Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 07/N 2/2005 ВСЕ О ВОЗБУДИТЕЛЯХ ИНФЕКЦИИ ДЛЯ КЛИНИЦИСТОВ И МИКРОБИОЛОГОВ

Значение энтеробактерий в инфекционной патологии человека


С.Д.Митрохин

Городская клиническая онкологическая больница №62, Москва

Введение
   
История изучения энтеробактерий насчитывает уже 195 лет (со времени выделения Serratia marcescens Бартоломео Бизио с кукурузной каши-поленты). Основанием для выделения семейства Enterobacteriaceae послужили фундаментальные исследования Коха, Пастера, Ру, И.Мечникова и других, открывших "золотую эру" бактериологии [1].   

Общая характеристика
   
Семейство объединяет небольшие подвижные или неподвижные споронеобразующие палочки. Некоторые бактерии имеют капсулы, особенно при первичном выделении из клинических образцов. Аэробы или факультативные анаэробы; большинство растет на простых питательных средах с мясным экстрактом, некоторые имеют специфические потребности при росте. На большинстве плотных сред образуют круглые выпуклые и блестящие (иногда слизистые) S-колонии. Также могут формировать плоские, неровные и зернистые R-колонии (часто их формирование обусловлено потерей капсулы). Высокоподвижные виды дают "феномен роения" на плотной среде. Большинство энтеробактерий не пигментировано, хотя отдельные штаммы и виды могут продуцировать красный, розовый, желтый или голубой пигмент.   

Метаболизм
   
Энтеробактерии характеризуются дыхательным и бродильным метаболизмом. Разлагают глюкозу, другие углеводы и спирты с образованием кислоты и газа, но существуют и газонеобразующие виды. Каталазаположительны (исключая один серотип рода Shigella), оксидазаотрицательны. Восстанавливают нитраты до нитритов (исключая некоторых представителей родов Enterobacter, Erwinia, Klebsiella и Yersinia), не нуждаются для роста в присутствии NaCl.
   Семейство включает более 20 родов, объединяющих более 100 видов бактерий, обитающих на растениях, в почве, входящих в состав микробных ассоциаций кишечника животных и человека [2].   

Патогенез поражений
   
За последние 20–30 лет существенно возросла роль энтеробактерий в патологии человека – все чаще оппортунистические инфекции у пациентов с иммунодефицитами вызываются представителями этого семейства. При различных состояниях, сопровождающихся ослаблением резистентности макроорганизма, энтеробактерии, способные проникать в ткани и тканевые жидкости, могут составлять до 80% клинических изолятов всех грамотрицательных бактерий и вызывать до 50% всех случаев бактериемий, до 70% гастроэнтеритов и более 70% инфекций мочевыводящих путей [3].
   Патогенез большинства подобных поражений обусловливает эндотоксин, являющийся сложным липополисахаридом и высвобождающийся при гибели бактерий. Липополисахариды энтеробактерий состоят из трех фрагментов (табл. 1).
   Патофизиологическое действие всех эндотоксинов одинаково и не зависит от их происхождения. Попадание эндотоксина в организм животных или человека приводит к развитию явлений, связанных с захватом эндотоксина ретикулоэндотелиальными и эндотелиальными клетками макроорганизма с последующей деградацией или нейтрализацией токсина.
   В клинических и экспериментальных условиях отмечены следующие наиболее выраженные изменения.
   Лихорадка. Повышение температуры тела обычно наблюдают через 30–60 мин – время, необходимое для освобождения эндогенного пирогена после попадания эндотоксина в кровь; при повторных проникновениях развивается толерантность (частично вследствие блокады ретикулоэндотелиальной системы, а частично в результате появления IgM-антител к липополисахариду) со снижением выраженности и продолжительности подъема температуры тела.
   Гипотензия. Небольшие дозы эндотоксина вызывают снижение артериального давления у большинства пациентов в течение 30 мин. Большие дозы могут обусловить выраженную артериальную гипотензию и сосудистый коллапс с летальным исходом.
   Диссиминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС). ДВС-синдром является частым осложнением бактериемий, вызванных грамотрицательными бактериями, но может наблюдаться и при других инфекциях. Эндотоксин активирует фактор XII (фактор Хагемана) – первую ступень свертывающейся системы крови – и таким образом "запускает" "коагулирующий каскад", который завершается превращением фибриногена в фибрин. В то же время эндотоксин может активировать превращение плазминогена в плазмин (протеолитический фермент), который воздействует на фибрин и приводит к появлению продуктов его расщепления. После попадания эндотоксина в кровь происходит приклеивание тромбоцитов к эндотелию сосудов и закупорка мелких кровеносных сосудов. Это в свою очередь приводит к развитию ишемического и геморрагического некроза в различных органах. Повторное проникновение эндотоксина в кровоток может вызвать феномен Шварцмана, способный приводить к истощению факторов свертывания и сильным кровотечениям. Это, по-видимому, особая модель ДВС-синдрома, обусловленная эндотоксином.
   Нарушение кровоснабжения органов и ацидоз. В результате сосудистых реакций, гипотонии и шока нарушается снабжение кислородом и нормальное функционирование жизненно важных органов (почки, печень, сердце, легкие и головной мозг). Это в свою очередь может усиливать сосудистые расстройства. Слабая перфузия тканей приводит также к накоплению в них органических кислот и развитию метаболического ацидоза.
   Лейкопения. Бактериемия, вызванная грамотрицательными микроорганизмами, нередко сопровождается ранним развитием лейкопении. Введение эндотоксинов также вызывает раннюю лейкопению. В обоих случаях позже развивается вторичный лейкоцитоз. Ранняя лейкопения совпадает по времени с повышением температуры, возникающим в результате выделения эндогенного пирогена из лейкоцитов и других клеток. Эндотоксин усиливает гликолиз в клетках различных типов и приводит к гипогликемии.
   Активация С3 и системы комплемента. Эндотоксины входят в число многих других веществ, которые могут активировать "альтернативный путь" системы комплемента. Эндотоксины могут активировать С3 в отсутствие предшествующей активации С1, 4, 2, ускоряя различные регулируемые комплементом реакции (анафилатоксины, хемотаксис, повреждение мембран и др.) и приводя к снижению уровня компонентов комплемента в сыворотке (С3, 5–9).
   Помимо эндотоксина в патогенезе поражений участвуют [1]:
   • факторы инвазивности – жгутики, энтеробактины (различные сидероформные системы, связывающие ионы Fe2+), интегрины и т.д.;
   • факторы адгезии – поверхностные белки, ассоциированные с микроворсинками, агглютинины различной природы и др.;
   • факторы выживания бактерий в цитоплазме фагоцитов и сыворотке крови;
   • гемагглютинины;
   • ферменты;
   • разнообразные термостабильные и термолабильные энтеротоксины.

Колиформные бактерии
   
Колиформные бактерии представляют большую и гетерогенную группу грамотрицательных палочек, в определенной степени сходных с E. сoli. Многообразие входящих в эту группу микроорганизмов, вариабельные результаты биохимических реакций и изменяющиеся экологические отношения привели к чрезвычайной путанице в названиях. Кроме кишечной палочки к колиформным бактериям относят следующие группы микроорганизмов.
   Группа KlebsiellaEnterobacterSerratia (KES). Типичная Klebsiella pneumoniae, ранее известная как возбудитель заболеваний дыхательной системы, в настоящее время часто является причиной внутрибольничных инфекций, протекающих с поражением дыхательных и мочевыводящих путей. Для Klebsiella pneumoniae характерными являются образование слизистых колоний, широкие полисахаридные капсулы и отсутствие подвижности. Enterobacter aerogenes нередко обладает подвижностью, образует менее слизистые колонии, имеет небольшую капсулу и может обнаруживаться как во внешней среде, так и в кишечнике человека (см. табл. 1). Serratia marcescens – мелкие палочки, широко распространенные во внешней среде, которые могут образовывать в культурах интенсивный красный пигмент. Непигментированные варианты этих бактерий вызывают госпитальный сепсис. Они обычно очень медленно ферментируют лактозу.
   Группа ArizonaEdwardsiellaCitrobacter. Эти микробы ферментируют лактозу очень медленно или вообще не ферментируют. Они сходны с сальмонеллами по биохимическим свойствам, иногда и по патогенности для человека, так как вызывают гастроэнтериты и сепсис.
   Группа Providencia. Эти бактерии в биохимическом отношении сходны с протеями, дезаминируют аминокислоты (например, лизин) и обнаруживаются во внешней среде или при инфекциях мочевыводящих путей, сепсисе и других госпитальных инфекциях [3].
   Клинические проявления. Колиформные бактерии составляют значительную часть нормальной аэробной флоры кишечника, где они обычно не вызывают заболевания, а напротив, могут участвовать в обеспечении его нормального функционирования. Эти микроорганизмы становятся патогенными только в тех случаях, когда они проникают в ткани вне пищеварительного тракта, особенно в мочевыводящие и желчные пути, легкие, брюшину или мозговые оболочки, где они вызывают воспалительный процесс. У пациентов с иммунодефицитами колиформные бактерии могут проникать в кровяное русло и вызывать развитие сепсиса. В неонатальном периоде высокая частота сепсиса, вызванного колиформными бактериями, связана, по-видимому, с отсутствием бактерицидных IgM-антител, которые не могут проникать через плаценту. Кишечная палочка, особенно серотипы О1, О2, О6, О7, О11, О15 и О75, очень часто являются возбудителями инфекций мочевого тракта. Кишечные палочки также могут вызывать диарейные заболевания.
   Бактерии родов ArizonaEdwardsiellaCitrobacter, как уже говорилось, сходны с сальмонеллами и могут вызывать энтериты и сепсис.
   Citrobacter spp. и Serratia spp. являются частой причиной вторичных инфекций у госпитализированных больных. Серрации (обычно непигментированные) могут вызывать пневмонию, бактериемию и эндокардит, в особенности у больных, принимающих наркотики по медицинским показаниям. K. pneumoniae обнаруживается в дыхательной системе и в фекалиях у 5% клинически здоровых лиц; эта бактерия является возбудителем небольшой части (около 3%) бактериальных пневмоний. K. pneumoniae вызывает обширные геморрагические и некротические поражения легких, которые при отсутствии лечения становятся причиной очень высокой летальности (40–90%). Иногда они вызывают у детей инфекции мочевыводящих путей и энтериты, а у ослабленных больных – бактериемию с очаговыми поражениями. Другие колиформные бактерии также могут вызывать пневмонии. K. ozaenae связывают с воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей: она была выделена со слизистых оболочек носа при озене [3].   

Протеи
   
Бактерии рода Proteus являются грамотрицательными подвижными факультативно-анаэробными палочками. Большинство видов протеев обитает в воде открытых водоемов, почве и сточных водах. P. mirabilis и P. vulgaris нередко обнаруживают в нормальной фекальной флоре кишечника. Протеи не ферментируют лактозу. Они продуцируют уреазу, что приводит к быстрому расщеплению мочевины с образованием аммиака. Протеи имеют тенденцию к "роению" и быстро распространяются по поверхности плотной питательной среды. Добавление к питательной среде фенилэтилового спирта или 0,1% хлоргидрата угнетает "роение". Протеи плохо растут в кислой среде.
   Протеи, как и колиформные бактерии, вызывают заболевание у людей только в тех случаях, когда они выходят за пределы своей экологической ниши (пищеварительный тракт). Их нередко обнаруживают при хронических инфекциях мочевыводящих путей, а также при бактериемиях, пневмониях и очаговых поражениях у ослабленных больных или у больных, получающих медикаментозную терапию внутривенно [3].   

Таблица 1. Состав эндотоксинов грамотрицательных бактерий [3]

Химический состав

Наименование

Повторяющиеся комбинации олигосахаридов (например, манноза-рамноза-галактоза), которые являются типоспецифическими гаптенными детерминантами (наружный слой клеточной стенки)

О-специфический полисахарид; "соматический антиген""гладких" колоний. Индуцирует специфический иммунитет

N-ацетилглюкозамин, глюкоза, галактоза, гептоза. Одинаков для всех грамотрицательных бактерий

Общий внутренний полисахарид (антиген "шероховатых" колоний). Индуцирует некоторую неспецифическую резистентность к сепсису, вызываемому грамотрицательными бактериями

Основа из чередующихся гептоз и фосфатных групп, связанных посредством КДО (2-кето-3-деоксиоктановая кислота) с липидом. Липид связан с пептидогликаном гликозидными связями

Липид А с КДО, обусловливающий первичную токсичность

Таблица 2. Характеристика b-лактамаз грамотрицательных бактерий [4]

Ферменты

Характеристика

Плазмидные b-лактамазы широкого спектра, класс А

Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения. Чувствительны к ингибиторам

Плазмидные b-лактамазы расширенного спектра, класс А

Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I–IV поколения. Чувствительны к ингибиторам

Хромосомные b-лактамазы, класс С

Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I–III поколения. Не чувствительны к ингибиторам

Хромосомные b-лактамазы, класс А

Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I–II поколения. Чувствительны к ингибиторам

Хромосомные b-лактамазы, класс В

Гидролизуют практически все b-лактамы, включая карбапенемы.
Не чувствительны к ингибиторам

Таблица 3. Природная активность b-лактамов в отношении Enterobacteriaceae [5]

Антибиотики

Группа 1

Группа 2

Группа 3

Аминопенициллины

+

-

-

Карбоксипенициллины

+

-

+/-

Уреидопенициллины

+

+

+

Цефалоспорины I

+

-

-

Цефалоспорины II

+

+/-

-

Цефалоспорины III

+

+

+

Цефалоспорины IV

+

+

+

Карбопенемы

+

+

+

Примечание. (+) – активны; (-) – не активны; (+/-) – часть штаммов чувствительны, часть штаммов устойчивы.

Сальмонеллы
   
Сальмонеллы являются грамотрицательными подвижными аэробными палочками, которые, как правило, не ферментируют лактозу и патогенны для людей и животных при пероральном введении. Они хорошо растут на обычных питательных средах, образуя кислоту (и обычно газ) из глюкозы, мальтозы, маннита и декстрина. Сальмонеллы резистентны к замораживанию в воде и некоторым химическим веществам, например к бриллиантовому зеленому, тетратионату натрия и дезоксихалату натрия, которые угнетают рост колиформных бактерий, поэтому могут быть использованы при выделении сальмонелл из фекалий.
   Номенклатура сальмонелл к настоящему времени претерпела значительные изменения. Основное значение в патологии человека имеют серотипы сальмонелл подвида I вида S. enterica.
   Идентификацию сальмонелл производят на основании биохимических реакций и антигенной структуры. Штаммы одного серотипа можно идентифицировать с помощью лизиса специфическим бактериофагом. Такое "фаготипирование" помогает проводить эпидемиологический анализ выделенных штаммов.
   При всех формах сальмонеллезной инфекции бактерии проникают в организм человека через рот и могут вызывать клинические или субклинические формы заболевания. Сальмонеллы вызывают три основных типа заболеваний, однако часто встречаются и смешанные формы инфекции.
   "Кишечные лихорадки": брюшной тиф (серотип Typhi), паратифы (серотип Paratyphi A и B) и энтерит (серотип Enteritidis). Бактерии, попавшие в организм человека с загрязненной пищей или водой, проникают в тонкую кишку, откуда они могут распространяться в брыжеечные лимфатические узлы. Затем бактерии проникают через грудной проток в кровяное русло и диссеминируют во многие внутренние органы, включая кишечник, где размножаются в лимфоидной ткани и экскретируются из организма с фекалиями. Инфицирующая доза для людей составляет обычно более 100 000 микроорганизмов. Исключительно характерными изменениями являются гиперплазмия и некроз лимфоидной ткани (например, пейеровых бляшек), гепатит, очаговый некроз в печени и воспалительные поражения желчного пузыря, а иногда и других органов и тканей (например, легких, костей).
   Бактериемии. Примером может являться бактериемия, вызываемая серотипом Choleraesius. Вскоре после перорального проникновения бактерия попадает в кровяное русло, хотя поражения кишечника могут и отсутствовать. Оттуда микробы диссеминируют и имеют тенденцию вызывать очаговые гнойные процессы: абсцессы, менингиты, остеомиелит, пневмонию и эндокардит, особенно у ослабленных больных.
   Гастроэнтерит. Примером является заболевание, вызываемое серотипом Typhimurium. Симптомы заболевания появляются уже через 1–3 дня инкубации; это заставляет предположить, что заглатывание большого количества бактерий приводит к резкому раздражению слизистых оболочек, однако инвазии кровяного русла и диссеминации инфекции в другие органы, как правило, не происходит [3, 4].   

Шигеллы
   
Шигеллы – это неподвижные грамотрицательные аэробные палочки, которые, за несколькими исключениями, не ферментируют лактозу, но ферментируют другие углеводы с образованием только кислоты. Многие виды имеют общие антигены друг с другом и с другими энтеробактериями. Местом естественного обитания шигелл является кишечник людей и других приматов, у которых многие виды шигелл вызывают бактериальную дизентерию.
   Шигеллезные инфекции почти всегда локализуются в желудочно-кишечном тракте, в кровь шигеллы попадают редко. Характерной особенностью патологического процесса является инвазия эпителия слизистой оболочки; микроабсцессы в стенке толстой кишки и терминального отдела подвздошной кишки приводят к некрозу слизистой оболочки, поверхностному изъязвлению, кровотечениям и образованию "псевдомембраны" на изъязвленных участках. Эта мембрана состоит из фибрина, лейкоцитов, клеточного детрита, некротизировавшейся слизистой оболочки и бактерий. По мере стихания процесса язвы заполняются грануляционной тканью, а затем образуется рубцовая ткань [3].
   Микробиологическая диагностика заболеваний, вызываемых энтеробактериями, приведена нами ранее [5].   

Лечение
   
Резистентность энтеробактерий к b-лактамным антибиотикам определяется в том числе и способностью этих микробов продуцировать ферменты b-лактамазы, гидролизирующие данные антибиотики.
   В табл. 2 дана характеристика b-лактамаз грамотрицательных бактерий.
   Среди энтеробактерий выделяют следующие группы микроорганизмов, различающиеся природной чувствительностью к b-лактамным антибиотикам [4].
   E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., P. mirabilis – группа 1;
   Klebsiella spp., P. vulgaris, Citrobacter diversus – группа 2;
   Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia spp. – группа 3.
   В табл. 3 показана природная активность b-лактамов в отношении энтеробактерий.
   Как следует из табл. 3, природной чувствительностью к цефалоспоринам I поколения обладают лишь шигеллы, сальмонеллы, кишечные палочки и P. mirabilis. Цефалоспорины II поколения обладают более широким спектром и активны также в отношении клебсиелл. Цефалоспорины III поколения активны практически против всех энтеробактерий. При инфекциях, вызванных госпитальными штаммами энтеробактерий, продуцирующих b-лактамазы расширенного спектра, все цефалоспорины II и III поколений клинически малоэффективны. Эти штаммы, как правило, сохраняют чувствительность к защищенным b-лактамам (пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам), цефалоспоринам IV поколения и практически всегда к карбапенемам.
   Альтернативой b-лактамам при инфекциях, вызванных энтеробактериями, являются фторхинолоны.
   Аминогликозиды, как правило, используются в комбинациях с b-лактамами или фторхинолонами.   

Литература
1. Медицинская микробиология. Под ред. В.И. Покровского, О.К. Поздеева. М.: ГЭОТАР-Медицина, 1998; 183–92.
2. Красильников А.П., Романовская Т.Р. Микробиологический словарь-справочник. Минск: Асар, 1999; 310–1.
3. Руководство по медицинской микробиологии. Под ред. Т.В. Перадзе. Пер. с англ. М.: Медицина, 1982; 2: 9–18.
4. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Инфекции в интенсивной терапии. М., 2000.
5. Митрохин С.Д. Микробиологическая диагностика инфекций кровяного русла на современном этапе развития клинической микробиологии. Инфек. и антимикроб. тер. 2002; 4 (1): 27–9.



В начало
/media/infektion/05_02/69.shtml :: Sunday, 30-Oct-2005 20:14:36 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster