Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 07/N 2/2005 НОВОСТИ АНТИМИКРОБНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

Моксифлоксацин при нозокомиальных инфекциях: обзор публикаций 2004–2005 гг.


Моксифлоксацин – антибактериальный препарат, относящийся к новому поколению фторхинолонов. Он характеризуется более высокой по сравнению с ранними фторхинолонами (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин) антибактериальной активностью против грамположительных микроорганизмов и превосходит другие новые фторхинолоны (левофлоксацин, спарфлоксацин) по природной активности в отношении стрептококков (включая Streptococcus pneumoniae) и стафилококков (включая метициллин-резистентные штаммы). Моксифлоксацин – единственный среди фторхинолонов, проявляющий высокую активность против анаэробных микроорганизмов.
   Моксифлоксацин применяется в клинической практике с 1999 г. (в России с 2000 г.) и зарекомендовал себя как высокоэффективный антибиотик при лечении респираторных инфекций: внебольничной пневмонии, хронического бронхита и синусита. Препарат также применяется для лечения инфекций мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей. В настоящее время проводятся экспериментальные и клинические исследования по возможности применения моксифлоксацина при нозокомиальных инфекциях.
   В настоящей работе представлен анализ последних исследований моксифлоксацина при нозокомиальных инфекциях, а также изучения антимикробной активности препарата in vitro и фармакокинетики/фармакодинамики.   

Антимикробная активность in vitro
   
Изучена чувствительность 350 штаммов аэробов и 550 штаммов анаэробов различных видов, выделенных в течение трех лет наблюдения у пациентов хирургических стационаров с интраабдоминальной инфекцией и синдромом "диабетической стопы", к моксифлоксацину по сравнению с другими фторхинолонами (ципрофлоксацин, гатифлоксацин и левофлоксацин) и антибиотиками других групп (имипенем, пиперациллин/тазобактам, клиндамицин, метронидазол). Исследование проводили методом разведения в агаре или бульоне. Показана высокая активность моксифлоксацина против метициллин-чувствительных штаммов золотистого стафилококка (чувствительны 95–97% штаммов) и меньшая – против метициллин-резистентных штаммов того же возбудителя (60–65%). К моксифлоксацину были чувствительны практически все штаммы Streptococcus spp. Штаммы Enterococcus faecalis были чувствительны к моксифлоксацину в 50% случаев. Моксифлоксацин проявил достаточную активность против аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Enterobacter spp., E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp. и др. были чувствительны к нему в 90,8% случаев; анаэробы (грамположительные и грамотрицательные) были чувствительны к моксифлоксацину в 90–100% случаев. По степени антианаэробной активности моксифлоксацин сравним с метронидазолом, клиндамицином, имипенемом. Сделан вывод, что моксифлоксацин является эффективным средством лечения полимикробной хирургической инфекции [1].
   В многоцентровом исследовании оценена антибактериальная активность моксифлоксацина in vitro в сравнении с другими фторхинолонами (ципрофлоксацином, тровафлоксацином, офлоксацином) в отношении 2196 штаммов возбудителей, выделенных в 11 больницах Франции в 1998 г. [2]. Значения МПК50 и МПК90 моксифлоксацина для представителей Ente-
   robacteriaceae, чувствительных к налидиксовой кислоте, составили 0,12 и 0,5 мг/л. Для штаммов синегнойной палочки, чувствительных к ципрофлоксацину, МПК50 и МПК90 моксифлоксацина составили 2 и 4 мг/л. К моксифлоксацину были устойчивы штаммы синегнойной палочки, устойчивые к ципрофлоксацину. Моксифлоксацин проявлял высокую активность против штаммов Aсinetobacter baumannii, чувствительных к налидиксовой кислоте (МПК 0,032–0,125 мг/л) и меньшую активность против резистентных штаммов (16–32 мг/л). Высокочувствительны к моксифлоксацину штаммы H. Influenzae и M. catarrhalis (МПК50 и МПК90 0,03–0,06 и 0,06–0,25 мг/л соответственно). Препарат проявлял высокую активность против метициллин-чувствительных штамов S. aureus, обладал умеренной активностью против энтерококков (E. faecalis – 0,5–16 мг/л; E. faecium – 2–4 мг/л). Стрептококки и пневмококки были чувствительны к моксифлоксацину. Исследование подтвердило высокую активность моксифлоксацина в отношении семейства Enterobacteriaceae, грамположительных коков и низкую активность по сравнению с ципрофлоксацином против синегнойной палочки.
   В исследовании R.Jung и соавт. [3] установлено бактерицидное действие и синергизм сочетания моксифлоксацина с цефепимом или с пиперациллином/тазобактамом в отношении клинических штаммов Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae и Acinetobacter baumannii, при определении значений МПК в присутствии концентраций препаратов, соответствующих 0,5 ґ МПК и 1 ґ МПК. Результаты оценивали по времени, рассматривая как бактерицидное действие снижение плотности популяции на более 3 log10 и бактериостатическое при меньшем значении 3 log10. Повышение бактерицидного действия комбинаций, включающих моксифлоксацин, установлено во всех случаях по сравнению с компонентами сочетаний в отдельности. Сделан вывод, что моксифлоксацин можно рассматривать как эффективный компонент в сочетании с цефепимом или пиперациллином/тазобактамом при лечении инфекций, вызванных штаммами K. pneumoniae, E. cloacae и A. baumannii и другими грамотрицательными микроорганизмами, при значениях МПК к нему в пределах 4–8 мкг/л.
   В многоцентровом исследовании изучена чувствительность 879 нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus, выделенных в 17 медицинских учреждениях России, к различным антибактериальным препаратам [4]. Частота штаммов стафилококков, устойчивых к оксациллину, составила 33,5%. Не выявлено устойчивых штаммов S. aureus к гликопептидам, линезолиду, фузидиевой кислоте; устойчивость была минимальная к мупироцину (0,3%), триметоприму/сульфаметоксазолу (0,8%), хинупристину/дальфопристину (1,8%) и рифампицину (7,0%). Устойчивость S. aureus к фторхинолонам варьировала и была минимальной к моксифлоксацину (5,8%) и несколько выше к другим препаратам – левофлоксацину (9,1%) и ципрофлоксацину (13,1%).   

Экспериментальные исследования
   
Представлены данные оценки действия моксифлоксацина в сравнении с имипенемом/циластатином на выживаемость мышей, зараженных внутривенным введением чувствительных или устойчивых к действию препаратов, образующих и не образующих энтеротоксин штаммами Bacteroides fragilis и Escherichia coli [5]. Лечение животных начинали через 24 ч после заражения путем внутривенного введения моксифлоксацина в дозе 2 мг 2 раза в сутки или имипенема в дозе 2,4 мг 3 раза в сутки. Продолжительность лечения составила 3 дня. Результаты оценивали на 7-й день после инфицирования. У выживших животных микроорганизмы находили в почках и печени. По сравнению с нелечеными мышами пролеченные животные показали более высокую выживаемость, независимо от применения моксифлоксацина или имипенема. Не было выявлено разницы среди выживших особей при их инфицировании устойчивыми или чувствительными штаммами B. fragilis, продуцирующими энтеротоксин. Однако установлена большая частота выделения B. fragilis из печени и почек мышей, инфицированных штаммами, продуцирующими энтеротоксин. Сделан вывод, что моксифлоксацин не уступает имипенему в снижении смертности мышей при смешанной аэробно-анаэробной инфекции.
   В эксперименте оценена эффективность внутривенного введения моксифлоксацина при лечении интраабдоминальных абсцессов мышей, вызванных Bacteroides fragilis [6]. Препаратами сравнения были клиндамицин, метронидазол, левофлоксацин. Стерильность отделяемого (гной) из абсцесса свидетельствовала об излечении. Мыши получали моксифлоксацин в дозе 40 мг/кг 2 раза в сутки, клиндамицин – 75 мг/кг 2 раза в сутки, левофлоксацин – 40 мг/кг 2 раза в сутки и метронидазол – 75 мг/кг 2 раза в сутки в течение 10 дней. Излечение животных наблюдали в 57% случаев применения метронидазола, в 67% на фоне левофлоксацина, в 73% на фоне моксифлоксацина и в 79% на фоне клиндамицина. Терапевтическая эффективность моксифлоксацина в отношении B. fragilis незначительно отличалась от эффективности клиндамицина. Установленная in vivo эффективность против B. fragilis позволяет рекомендовать моксифлоксацин в клинике при лечении анаэробной инфекции.
   Проведена сравнительная оценка эффективности левофлоксацина в сочетании с метронидазолом и моксифлоксацина в режиме монотерапии при моделировании фармакодинамической модели смешанной инфекции in vitro, вызванной Escherichia coli и Bacteroides fragilis [7]. Моделируемые целевые концентрации препаратов составили: левофлоксацин – 8,5 мг/л, метронидазол – 32 мг/л, моксифлоксацин – 2 мг/л. Время гибели популяций микробов анализировали по срокам, соответствующим времени снижения плотности популяции на 3 log, на склоне кривой роста и при его возобновлении. Значение МПК препаратов определяли в начале и конце экспозиции. При воздействии левофлоксацин + метронидазол и моксифлоксацина снижение плотности популяции E. coli и B. fragilis на 3 log наблюдали во всех контрольных точках. Левофлоксацин в сочетании с метронидазолом проявлял сходную активность с моксифлоксацином при действии на смешанную инфекцию, вызванную E. сoli и B. fragilis. Делается вывод, что моксифлоксацин в режиме монотерапии равен комбинации левофлоксацина с метронидазолом и оба режима терапии могут быть эффективными при эмпирическом лечении интраабдоминальной инфекции.
   Бактерицидное действие комбинации цефтазидима и моксифлоксацина было изучено в фармакодинамической модели in vitro в отношении штамма P. аeruginosa АТСС 27853 (МПК цефтазидима 1 мг/л, МПК моксифлоксацина 4 мг/л) и немукоидного штамма P. аeruginosa С7-2-2 (МПК цефтазидима 4 мг/л, МПК моксифлоксацина 16 мг/л), выделенного у больного с муковисцидозом. Фармакокинетический профиль моделировался для доз моксифлоксацина 400 мг однократно 1 раз в сутки и цефтазидима 1 г в сутки однократно. Динамику бактерицидного эффекта оценивали путем подсчета числа выросших колоний в определенные промежутки времени после контакта с препаратом. Наблюдали возрастание бактерицидности (синергизм) комбинации моксифлоксацина с цефтазидимом для штамма P. аeruginosa, устойчивого к моксифлоксацину, и отсутствие увеличения бактерицидного действия для штамма, устойчивого к моксифлоксацину и умеренно чувствительного к цефтазидиму [8].

Иммуномодулирующая активность
   
Jong-Hyun Choi и соавт. изучали иммуномодулирующее действие моксифлоксацина [9]. Как и некоторые другие антибиотики, моксифлоксацин обладает иммуномодулирующим действием: изменяет фагоцитоз, хемотаксис, продукцию цитокинов, способствует восстановлению гемопоэза после иммуносупрессии и др. В исследовании показано подавление продукции туморонекротического фактора и интерлейкина-6 после стимуляции мононуклеаров периферической крови липополисахаридом кишечной палочки или тейхоевой кислотой Enterococcus faecalis без проявления цитотоксичности препарата. Добавление моксифлоксацина, левофлоксацина или цефтриаксона к мононуклеарам, стимулированным липополисахаридом, снижало уровень продукции туморонекротического фактора. Наибольшей активностью среди изученных препаратов обладал моксифлоксацин. Моксифлоксацин также подавлял продукцию интерлейкина-6 мононуклеарами, стимулированными убитыми нагреванием штаммами стрептококка.   

Фармакокинетика/фармакодинамика
   
В работе R.Wacke [10] представлены результаты проспективного клинического изучения проникновения моксифлоксацина в ткань поджелудочной железы после однократного приема препарата внутрь в дозе 400 мг у 40 больных хроническим панкреатитом или карциномой поджелудочной железы с целью профилактики интра- и постоперационных осложнений. Образцы крови отбирали через 1,7; 3,7 и 5,3 ч после приема препарата, ткани поджелудочной железы – через 3,7 и 5,3 ч. Концентрации препарата в крови определяли методом высокоэффективной хроматографии в ультрафиолете (ВЖХ). Средние концентрации моксифлоксацина в крови через 1,7 3,7 и 5,3 ч составили 1,4±0,8, 1,2±0,6 и 1,0±0,5 мг/мл соответственно. Соответствующие концентрации в ткани железы через 3,7 ч были 2,7±1,3 мг/г и через 5,3 ч – 3,1±1,8 мг/г, т.е. существенно превышали сывороточные. Обнаруживаемые в поджелудочной железе концентрации моксифлоксацина по крайней мере в течение 5 ч превышали МПК90 препарата в отношении E. coli, Klebsiella spp. и S. аureus, но не достигали эффективного уровня для Pseudomonas spp. и Enterococcus spp. Сделан вывод, что исходя из фармакокинетических свойств моксифлоксацин может рассматриваться как эффективный препарат для лечения инфицированного панкронекроза.
   На экспериментальной модели эмпиемы плевры у кроликов при внутриплевральном введении взвеси 1 ґ 10 Escherichia coli ATCC 35218 изучено проникновение новых фторхинолонов левофлоксацина и моксифлоксацина в плевральную жидкость [11]. Концентрации препаратов в биосубстратах определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Пик концентрации моксифлоксцина в плевральной полости составил 2,7 мкг/мл через 6 ч после введения, в крови – 4,81 мкг/мл через 1 ч после введения. Эти же показатели для левофлоксацина были ниже: в плевральной полости – 1,39 мкг/мл, в крови – 1,88 мкг/мл. По мнению авторов, значимость выявленных различий в фармакокинетических показателях для левофлоксацина и моксифлоксацина требует клинического изучения.
   Оценена фармакокинетика моксифлоксацина при внутривенном введении в дозе 400 мг у 17 пациентов с госпитальной пневмонией, находящихся на искусственной вентиляции легких [12]. Концентрацию моксифлоксацина определяли в крови и секрете бронхов после 1 и 4 дней применения препарата методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Определены значения отношений между площадью под фармакокинетической кривой препарата (AUC) и его МПК для каждого выделенного возбудителя из крови и бронхиального секрета. Особенности фармакокинетики моксифлоксацина определены путем расчета основных фармакокинетических показателей для крови и бронхиального секрета (Т1/2, AUC, Vd, Cl). Известно, что ИВЛ может модифицировать такие показатели, как период полувыведения (Т1/2), объем распределения (Vd), клиренс (Cl). Однако в данном исследовании концентрации моксифлоксацина в бронхиальном секрете и плазме крови сохранялись на постоянном терапевтическом уровне, превышающем значения МПК для всех выделенных возбудителей, за исключением штаммов P. aeruginosa.
   Известно, что клиренс моксифлоксацина не изменяется при почечной недостаточности. В работе K.Ittner и соавт. изучена in vitro фармакокинетика моксифлоксацина при проведении продленной вено-венозной гемофильтрации (ПВВГФ) [13]. Исследован клиренс моксифлоксацина во время проведения ПВВГФ при двух условиях фильтрации (во время и после прайминга), трех концентрациях альбумина и двух скоростях фильтрации. При стандартных условиях фильтрации почечный клиренс моксифлоксацина был в пределах 26,7–35,7 мл/мин, при измененных условиях – 15,2 мл/мин. Делают вывод, что при ПВВГФ фильтрационный клиренс моксифлоксацина не отличается от его почечного клиренса у здоровых лиц. Таким образом, не требуется изменения режима дозирования моксифлоксацина у пациентов во время проведения ПВВГФ.
   Сравнительная активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина в отношении Stenotrophomonas maltophilia (МПК для фторхинолонов 0,06–2 мкг/мл) изучена в двухчастевой фармакокинетической/фармакодинамической модели in vitro со симулированными сывороточными концентрациями, соответствующими пероральным режимам дозирования препаратов (моксифлоксацин 400 мг каждые 24 ч, ципрофлоксацин 750 мг каждые 12 ч). Показано, что моксифлоксацин характеризуется более выраженным антибактериальным эффектом в отношении S. maltophilia по сравнению с ципрофлоксацином. В то же время селекция резистентных мутантов отмечена на фоне применения обоих фторхинолонов (на фоне моксифлоксацина более отсроченная), что диктует необходимость использования максимальных доз обоих препаратов и комбинированной терапии при лечении системных инфекций, вызванных S. maltophilia [14].   

Профилактическое применение
   
Эффективность моксифлоксацина и ципрофлоксацина при профилактике инфекций после химиотерапии была изучена у 40 больных лимфомой и солидными опухолями, получавших 52 курса агрессивной химиотерапии [15]. У 24 пациентов после 30 курсов химиотерапии моксифлоксацин был применен внутрь по 400 мг 1 раз в сутки с первого дня снижения у них числа нейтрофилов ниже 1 ґ 109/л до их восстановления (7 ґ 109/л) или появления признаков инфекции. Средняя продолжительность фебрилитета у больных, получавших моксифлоксацин, была меньше по сравнению с группой, леченных ципрофлоксацином (2,1 или 3,6 дня соответственно). Частота возникновения фебрильной температуры у пациентов, получавших моксифлоксацин, была ниже, чем в контрольной группе (73 и 100% соответственно). В группе получавших моксифлоксацин частота возникновения бактериологически подтвержденной инфекции была ниже по сравнению с принимавшими ципрофлоксацин (67 и 27,%). Более высокая эффективность моксифлоксацина по сравнению с ципрофлоксацином при профилактике инфекционных осложнений у больных со злокачественными новообразованиями может быть объяснена более высокой активностью первого в отношении грамположительных микроорганизмов.   

Литература
1. Edmiston CE, Krepel CJ, Seabrook GR et al. In vitro activities of moxifloxacin against 900 aerobic and anaerobic surgical isolates from patients with intra-abdominal and diabetic foot infection. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48 (3): 1012–6.
2 Soussy CJ, Nguyen J, Goldstein F, Dabernat H et al. In vitro antibacterial activity of moxifloxacin against hospital isolates: a multicentre study. Clin Microbiol Infect 2003; 9 (10): 997–1005.
3. Jung R, Husain M, Choi MK, Fish DN. Synergistic Activities of Moxifloxacin Combined with Piperacillin-Tazobactam or Cefepime against Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, and Acinetobacter baumannii clinical isolates. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48 (3): 1055–7.
4. Stratchounski LS, Dekhnich AV, Kretchikov VA et al. Antimicrobial resistance of nosocomial strains of Staphylococcus aureus in Russia: results of prospective study. J Chemother 2005; 17 (1): 54–60.
5. Schaumann R, Blatz R, Beer J et al. Effect of moxifloxacin versus imipenem/cilastatin treatment on the mortality of mice infected intravenously with different strains of Bacteroides fragilis and Escherichia coli. J Antimicrob Chemother 2004; 53 (2): 318–24.
6. Thadepalli H, Chuah SK, Gollapudi S. Therapeutic efficacy of moxifloxacin, a new quinolone, in the treatment of experimental intra-abdominal abscesses induced by Bacteroides fragilis in mice. Chemotherapy 2004; 50 (2): 76–80.
7. Hermsen ED, Hovde LB, Sprandel KA et al. Levofloxacin plus metronidazole administered once daily versus moxifloxacin monotherapy against a mixed infection of Escherichia coli and Bacteroides fragilis in an in vitro pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49 (2): 685–9.
8. Dalhoff A. Pharmacodynamics of moxifloxacin in combination with ceftazidime of P.aeruginosa [abstract 902]. 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Prague, Czech Republic, May 1–4, 2004; p. 1817.
9. Choi J-H, Song M-J, Kim S-H et al. Effect of moxifloxacin on production of proinflammatory cytokines from human peripheral blood mononuclear cells. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47 (12): 3704–7.
10. Wacke R. Penetration kinetics of moxifloxacin in human pancreas [abstract 903]. 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Prague, Czech Republic, May 1–4, 2004; p. 1917.
11. Liapakis IE, Kottakis I, Tzatzarakis MN et al. Penetration of newer quinolones in the empyema fluid. Eur Respir J 2004; 24 (3): 466–70.
12. Leone M, Albanese J, Sampol-Manus E et al. Moxifloxacin penetration in bronchial secretions of mechanically ventilated patients with pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48 (2): 638–40.
13. Ittner KP, Roth G, Gruber M et al. Clearance of moxifloxacin during continuous haemofiltration (CVVHF) in vitro. J Antimicrob Chemother 2005; Jun 27 [Epub ahead of print].
14. Ba BB, Feghali H, Arpin C et al. Activities of ciprofloxacin and moxifloxacin against Stenotrophomonas maltophilia and emergence of resistant mutants in an in vitro pharmacokinetic-pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48 (3): 946–53.
15. Minenko SV, Dmitrieva NV, Sokolova EN et al. Efficacy of moxifloxacin (Avelox) in prophylaxis of infection in patients with profound neutropenia. Antibiot Khimioter 2004; 49 (3): 26–31.

С.А.Ухин



В начало
/media/infektion/05_02/66.shtml :: Sunday, 30-Oct-2005 20:14:35 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster