы можно посредством увеличения его дозы, более частым введением препарата (каждые 6 ч), а также сочетанием обоих этих способов. Современные фармакокинетические исследования, проведенные на здоровых добровольцах, в сочетании с результатами фармакодинамического моделирования (метод симуляции Monte Carlo), подтверждают возможность оптимизации фармакодинамического профиля меропенема для достижения требуемого клинического результата.
   На основании расчета методом Monte Carlo (для 5000 пациентов) при сравнении двух режимов дозирования меропенема были получены сходные средние значения %T>МПК для микроорганизмов со значениями МПК 4 мг/л: для режима дозирования по 500 мг каждые 6 ч – 41,91% [95% доверительный интервал (ДИ) 36,77–51,46%] и для режима дозирования по 1000 мг каждые 8 ч – 45,77% (95% ДИ 40,06–50,69%). Таким образом, фармакодинамический анализ свидетельствует о равной вероятности достижения клинического эффекта при применении 2 и 3 г меропенема, но при условии более частого дозирования препарата при использовании меньшей суточной дозы. Однако режим более частого введения препарата в меньшей суточной дозе позволил спрогнозировать в 2001 г. экономию 38 дол. США в день на стационарного больного. Этот расчетный анализ в последующем подтвердился клиническими данными, которые показали одинаковую клиническую эффективность меропенема в дозе 500 и 1000 мг (78 и 82%), при этом реальная экономия в 2002 г. составила 49 дол. США на пациента, что незначительно отличалось от спрогнозированной суммы.
   Сходный сравнительный анализ был проведен для двух других режимов дозирования меропенема – 4 г в сутки (по 1000 мг каждые 6 ч) и 6 г в сутки (по 2 г каждые 6 ч). Средние расчетные значения %T>МПК составили: 61,02% (95% ДИ 54,71–67,43%) и 57,77% (95% ДИ 51,84–63,76%) соответственно. Таким образом, фармакодинамический анализ свидетельствует о равной клинической эффективности меропенема в высоких дозах – 4 и 6 г в сутки при условии введения 4 г в сутки с интервалом 6 ч. Авторы отмечают, что более высокие дозы меропенема могут быть необходимы для особой категории пациентов с ослабленной иммунной системой, измененной фармакокинетикой, а также в случаях менее чувствительных возбудителей со значениями МПК>4 мг/л.   

Улучшение фармакодинамических параметров за счет пролонгированной инфузии
   
Другим подходом к улучшению фармакодинамических параметров является удлинение времени инфузии антибиотика. Например, увеличение продолжительности введения меропенема с 30 мин до 3 ч позволяет увеличить время превышения МПК за счет более медленного достижения максимальной концентрации, при этом стабильность меропенема при комнатной температуре остается неизменной (рис. 2).
   В исследовании на здоровых добровольцах были подтверждены результаты фармакодинамического моделирования. Изучена фармакокинетика меропенема в дозах 500 и 2000 мг, вводимых в виде 30-минутных и 3-часовых инфузий. При увеличении длительности инфузии 500 мг меропенема с 30 мин до 3 ч значение %T>МПК (для микроорганизмов со значением МПК 4 мг/л) возрастает с 30 до 43% интервала дозирования, а для дозы 2000 мг – с 58 до 73% интервала дозирования. Кроме того, пролонгирование инфузии антибиотика до 3 ч позволяло добиться бактерицидного эффекта меропенема относительно микроорганизмов, МПК которых составляла 16 мг/л, и которые считались резистентными к этому препарату (%T>МПК увеличился с 32 до 48% интервала дозирования).
   Вероятность достижения бактерицидного эффекта меропенема в отношении Pseudomonas aeruginosa изучена с помощью моделирования Monte Carlo в процессе исследования, в котором сравнивались разные режимы дозирования меропенема при различной длительности его введения. Результаты исследования представлены в табл. 1.
   Как видно из данных табл. 1, с удлинением продолжительности инфузии меропенема увеличивается вероятность достижения требуемого бактерицидного эффекта. Максимальный бактерицидный эффект может быть достигнут при назначении меропенема в дозе 2000 мг каждые 8 ч в виде пролонгированных 3-часовых инфузий: в этом случае может быть достигнута гибель более 80% микроорганизмов с высокими значениями МПК (16 мг/л и более), а в отношении 100% слабочувствительных микроорганизмов меропенем будет проявлять бактериостатический эффект. Подчеркнуто, что в максимальной дозе меропенем также будет предотвращать возникновение резистентных штаммов P. aeruginosa.   

Непрерывная инфузия
   
Ранее метод непрерывной инфузии с успехом применялся для введения b-лактамных антибиотиков различным категориям пациентов, включая пациентов с нейтропенией, для которых прерывистая терапия оказалась непригодной, а также пациентов, страдающих муковисцидозом, инфицированных P. aeruginosa. Непрерывная инфузия позволяла поддерживать концентрацию препарата, превышающую МПК для основных возбудителей, в течение всего периода дозирования. Это принципиально важно для пациентов с выраженными нарушениями иммунитета. Кроме того, при постоянном введении требуются значительно меньшие общие количества лекарственного препарата, вводимого за 24 ч.
   В то же время непрерывное введение карбапенемов требует соблюдения особого температурного режима. Дело в том, что при комнатной температуре стабильность меропенема сохраняется не более 4 ч. Если температуру инфузионного препарата поддерживать ниже 4°С, то он сохраняет свою стабильность в течение 24 ч. Таким образом, непрерывная инфузия меропенема возможна либо при обеспечении частой смены инфузионных пакетов на протяжении суток, либо введением препарата в систему, в которой поддерживается пониженная температура, обеспечивающая необходимое охлаждение препарата.
   Сравнительные исследования непрерывной и перемежающейся инфузии проводили на здоровых добровольцах. Кроме того, сравнивали результаты этих двух способов введения меропенема у пациентов с тяжелыми госпитальными инфекциями, находившихся на лечении в отделениях интенсивной терапии. Оказалось, что в результате непрерывной инфузии концентрация препарата в крови была почти в 1,5 раза выше, чем при перемежающемся введении.
   Ряд исследователей проанализировали результаты непрерывного введения охлаждаемого меропенема пациентам с муковисцидозом. Оказалось, что фармакокинетический профиль препарата у данной категории больных был сходен с фармакокинетическим профилем меропенема у пациентов, не страдающих данным заболеванием. Так, средняя концентрация меропенема в крови в обоих случаях равнялась 8,31 мг/л при введении 3 г препарата в течение суток (125 мг/ч) и 18,5 мг/л при введении 6 г меропенема в течение суток (250 мг/ч), что обеспечивало экспозицию препарата, дважды превышающую МПК чувствительных к меропенему бактерий (<4 мг/л) и патогенных микроорганизмов с промежуточной устойчивостью к препарату (8 мг/л).   

Обсуждение
   
Как показали многочисленные исследования, меропенем является эффективным, клинически безопасным, достаточно хорошо переносимым препаратом. В зависимости от иммунного статуса пациента и чувствительности возбудителя применяются различные схемы и режимы его дозирования (табл. 2).
   При инфекциях легкой или средней степени тяжести, вызванных такими микроорганизмами, как E. coli и Klebsiella pneumoniae, меропенем можно применять в более низких дозах в виде 30-минутных инфузий, что позволит, не изменив эффективности лечения, снизить его стоимость.
   Для лечения более тяжелых инфекций рекомендуются следующие режимы дозирования меропенема: введение 500 мг препарата каждые 8 ч в виде 3-часовых инфузий; введение 1000 мг препарата каждые 8 ч в виде 30-минутных инфузий или введение 500 мг препарата каждые 6 ч в виде 30-минутных инфузий.
   Все перечисленные режимы позволяют добиться эквивалентной бактерицидной эффективности в отношении чувствительных к меропенему микроорганизмов.
   При увеличении риска развития заболеваний, вызванных P. aeruginosa или другими полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами, оправдано введение 1000 мг меропенема каждые 8 ч в виде 3-часовых инфузий или 2000 мг меропенема каждые 8 ч в виде 30-минутных или 3-часовых инфузий. Это позволит оптимизировать фармакодинамический профиль меропенема (увеличить время превышения МПК в интервале между дозами).
   При лечении заболеваний, вызванных микроорганизмами с более высоким уровнем резистентности, целесообразно комбинировать меропенем с аминогликозидами, хотя бы на короткий период, во избежание развития резистентности. Было ранее показано, что комбинированная терапия меропенемом и тобрамицином в низких дозах подавляет в эксперименте развитие резистентности у P. aeruginosa. Метод постоянной инфузии меропенема в этом случае также представляет значительный интерес, хотя есть определенные указанные выше проблемы со стабильностью инфузионного раствора.
   Возможно, что режимы дозирования, предложенные для меропенема, вполне применимы и для других препаратов группы карбапенемов. Однако для подтверждения этого требуется проведение дальнейших исследований, так как остальные препараты этой группы характеризуются иными токсикологическими и/или фармакокинетическими свойствами. Представленные в статье режимы дозирования не могут быть применены к эртапенему, поскольку он характеризуется более длинным периодом полувыведения.   

Заключение
   
Правильно выбранный режим дозирования меропенема с учетом фармакодинамических принципов позволяет добиться оптимального клинического и бактериологического результата лечения. Выбор режима дозирования меропенема должен определяться тяжестью инфекции и риском наличия полирезистентных возбудителей.
   

В.С.Яковлев
Московская медицинская академия
им. И.М.Сеченова



В начало
/media/infektion/05_02/56.shtml :: Sunday, 30-Oct-2005 20:14:34 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster