Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 07/N 2/2005 НОВОСТИ АНТИМИКРОБНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

Практические рекомендации по диагностике и лечению нозокомиальной пневмонии: что нового?


В.Б.Белобородов

Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Введение
   
Нозокомиальной пневмонией (НП), связанной с искусственной вентиляцией легких (НПИВЛ), называется пневмония, возникающая после 48 ч интубации трахеи. По сравнению с внебольничной пневмонией пациенты с НП или НПИВЛ имеют значительные факторы риска колонизации или инфекции широким спектром микрофлоры, резистентной к антимикробным препаратам. Такими возбудителями могут быть Pseudomonas aeruginosa, продуценты b-лактамаз расширенного спектра (Klebsiella pneumoniae), Acinetobacter baumannii и резистентные к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA). Полирезистентность микрофлоры является определяющей причиной снижения адекватности эмпирической антибактериальной терапии и приводит к увеличению летальности и затрат на лечение.
   В 2005 г. были опубликованы новые рекомендации по лечению НП и НПИВЛ, одобренные в 2004 г. Обществом инфекционных болезней Америки (IDSA) и Американским торакальным обществом (ATS) [1]. На их основе был создан проект отечественных рекомендаций, посвященных этой проблеме, который представлен в Интернете на сайте www.antibiotic.ru.
   Необходимо отметить, что работа по регламентированию лечения пациентов с НП проводится уже достаточно долго. Современные американские рекомендации являются развитием аналогичного документа, разработанного Американским торакальным обществом в 1996 г. [2]. В РФ в 2003 г. были разработаны и в 2004 г. опубликованы рекомендации по диагностике и лечению НП у хирургических больных [3]. Высокий интерес к данной проблеме связан не только с ее актуальностью, но и с тем, что в последние годы получены доказательные данные на основании результатов контролируемых клинических исследований, которые позволили внести существенные изменения в реальную клиническую практику и способствовали повышению эффективности лечения. Именно эти новые данные отличают рекомендации последних лет от рекомендаций предложенных ранее. Наиболее важные положения последнего документа [1] обсуждаются в настоящей работе.   

Эпидемиология и патогенез
   
У пациентов с интубацией трахеи и требующих проведения ИВЛ вероятность возникновения пневмонии возрастает в 6–21 раз [4]. Этиологическая структура возбудителей НПИВЛ существенно различается в зависимости от момента возникновения пневмонии и наличия факторов риска колонизации и инфекции полирезистентной флорой [5]. При ранней НПИВЛ (в течение 5 сут после интубации трахеи) в качестве возбудителей обычно доминирует микрофлора, колонизующая ротоглотку (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus Influenzae, анаэробы при наличии аспирации) с высокой чувствительностью к антибиотикам, поэтому прогноз обычно благоприятный [6].
   НПИВЛ, развивающаяся после 5 сут интубации трахеи считается поздней, и возбудителями ее обычно становится полирезистентная нозокомиальная микрофлора (P. aeruginosa, Acinetobacter species, Klebsiella species, MRSA) [7]. Этот вид пневмонии обычно протекает более тяжело и сопровождается высокой летальностью, варьирующей от 10 до 65% [8]. У многих пациентов причиной НПИВЛ может быть смешанная микрофлора, в которой роль анаэробов очень незначительная. Спектр полирезистентной микрофлоры может существенно изменяться в зависимости от региона и особенностей пациентов в конкретных отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [9]. Факторами риска развития инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами, являются предшествующая госпитализация, лечение в медицинских учреждениях для пациентов с хроническими заболеваниями, предшествующее применение антибиотиков (табл. 1) [5]. Информация о локальной микрофлоре ОРИТ позволяет более обоснованно подходить к выбору эмпирической антибактериальной терапии, методов эпидемиологического контроля и противоэпидемических мероприятий [1, 10].
   Патогенез НПИВЛ связан с аэрозольной контаминацией нижних дыхательных путей большим количеством вирулентных микроорганизмов при проведении ИВЛ в результате снижения эффективности механизмов поддержания стерильности нижних дыхательных путей на фоне нарушений гуморальных и клеточных иммунных реакций [6]. Подавление нормальной микрофлоры верхних дыхательных путей способствует колонизации и инфекции нижних дыхательных путей нозокомиальной микрофлорой [11].
   Травма, воспалительные изменения, протекание контаминированного секрета из ротоглотки поверх манжетки интубационной трубки в трахею приводят к колонизации бактериями нижних отделов дыхательных путей, возникновению трахеобронхита и увеличивают вероятность возникновения НПИВЛ. Кроме того, биопленка на поверхности интубационной трубки с интегрированными в ее толще микроорганизмами, является потенциальным источником для последующей колонизации трахеи и эмболии альвеол при проведении отсасывания секрета из трахеи и бронхоскопии [12, 13].   

Диагностика
   Клинические признаки
   Общепринятого стандарта диагностики НПИВЛ не существует. У всех пациентов с подозрением на НПИВЛ до начала применения антибиотиков необходимо сделать посев двух образцов крови из вены, посев мокроты и окраску мокроты по Граму [1]. Подозрение на наличие НПИВЛ обычно возникает при появлении лихорадки, гнойной мокроты, снижении уровня оксигенации, повышенном или низком количестве полиморфно-ядерных лейкоцитов с увеличением количества юных форм.
   Рентгенологические данные должны подтверждать клинический диагноз, однако они имеют низкую специфичность и могут способствовать гипердиагностике пневмонии и необоснованному назначению антибиотиков. У некоторых пациентов при компьютерной томографии (КТ) может быть получено подтверждение пневмонии, выявлены абсцессы в легких или плеврит. У пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) иногда возникает проблема адекватной оценки рентгенологических данных; в этих случаях клинические признаки пневмонии, гемодинамической нестабильности, нарушение газообмена требуют дополнительных исследований для уточнения причины их развития.

Количественное исследование эндотрахеального аспирата
   
Эндотрахеальная интубация дает больше возможностей для проведения адекватного микробиологического исследования [6]. Качественное или полуколичественное исследование трахеального аспирата имеет низкую специфичность по сравнению с количественным посевом. Окраска по Граму позволяет подтвердить наличие воспаления (много полиморно-ядерных лейкоцитов) и дифференцировать бактерии (грамотрицательные палочки или грамположительные кокки), обосновать выбор эмпирического режима антибактериальной терапии. Если окраска по Граму трахеального аспирата указывает на значительное количество лейкоцитов и отсутствие бактерий, можно предположить наличие атипичных микроорганизмов, например вирусов, Legionella spp. или Mycobacterium spp., неинфекционной природы заболевания. Окраска по Граму часто полезна для последующей оценки динамики клинических и микробиологических данных.

Техника проведения количественного исследования
   
Количественное исследование эндотрахеального аспирата позволяет диагностировать НПИВЛ при наличии 105–106 микроорганизмов в 1 мл аспирата. При получении образца из дистальных отделов дыхательных путей с помощью бронхоскопического или небронхоскопического (слепого) бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) НПИВЛ может диагностироваться при наличии 104 микробов/мл, а при использовании защищенных щеток – 103 микробов/мл [6]. Образец для количественного посева нужно получить до введения антибиотиков, однако это не должно задерживать назначение антибактериальной терапии. Чувствительность количественного исследования может быть снижена предшествующим назначением антибактериальной терапии даже в течение 48–72 ч до забора образца.
   Применение количественных исследований позволяет повысить специфичность диагностики НПИВЛ [1, 6]. Применение этих методов в условиях многоцентровых исследований позволило улучшить результаты лечения (снизить летальность к 14-му дню исследования, снизить продолжительность антибактериальной терапии, реже выделять патогенную микрофлору) по сравнению с клинической диагностикой и качественным посевом эндотрахеального аспирата [14]. Качественное исследование эндотрахеального аспирата имело более низкую специфичность по сравнению с исследованием дистальных отделов бронхов с помощью бронхоскопии и БАЛ [15]. Рекомендуется применять забор образцов из альвеол с помощью БАЛ или защищенных щеток у пациентов с иммунными нарушениями, при подозрении на наличие необычной флоры и при отсутствии эффекта эмпирической антимикробной терапии [6].   

Факторы риска, влияние которых может быть снижено
   
Профилактика НП может привести к снижению заболеваемости, летальности и затрат, связанных с лечением [16, 17]. Выбор цели и стратегии профилактики НП и НПИВЛ представлены в табл. 2. Эти методы представляют собой программы по контролю инфекций и применения антибиотиков, оптимизации методики интубации трахеи, проведения ИВЛ, применения оборудования для респираторной терапии, разумного применения других препаратов.
   Другими профилактическими методами НПИВЛ являются положение пациентов, кормление, гигиена полости рта, применение зондов и различных методов кормления больных. Однако при изучении результатов контролированных рандомизированных исследований применения этих методов у пожилых (65 лет и старше) не были найдено доказательств их эффективности [18]. Только в одном исследовании было показаны преимущества кормления через рот: достоверно снизилось число пациентов с НП, дней лихорадки и смерти от пневмонии в течение 2 лет наблюдения [19].
   Иммунизация против гриппа и инфекций, вызванных пневмококками, в основном касается пожилых пациентов. Иммунизация против гриппа снизила количество заболеваний и осложнений примерно на 50% [20]. Несмотря на определенные противоречия доказательств эффективности вакцинации против пневмококков у пожилых, комбинированная вакцинация против гриппа и пневмококков достоверно снизила количество госпитализаций по поводу гриппа (на 46%), пневмонии (на 29%), пневмококковой пневмонии (на 36%) и инвазивной пневмококковой инфекции (на 52%) [21–23]. Наиболее важным является снижение на 57% общей летальности у пациентов старше 85 лет [22].   

Принципы лечения
   
Основными принципами лечения НПИВЛ являются:
   • Раннее начало адекватной антибактериальной терапии после забора образцов крови и мокроты для микробиологического исследования.
   • Оценка эффективности эмпирической терапии, оценка данных микробиологического исследования и упрощение или деэскалация антибактериальной терапии у пациентов с доказанной клинической эффективностью лечения.
   • Ограничение продолжительности лечения до 7 дней у большинства пациентов с неосложненной НПИВЛ.
   • Изменение антибактериальной терапии у пациентов с неэффективной эмпирической терапией.

Ранняя и адекватная стартовая эмпирическая антибактериальная терапия
   
Имеется несколько исследований, доказывающих, что адекватная антибактериальная терапия НПИВЛ улучшает результаты лечения [24–26]. Выбор стартовой антибактериальной терапии становится все более сложным из-за быстрого появления полирезистентных возбудителей. Термин “адекватная терапия” подразумевает применение антибиотика, который активен в отношении возбудителя инфекции in vitro [1]. Адекватная терапия должна назначаться как можно раньше в достаточной дозе, с обеспечением надежного пути введения препарата (внутривенно) и достаточной продолжительности для данного вида инфекции. В табл. 3, 4 и 5 представлены рекомендации для выбора стартовой эмпирической антибактериальной терапии НПИВЛ.
   У пациентов с подозрением на наличие НПИВЛ и наличием факторов риска полирезистентной микрофлоры необходимо взять образцы для микробиологического исследования до начала применения ранней адекватной эмпирической антибактериальной терапии [1]. У пациентов без факторов риска инфекций, вызванных полирезистентной флорой, или при ранней НПИВЛ обычно применяют препараты узкого спектра, те, которые обычно используют для лечения внебольничной пневмонии (см. табл. 3).
   Для пациентов с поздней НПИВЛ и наличием факторов риска полирезистентных возбудителей назначается комбинация препаратов широкого спектра, которая должна быть в данном случае эффективной [1]. Выбор эмпирической терапии инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами, зависит от наличия факторов риска у данного пациента, предшествующей истории заболевания, данных этиологической структуры и локальной чувствительности нозокомиальной микрофлоры данного отделения или стационара. Например, у пациентов с невысоким риском MRSA или в стационарах с невысокой вероятностью инфекций, вызванных MRSA, может не потребоваться включение в режим стартовой терапии ванкомицина или линезолида.

Таблица 1. Факторы риска возникновения НПИВЛ, вызванной полирезистентными микроорганизмами [41]

– Предшествующая антибактериальная терапия
– Нахождение пациента в стационаре или ОРИТ
– Высокая частота выявления резистентности к антибиотикам во внебольничной среде или в определенных отделениях больницы
– Наличие факторов риска НП: предшествующая госпитализация; проживание в учреждениях для пациентов с хроническими заболеваниями или постоянное оказание медицинской помощи на дому; программный гемодиализ; инфекции, вызванные полирезистентными микроорганизмами у членов семьи
– Иммунодефицит в результате заболевания или лечения

Таблица 2. Краткие рекомендации по профилактике возникновения модифицируемых факторов риска НП и НПИВЛ, основанные на достоверных данных [41]

Общие рекомендации
Обучение персонала и строгое соблюдение правил асептики и антисептики, обязательная обработка рук дезинфицирующими средствами на основе спиртов
Мониторинга флоры в ОРИТ с определением эндемичных полирезистентных возбудителей, периодическое информирование персонала ОРИТ о результатах мониторинга
Адекватная численность персонала в ОРИТ для реального обеспечения профилактики нозокомиальных инфекций, снижения риска нозокомиальных инфекций и продолжительности лечения
Применять положение с приподнятым, а не горизонатальным головным концом (30–45°), особенно у тех пациентов ОРИТ, которые получают энтеральное питание
Преимущество энтерального питания перед парентеральным заключается в снижении риска осложнений, связанных с катетеризацией центральных вен и предупреждением атрофии слизистой оболочки кишечника
Безопасные методы мониторинга, ограничение применения инвазивных устройств для мониторинга и немедленное их удаление, если без них можно обойтись
Применение эффективных программ применения антибиотиков, основанных на локальных микробиологических и эпидемиологических данных, снижение селективного давления антибиотиками, способствующего колонизации и возникновению инфекций, вызванных полирезистентной флорой
Вакцинация против пневмококков и гриппа до выписки из стационара для предупреждения инфекций нижних дыхательных путей в будущем
Интубация и ИВЛ
Исключение возможности проведения необоснованной интубации трахеи
Применение неинвазивной вентиляции с положительным давлением с помощью лицевой маски или шлема у пациентов с хроническими обструктивными болезнями легких или застойной сердечной недостаточностью
Преимущественное применение оротрахеальной интубации, а не назотрахеальной для профилактики нозокомиальных синуситов и снижения риска
НПИВЛ (хотя прямая зависимость не доказана)
Обеспечение давления в манжетке интубационной трубки более 20 см вод. ст.
Ограничение дыхательного объема, примерно на уровне 6 мл/кг, для снижения повреждения легких, особенно у пациентов с ОРДС
Ограничение продолжительности интубации и ИВЛ с помощью применения оптимальных протоколов седации и отлучения от респиратора
Постоянная аспирация секрета над манжеткой интубационной трубки
Оборудование для ИВЛ
Правильная дезинфекция и стерилизация оборудования для ИВЛ и бронхоскопии, обеспечивающая предупреждение горизонтального распространения инфекции в ОРИТ
Удаление контаминированного конденсата из внешнего контура респиратора и предупреждение его попадания в дыхательные пути пациента
Применение пассивных увлажнителей для снижения колонизации контура вентилятора
Ограничение частоты замены внешнего контура вентилятора
Антибиотики и другие компоненты медикаментозного лечения
Отказаться от рутинной практики профилактики НП с помощью неабсорбирующихся препаратов для приема внутрь (с или без парентерального применения антибиотиков), применять профилактику только у определенных групп пациентов
Обсуждать необходимость профилактического применения цефуроксима в момент интубации для профилактики НП у пациентов с закрытой черепно-мозговой травмой
Снижение орофарингеальной колонизации с помощью хлоргексидина у определенных групп пациентов
Избегать рутинного одновременного применения препаратов, обладающих седативным эффектом и снижающим мышечный тонус, которые приводят к потенцированию снижения мышечного тонуса и подавлению кашля
Избегать необоснованной профилактики возникновения стрессовых язв
Применять или антагонисты гистаминовых рецепторов типа 2, или сукральфат при наличии показаний для профилактики стрессовых язв
Другие факторы риска
Обеспечить проведение трансфузии эритроцитной массы и других аллогенных препаратов крови в точном соответствии с имеющимися показаниями; трансфузия эритроцитной массы с низким содержанием лейкоцитов может способствовать снижению частоты возникновения пневмонии у определенной популяции пациентов
Применение инсулина для жесткого контроля уровня глюкозы в пределах 80–110 мг/дл у пациентов ОРИТ рекомендуется для снижения продолжительности ИВЛ, заболеваний и летальности
Проводить оценку и коррекцию субклинически выраженной надпочечниковой недостаточности
Таблица 3. Стартовая эмпирическая антибактериальная терапия НП у пациентов с ранним развитием инфекции любой тяжести и в отсутствие факторов риска инфекции, вызванной полирезистентными возбудителями [1]

Вероятный возбудитель

Рекомендуемые режимы эмпирической антибактериальной терапии1

Streptococcus pneumoniae2
Haemophilus Influenzae
S. aureus, чувствительный к метициллину3
Грамотрицательные бактерии кишечной группы с обычной чувствительностью к антибиотикам: Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Enterobacter species
Proteus species
Serratia marcescens

Цефтриаксон, или фторхиноны III–IV поколения 4, или ампициллин/сульбактам, или эртапенем

Примечание. 1При нормальной функции почек; в табл. 5 указаны дозы препаратов.
2Рост вероятности резистентности к пенициллину у S. pneumoniae и других полирезистентных микроорганизмов.
3Ванкомицин остается приемлемым для эмпирической терапии до получения результатов чувствительности.
4Левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин. Прим. Ред.

Таблица 4. Стартовая эмпирическая терапия НП у пациентов с поздним развитием инфекции любой степени тяжести при наличии факторов риска возникновения инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями [1]

Вероятный полирезистентный возбудитель

Комбинация антибактериальных препаратов1

Грамотрицательные бактерии
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella pneumoniae (продуценты
b-лактамаз расширенного спектра)2
Acinetobacter spp.2
Legionella pneumophila3
Грамположительные кокки
Резистентный к метициллину S. aureus (MRSA)

Цефалоспорины с антисинегнойной активностью (цефепим, цефтазидим), или, Карбапенемы (имипенем или меропенем), или защищенные b-лактамы (пиперациллин/тазобактам) плюс фторхинолон с антисинегнойной активностью4, или аминогликозид (амикацин, гентамицин, тобрамицин) плюс линезолид или ванкомицин (если имеются факторы риска MRSA или высокий уровень инфекций в данном стационаре)

Примечание. 1В табл. 5 указаны дозы антибиотиков. Стартовая эмпирическая антибактериальная терапия должна выбираться с учетом данных локального микробиологического и клинической эффективности выбранных режимов терапии. 2Карбапенемы являются основными препаратами лечения инфекций, вызванных продуцентами b-лактамаз расширенного спектра или Acinetobacter spp. 3При подозрении на инфекцию, вызванную L. pneumophila, применяется комбинация, включающая фторхинолоны, а не аминогликозиды. 4Фторхинолоны с антисинегнойной активностью: ципрофлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин; выбор определяется локальной чувствительностью и включением в формуляр Наибольшей антисинегнойной активностью in vitro обладает ципрофлоксацин. Исследования in vitro показывают, что антисинегнойная активность моксифлоксацина крайне низкая (МПК90 4–64 мг/л). Прим. ред..

Таблица 5. Дозы антибиотиков для взрослых пациентов с нормальной функцией почек и печени, назначаемых в режиме эмпирической терапии НП, включая позднюю НПИВЛ с факторами риска инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами [1]

Препарат

Доза

Цефалоспорины с антисинегнойной активностью

Цефепим

2 г через 12 ч

Цефтазидим

2 г через 8 ч

Карбапенемы

Имипенем

500 мг через 6 ч или 1 г через 8 ч

Меропенем

1–2 г через 8 ч

Защищенные b-лактамы

Пиперациллин/тазобактам

4,5 г через 6 ч

Аминогликозиды

Гентамицин

7 мг/кг/сут

Тобрамицин

7 мг/кг/сут

Амикацин

20 мг/кг/сут

Фторхинолоны с антисинегнойной активностью

Левофлоксацин

750 мг/сут

Ципрофлоксацин

400 мг через 8 ч

Другие антибиотики

Ванкомицин

15 мг/кг через 12 ч

Линезолид

600 мг через 12 ч

   У пациентов с риском инфекций, вызванных резистентными грамположительными микроорганизмами, препаратами выбора являются ванкомицин или линезолид. В двух больших многоцентровых исследованиях было показано, что эффективность линезолида равна эффективности ванкомицина у больных НП [27]. Однако при последующем многовариантном анализе было показано, что исходы лечения линезолидом оказались достоверно лучше. При применении линезолида выживаемость пациентов составила 80%, а ванкомицина – 64% (p=0,03). Регрессионный анализ подтвердил, что выживаемость пациентов, получавших линезолид, оказалась выше (p=0,05) [28]. Преимущество линезолида объясняется более высокой пенетрацией в жидкость, омывающую эпителий дыхательных путей [29, 30]. Однако эти результаты необходимо подтвердить проспективным клиническим исследованием, так как остается возможность неадекватного дозирования ванкомицина в приведенных выше исследованиях.
   Адекватное дозирование антибиотиков у пациентов с подозрением на наличие инфекции, вызванной полирезистентными микроорганизмами, является основой обеспечения благоприятного результата лечения [1]. Слишком часто препараты вначале применяют в недостаточной дозе. Например, обычно ванкомицин назначают в стандартной дозе 1 г через 12 ч, а не с учетом массы тела (мг/кг, как при коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью). Ретроспективное фармакокинетическое моделирование указывает на то, что неэффективность ванкомицина может быть связана с неадекватной дозой препарата [31]. Большинство врачей считают, что концентрация ванкомицина в плазме крови должна быть не ниже 15 мкг/мл, хотя достоверность этих данных не была доказана.
   Фармакокинетика и фармакодинамика антибиотиков является сложной проблемой и широко обсуждается [1]. Некоторые антибиотики обладают бактерицидным эффектом (убивают бактерий), другие – бактериостатическим (подавляют репликацию). Известно, что бактерицидное действие препаратов определяется несколькими механизмами. Аминогликозиды и фторхинолоны обладают бактерицидным действием, зависимым от концентрации препарата (киллинг бактерий осуществляется быстрее при более высоких концентрациях препарата). Ванкомицин и b-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) проявляют свой бактерицидный эффект в зависимости от времени взаимодействия с микробами в пределах концентраций, равных 2–4 минимальным подавляющим концентрациям – МПК (дальнейшее повышение концентраций не сопровождается усилением киллинга), и интенсивность киллинга зависит от промежутка времени превышения МПК препарата в отношении данного возбудителя.
   Некоторые антибиотики обладают постантибиотическим эффектом (ПАЭ) – способностью подавлять рост бактерий после того, как их концентрация снижается ниже МПК для данного микроорганизма [32]. Продолжительный ПАЭ характерен для аминогликозидов и фторхинолонов в отношении грамотрицательных бактерий. В то же время ПАЭ у b-лактамных антибиотиков в отношении грамотрицательных бактерий отсутствует или очень короткий. Исключение составляют карбапенемы (имипенем и меропенем).
   Эти фармакодинамические особенности определяют тактику режимов дозирования антибиотиков (см. табл. 5). Для b-лактамов, характеризующихся концентрационно независимым бактерицидным действием и незначительным ПАЭ, наиболее эффективными режимами являются те, которые способны поддерживать постоянную концентрацию препарата в плазме крови выше МПК предполагаемого возбудителя, что обычно предполагает частое введение препарата. В отличие от b-лактамов аминогликозиды и фторхинолоны, характеризующиеся концентрационно-зависимым действием и продолжительным ПАЭ, требуют менее частого введения, и повышение их эффективности связано с созданием более высоких максимальных концентраций в сыворотке крови. Применение всей суточной дозы аминогликозидов в виде однократного введения выглядит оправданным, тем не менее противоречия в этой проблеме остаются [33]. Кроме того, при применении аминогликозидов 1 раз в сутки резко снижается вероятность возникновения нефро- и ототоксичности.
   Для некоторых антибиотиков характерна хорошая пенетрация и достижение высоких концентраций в ткани легких, у других эта способность ограничена. Пенетрация большинства b-лактамных антибиотиков обеспечивает концентрации в легких, обычно не превышающие 50% сывороточной. Концентрация фторхинолонов и линезолида в бронхиальном содержимом оказывается равной или превышает концентрации в сыворотке [29].
   Упрощение антибактериальной терапии
   
Если режимы стартовой терапии должны быть активны в отношении всех вероятных возбудителей, то деэскалация или упрощение антибактериальной терапии должны быть основаны на клинической эффективности лечения инфекции и данных микробиологического исследования. Наиболее важной является динамика инфекционного процесса, которая может позволить снизить продолжительность применения антибиотиков [1]. У пациентов с НПИВЛ важное значение придается количественному исследованию контаминации бронхов, так как при низком количестве бактерий можно прекращать антибактериальную терапию и продолжать наблюдение за пациентом с целью контроля старых и выявления новых очагов нозокомиальной инфекции [6, 14].
   У пациентов с НПИВЛ в случае выявления возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам в случае высокой клинической эффективности лечения можно переходить к упрощению или деэскалации антибактериальной терапии переходом на антибиотик более узкого спектра. Если это возможно, то целесообразно переходить на прием препаратов внутрь. Например, если стартовый режим антибактериальной терапии включал ванкомицин и имипенем, а выделенный возбудитель (K. pneumoniae) оказался чувствительным к карбапенемам и фторхинолонам, то для продолжения антибактериальной терапии могут быть рекомендованы фторхинолоны, в том числе перорально.
   Сокращение продолжительности лечения    неосложненной НПИВЛ
   
Продолжительность лечения НПИВЛ вызывает много споров. В небольшом исследовании (27 пациентов с НПИВЛ) было показано, что к 6-м суткам адекватной антибактериальной терапии происходило снижение контаминации бронхов, а снижение лейкоцитоза крови, температуры и оксигенации наблюдалось к 8-м суткам [34]. В нескольких исследованиях показано, что продолжительность лечения НПИВЛ может быть укорочена без ухудшения эффективности лечения [10, 35, 36].
   Сокращение продолжительности антибактериальной терапии одним препаратом может быть эффективным у определенных популяций пациентов с подозрением на НПИВЛ с низкими показателями клинической шкалы инфекций легких (CPIS). В одном из исследований пациенты с низкой вероятностью НП (CPISЈ6) получали ципрофлоксацин в течение 3 сут с высокой клинической эффективностью. У них сократилась продолжительность пребывания в ОРИТ, реже возникала суперинфекция, снизилась резистентность возбудителей к антибиотикам и имелась тенденция к снижению летальности по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию обычной продолжительности [35]. Однако остается неясным: были ли короткие курсы эффективными, так как у некоторых пациентов наличие пневмонии было не доказано по оценке CPIS, и можно ли эту инфекцию вылечить за 3 дня? Тем не менее имеются данные о том, что 3-дневная антибактериальная терапия может приводить к эрадикации возбудителей из бронхов [37].
   В недавнем исследовании пациентов НПИВЛ, получавших антибиотики в течение 8 дней, было показано снижение вероятности возникновения рецидивов инфекции и снижение резистентности к антибиотикам микроорганизмов, вызывавших рецидивы инфекции по сравнению с пациентами, которые получали антибиотики в течение 15 сут. Однако не было выявлено различий в летальности и клинической эффективности лечения, за исключением пациентов, у которых возбудителем НПИВЛ была P. aeruginosa. Эти данные подтверждают полученные ранее, что продолжительность лечения в течение 7 сут оказывается достаточной в случае высокой клинической эффективности стартового режима лечения и отсутствия осложнений. У пациентов с инфекциями, вызванными P. aeruginosa или Acinetobacter spp., может потребоваться более продолжительная терапия. Пациенты с инфекциями, вызванными P. aeruginosa или MRSA, требуют последующего наблюдения, так как инфекции, вызванные этими возбудителями, склонны к рецидивированию по сравнению с другими возбудителями НПИВЛ [35, 36].   

Оценка случаев отсутствия эффекта стартовой антимикробной терапии
   
Динамическая оценка клинических данных должна применяться для определения эффективности стартовой антибактериальной терапии. Внесение изменений в лечение должно быть обосновано клиническими и микробиологическими данными [38]. Улучшение клинических данных обычно наступает через 48–72 ч, следовательно, изменения в лечение не должны вноситься в течение этого времени вне зависимости от нарастания или уменьшения клинической симптоматики. У пациентов с быстрым ухудшением состояния и отсутствием эффекта стартовой терапии рекомендуется максимально расширить спектр активности антимикробных препаратов до получения результатов посевов или применения других диагностических методов. Очень полезным является раннее привлечение врачей-специалистов – инфекциониста и пульмонолога.
   Имеется много причин отсутствия эффекта стартовой антимикробной терапии. Это может быть ошибка в диагностике пневмонии (актуальными альтернативами могут быть эмболия легких, застойная сердечная недостаточность, ОРДС, легочное кровотечение, ателектазирование, онкологические заболевания, заболевания соединительной ткани), неправильный выбор антибактериальной терапии (резистентные микроорганизмы, неадекватное дозирование, неправильный выбор антибактериального препарата), неверное определение возбудителя (туберкулез; оппортунистические инфекции; инфекции, вызванные легионеллами, вирусами или грибами и их сочетанием), осложнения пневмонии (эмпиема, абсцесс, суперинфекция) [1].
   В этих случаях требуется инвазивная диагностика, направленная на уточнение диагноза и проведение дифференциальной диагностики, включающая повторные исследования содержимого нижних дыхательных путей, оценка чувствительности выделенной флоры. Необходимы проведения эндотрахеальной аспирации, бронхоскопических или небронхоскопических процедур с количественной оценкой выделенной микрофлоры. Несмотря на то что пациенты получают антибиотики, выделение возбудителей в высокой концентрации при применении инвазивных методов микробиологической диагностики является возможным и может указывать на суперинфекцию или наличие полирезистентных возбудителей [39],
   Специальные рентгенологические исследования могут оказать помощь в определении анатомических причин неэффективности лечения. Рентгенограммы органов грудной клетки в боковой проекции, ультразвуковое исследование и КТ могут выявить плевральный выпот, эмпиему и абсцессы. КТ брюшной полости может помочь в диагностике колита, связанного с применением антибиотиков и других очагов. У пациентов с назотрахеальным или назогастральными зондами причиной персистирующей лихорадки могут быть синуситы [40]. У пациентов с неадекватным применением антибактериальной терапии должны быть исключены неинфекционные причины, например эмболия легких или лекарственная лихорадка.   

Литература
1. Hospital-acquired Pneumonia Guideline Committee of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 200; 5 (171): 388–416.
2. American Thoracic Society. Hospital-acquired pneumonia in adults: diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy, and preventive strategies [consensus statement]. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1711–25.
3. Нозокомиальная пневмония в хирургии. Методические рекомендации. Российская ассоциация специалистов по хирургическим инфекциям. 2004.
4. Celis R, Torres A, Gatell JM et al. Nosocomial pneumonia. A multivariate analysis of risk and prognosis. Chest 1988; 93: 318–24.
5. Trouillet JL, Chastre J, Vuagnat A et al. Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 531–9.
6. Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 867–903.
7. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, Data Summary from January 1992 – June 2001, issued August 2001. Am J Infect Control 2000; 29: 404–21.
8. Wunderink RG, Rello J, Cammarata SK et al. Linezolid vs vancomycin: analysis of two double-blind studies of patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia. Chest 2003; 124: 1789–97.
9. Rello J, Torres A, Ricart M et al. Ventilator-associated pneumonia by Staphylococcus aureus. Comparison of methicillin-resistant and methicillin-sensitive episodes. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150 (6 pt 1): 1545–9.
10. Ibrahim EH, Ward S, Sherman G et al. Experience with a clinical guideline for the treatment of ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 2001; 29: 1109–15.
11. Niederman MS. Gram-negative colonization of the respiratory tract: pathogenesis and clinical consequences. Semin Respir Infect 1990; 5: 173–84.
12. Inglis TJ, Millar MR, Jones JG, Robinson DA. Tracheal tube biofilm as a source of bacterial colonization of the lung. J Clin Microbiol 1989; 27: 2014–8.
13. Olson ME, Harmon BG, Kollef MH. Silver-coated endotracheal tubes associated with reduced bacterial burden in the lungs of mechanically ventilated dogs. Chest 2002; 121: 863–70.
14. Fagon JY, Chastre J, Wolff M et al. Invasive and noninvasive strategies for management of suspected ventilator-associated pneumonia. A randomized trial. Ann Intern Med 2000; 132: 621–30.
15. Sanchez-Nieto JM, Torres A, Garcia-Cordoba F et al. Impact of invasive and noninvasive quantitative culture sampling on outcome of ventilator-associated pneumonia: a pilot study. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 371–6.
16. Kollef MH. The prevention of ventilator-associated pneumonia. N Engl J Med 1999; 340: 627–34.
17. Fleming CA, Balaguera HU, Craven DE. Risk factors for nosocomial pneumonia. Focus on prophylaxis. Med Clin North Am 2001; 85: 1545–63.
18. Loeb MB, Becker M, Eady A, Walker-Dilks C. Interventions to prevent aspiration pneumonia in older adults: a systematic review. J Am Geriatr Soc 2003; 51: 1018–22.
19. Yoneyama T, Yoshida M, Ohrui T et al. Oral care reduces pneumonia in older patients in nursing homes. J Am Geriatr Soc 2002; 50: 430–3.
20. Olive KE, Berk SL. Infections in the nursing home. Clin Geriatr Med 1992; 8: 821–34.
21. Janssens JP, Krause KH. Pneumonia in the very old. Lancet Infect Dis 2004; 4: 112–24.
22. Whitney CG, Farley MM, Hadler J et al. Decline in invasive pneumococcal disease after the introduction of protein-polysaccharide conjugate vaccine. N Engl J Med 2003; 348: 1737–46.
23. Ortqvist A, Hedlund J, Burman LA et al. Randomised trial of 23-valent pneumococcal capsular polysaccharide vaccine in prevention of pneumonia in middle-aged and elderly people. Swedish Pneumococcal Vaccination Study Group. Lancet 1998; 351: 399–403.
24. Rello J, Valles J. Mortality as an outcome in hospital-acquired pneumonia. Infect Control Hosp Epidemiol 1998; 19: 795–7.
25. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115: 462–74.
26. Iregui M, Ward S, Sherman G et al. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002; 122: 262–8.
27. Rubinstein E, Cammarata SE, Oliphant TH et al. Linezolid (PNU-100766) versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia: a randomized, double-blind, multicenter study. Clin Infect Dis 2001; 32: 402–12.
28. Craven DE, Steger KA. Nosocomial pneumonia in mechanically ventilated adult patients: epidemiology and prevention in 1996. Semin Respir Infect 1996; 11: 32–53.
29. Conte JE Jr., Golden JA, Kipps J, Zurlinden E. Intrapulmonary pharmacokinetics of linezolid. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 1475–80.
30. Lamer C, de Beco V, Soler P et al. Analysis of vancomycin entry into pulmonary lining fluid by bronchoalveolar lavage in critically ill patients. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 281–6.
31. Moise PA, Forrest A, Bhavnani SM et al. Area under the inhibitory curve and a pneumonia scoring system for predicting outcomes of vancomycin therapy for respiratory infections by Staphylococcus aureus. Am J Health Syst Pharm 2000; 57 (2): 4–9.
32. Craig WA. The pharmacology of meropenem, a new carbapenem antibiotic. Clin Infect Dis 1997; 24 (2): 266–75.
33. Hatala R, Dinh T, Cook DJ. Once-daily aminoglycoside dosing in immunocompetent adults: a meta-analysis. Ann Intern Med 1996; 124: 717–25.
34. Dennesen PJ, Van der Ven AJ, Van der Geest S et al. The development of ventilator-associated pneumonia does not change aspects of mechanical ventilation. Intensive Care Med 2001; 27: 1158–63.
35. Singh N, Rogers P, Atwood CW et al. Short-course empiric antibiotic therapy for patients with pulmonary infiltrates in the intensive care unit. A proposed solution for indiscriminate antibiotic prescription. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162 (2 pt 1): 505–11.
36. Chastre J, Wolff M, Fagon JY et al. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. JAMA 2003; 290: 2588–98.
37. Montravers P, Fagon JY, Chastre J et al. Follow-up protected specimen brushes to assess treatment in nosocomial pneumonia. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 38–44.
38. Luna CM, Niederman MS. What is the natural history of resolution of nosocomial pneumonia? Semin Respir Crit Care Med 2002; 23: 471–9.
39. Souweine B, Veber B, Bedos JP et al. Diagnostic accuracy of protected specimen brush and bronchoalveolar lavage in nosocomial pneumonia: impact of previous antimicrobial treatments. Crit Care Med 1998; 26: 236–44.
40. Rouby JJ, Laurent P, Gosnach M et al. Risk factors and clinical relevance of nosocomial maxillary sinusitis in the critically ill. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 776–83.
41. Tablan OC, Anderson LJ, Besser R et al. Guidelines for preventing health-care-associated pneumonia, 2003 recommendations of CDC and the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee. MMWR 2004; 53 (RR-3): 1–36.



В начало
/media/infektion/05_02/60.shtml :: Sunday, 30-Oct-2005 20:14:35 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster