Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 11/N 3/2005 ИНФЕКЦИИ КОЖИ И МЯГКИХ ТКАНЕЙ

Клинико-лабораторное изучение ципрофлоксацина пролонгированного действия при лечении больных с инфекциями кожи и мягких тканей и мочевыводящих путей


В.П.Яковлев, Л.А.Блатун, Р.П.Терехова, Г.Н.Изотова, М.Г.Крутиков, С.В.Яковлев, О.М.Ромашов

Институт хирургии им. А.В.Вишневского РАМН, Москва; Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова; Городская клиническая больница №7 г. Москвы

Введение
   
Ципрофлоксацин является наиболее активным антимикробным препаратом группы фторхинолонов. Благодаря широкому антимикробному спектру, высокой активности и хорошей переносимости ципрофлоксацин нашел широкое применение при инфекциях различного генеза и локализации (в пульмонологии, хирургии, гинекологии, дерматовенерологии, офтальмологии и других областях клинической медицины). В многочисленных отечественных и зарубежных публикациях отмечается хорошая клиническая и бактериологическая эффективность ципрофлоксацина при лечении больных с инфекциями кожи и мягких тканей (в том числе осложненных), а также при осложненных и неосложненных мочевых инфекциях [1–9].
   Ципрофлоксацин характеризуется хорошими фармакокинетическими свойствами: быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, имеет хорошую биодоступность (60–80%), в небольших количествах связывается белками крови (20–40%), проникает в различные органы, ткани и клетки, элиминируют различными механизмами, в значительных количествах (около 60%) выводится почками. Ципрофлоксацин достаточно длительно циркулирует в организме (период полуэлиминации препарата составляет 3–7 ч), в связи с чем его назначают 2 раза в сутки. Однако при длительном применении препарата (особенно во внебольничной практике) желателен более редкий режим дозирования (например, 1 раз в сутки), в связи с чем велись исследования по созданию пролонгированной формы препарата. В последние годы фирмой "Ранбакси" (Индия) была разработана пролонгированная форма ципрофлоксацина (цифран ОД), при использовании которой концентрации препарата в крови поддерживаются на терапевтическом уровне в течение 24 ч, что делает возможным его применение 1 раз в сутки.
   В Институте хирургии им. А.В.Вишневского РАМН и на кафедре госпитальной терапии №2 ММА им. И.М.Сеченова на базе Городской клинической больницы №7 проводилась клинико-лабораторная оценка пролонгированного ципрофлоксацина (таблетки, содержащие 1000 мг ципрофлоксацина длительного действия) при лечении больных с осложненными и неосложненными инфекциями кожи и мягких тканей, а также с инфекциями мочевыводящих путей.   

Материал и методы
   Пациенты

   В исследование включали пациентов обоего пола в возрасте 18 лет и старше с документированным диагнозом инфекции кожи/мягких тканей или мочевыводящих путей, давших информированное согласие. Критериями исключения были: 1) пациенты, получавшие антибактериальную терапию фторхинолонами по поводу данного заболевания в течение предшествующих 30 дней; 2) беременные или кормящие женщины; 3) гиперчувствительность к фторхинолонам; 4) хроническая почечная недостаточность II–III степени (креатинин крови >0,45 ммоль/л); 5) тяжелое течение инфекции с наличием органных поражений.
   Нозологические формы
   1. Осложненные и неосложненные инфекции мягких тканей
   • Гнойные раны мягких тканей с поражением или без поражения костей
   • Трофические язвы
   • Ожоговая травма
   2. Осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей
   • Острый цистит
   • Обострение хронического пиелонефрита
   • Инфекция мочевыводящих путей неуточненной локализации
   • Бессимптомная бактериурия в группе риска
    – сахарный диабет
    – перенесенная или предстоящая урологическая операция
   Критерии диагноза инфекций мочевыводящих путей
   Основные:

   • Лихорадка
   • Ознобы
   • Дизурия
   • Лейкоцитурия >4000/мл
   • Бактериурия >104 КОЕ/мл
   Дополнительные:
   • Лейкоцитоз
   • Нейтрофилез
   • Протеинурия
   • Боли в пояснице
   • Изменения чашечек и лоханок при ультразвуковом исследовании (УЗИ)
Исследуемый препарат и режимы дозирования
   
Препарат "Цифран ОД" применяли в дозе 500–1000 мг 1 раз в сутки. Суточная доза и длительность лечения зависела от нозологической формы инфекции.
   Инфекции мягких тканей: 1000 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки в течение 5–10 дней. Для профилактики гнойных осложнений на заключительном этапе хирургического лечения ран у 11 больных препарат назначали в течение 5–7 сут.
   До назначения ципрофлоксацина всем больным проводили хирургическую обработку гнойного очага с удалением всех девитализированных тканей и дренированием операционной раны. Местное лечение ран, независимо от локализации и происхождения гнойно-воспалительного процесса у всех больных проводили под повязками с мазями на полиэтиленгликолевой основе либо с растворами йодофоров.
   Инфекции мочевыводящих путей: 500 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. Длительность лечения: острый цистит – 3 дня, обострение хронического пиелонефрита – 10 дней, инфекция неуточненная – 7–10 дней, бессимптомная бактериурия – 5 дней.

Обследование пациентов и оценка результатов лечения
   
До назначения исследуемых препаратов и после окончания лечения (в течение 1–3 дней) проводили необходимые лабораторные исследования, включавшие общий анализ крови (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула, СОЭ), биохимический анализ крови (глюкоза, мочевина, билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза), анализ мочи.
   До начала лечения и после отмены препарата проводили бактериологическое исследование: у пациентов с инфекциями мягких тканей – количественное определение состава микрофлоры ран, по клиническим показаниям бактериологическому контролю подвергались также пунктаты полостей, моча, кровь; у пациентов с мочевой инфекцией – бактериологическое исследование мочи с количественным определением микроорганизмов.
   Выделение, идентификацию бактерий и их чувствительность к ципрофлоксацину проводили общепринятым методом с использованием стандартных дисков с антибиотиками [10].
   У некоторых больных изучали концентрации ципрофлоксацина в крови микробиологическим методом диффузии в агар.
   За положительный бактериологический эффект принимали случаи эрадикации, предполагаемой эрадикации, эрадикации с колонизацией.
   Клиническая оценка эффективности лечения проводилась на основании динамики основных симптомов заболевания:
   • наличие и выраженность интоксикации;
   • температура тела;
   • ознобы;
   • лейкоцитоз и количество палочкоядерных нейтрофилов;
   • количество и характер раневого отделяемого (инфекция мягких тканей);
   • отек и гиперемия тканей (инфекция мягких тканей);
   • наличие и выраженность грануляций (инфекция мягких тканей);
   • дизурия (мочевая инфекция);
   • боли в пояснице (мочевая инфекция).
   Оценку клинических симптомов заболевания проводили до начала терапии, на 3–4-е сутки от начала лечения, через 1–3 сут после окончания лечения.
   Клиническую эффективность оценивали в конце лечения по следующим критериям:
   • выздоровление;
   • без эффекта;
   • невозможно оценить.   

Таблица 1. Распределение больных по клиническим группам заболевания

Клинические группы

Число больных

Гнойные раны мягких тканей

16

(без повреждения костей)

 

Гнойные раны мягких тканей (с повреждением костей)

6

Трофические язвы

5

Ожоги 5–18% поверхности тела

3

Всего...

30

Таблица 2. Клинические признаки гнойного процесса в ранах до и после лечения ципрофлоксацином ОД

Клинические признаки

Число больных

до лечения

после лечения *

Болевой синдром

сильный

13

слабый

10

отсутствует

7

28

Количество раневого отделяемого

обильное

14

умеренное

8

6

отсутствует

8

22

Характер раневого отделяемого

гнойное

12

серозно-гнойное

8

серозно-геморрагическое

2

6

отсутствует

8

22

Отек тканей

сильный

14

слабый

12

4

отсутствует

4

24

Гиперемия тканей

сильная

11

слабая

11

4

отсутствует

8

24

Грануляции

отсутствуют

14

мало выражены

12

отчетливый рост

4

28

Эпителий

отсутствует

14

мало выражен

12

отчетливая кайма

4

28

* После лечения клинические признаки оценивались у 28 больных, так как 2 пациента были досрочно исключены из исследования из-за развившихся побочных эффектов.

Таблица 3. Микрофлора, выделенная от больных до и после лечения ципрофлоксацином

Микроорганизмы

Количество штаммов

Staphylococcus aureus

16

8

Staphylococcus epidermidis

7

3

Streptococcus spp.

1

Enterococcus faecalis

1

1

Pseudomonas aeruginosa

7

2

Proteus mirabilis

3

Escherichia coli

3

Citrobacter spp.

1

Hafnia spp.

1

Неферментирующие грамотрицательные палочки

1

Candida spp.

2

Всего...

43

14

Таблица 4. Бактериологическая эффективность ципрофлоксацина ОД

Результаты

Число больных

Эрадикация

17

Эрадикация + колонизация

4

Частичная эрадикация (исчезновение одного возбудителя из первоначальной ассоциации нескольких микроорганизмов)

2

Персистирование

5

Не подлежит оценке (больные досрочно

2

выбыли из исследования)

 

Всего...

30

Таблица 5. Характеристика пациентов с инфекцией мочевыводящих путей

Число пациентов

22 (100%)

Мужчины

8 (36,4%)

Женщины

14 (63,6%)

Возраст (диапазон), лет

18–86

Средний возраст, лет

48

Больные старше 65 лет

7 (31,8%)

Давность инфекции, дни

1–21

Средняя давность инфекции, дни

4,6

Больные, получавшие предшествующие антибиотики

7 (31,8%)

Диагноз инфекции:

 

острый цистит

2 (9,1%)

хронический пиелонефрит

10 (45,4%)

инфекция неуточненной локализации

8 (36,4%)

бессимптомная бактериурия

2 (9,1%)

Лечение

длительность терапии, дни

3–10

средняя длительность терапии, дни

8

Таблица 6. Сроки исчезновения симптомов заболевания на фоне применения ципрофлоксацина ОД у пациентов с положительным эффектом терапии инфекций мочевыводящих путей (n=20)

Симптом

Число больных с положительным эффектом*

Срок исчезновения симптомов, дни

абс.

%

средний

диапазон

Лихорадка

20

100

2,3

1-5

Озноб

20

100

2,0

1-4

Интоксикация

20

100

1,7

1-3

Дизурия

20

100

3,9

1-5

Боль в пояснице

18

90

3,6

1-10

* К окончанию лечения.

Таблица 7. Результаты применения ципрофлоксацина ОД у пациентов с инфекцией мочевыводящих путей

Эффективность

Число пациентов

Клинический эффект

выздоровление

20

без эффекта

1

невозможно оценить

1

Положительный клинический эффект

20/21 (90,9%)

Бактериологический эффект

эрадикация

11

предполагаемая эрадикация

0

эрадикация + колонизация

0

персистирование

2

суперинфекция

0

невозможно оценить

9

Положительный бактериологический эффект

11/13 (84,6%)

Нежелательные явления

клинические

2

лабораторные

2

все, возможно связанные с препаратом

3 (13,6%)

Результаты
   
В исследование были включены 52 пациента в возрасте от 18 до 86 лет с документированными инфекциями мягких тканей или мочевыводящих путей. Итоговая оценка клинической эффективности проведена у 49 пациентов, у 3 больных препарат был отменен из-за развития побочных эффектов. Результаты обследования и оценка эффективности проведена раздельно у пациентов с инфекциями мягких тканей и мочевыводящих путей.   

Инфекции кожи и мягких тканей
   
У 30 больных (18 мужчин и 12 женщин) в возрасте от 31 года до 75 лет применяли препарат "Цифран ОД". У всех больных, включенных в исследование, были гнойные раны кожи и мягких тканей различного происхождения и локализации (табл. 1). До назначения ципрофлоксацина всем больным проводилась хирургическая обработка гнойного очага с удалением всех девитализированных тканей и дренированием операционной раны.   
   Все больные были переведены в институт (в отделения гнойной хирургии и термических поражений) из других лечебных учреждений. Длительность заболевания была различной – от 1 мес до нескольких лет. Рецидивирующий характер инфекции (от 2 до 16 лет) отмечен у всех больных с трофическими язвами венозной этиологии.
   У 2 больных гнойный процесс протекал на фоне декомпенсированного сахарного диабета, у 3 – тяжелого атеросклеротического процесса артерий нижних конечностей, у 2 – ревматизма в неактивной фазе. При наличии сопутствующей патологии проводили соответствующее лечение.
   Практически у всех больных отмечена положительная динамика клинических признаков гнойного процесса. Положительная динамика клинического течения раневого процесса у 22 больных отмечена через 5 сут лечения, у 6 – через 7–10 сут. К 3–5-м суткам лечения у большинства больных стойко нормализовалась температура тела, улучшалось настроение, повышался аппетит, нормализовался сон, больные становились более активными, что указывало на уменьшение или исчезновение интоксикации. Динамика клинических признаков гнойного процесса в ранах представлена в табл. 2.
   Положительная динамика состояния больных и течения раневого процесса позволила в короткие сроки провести основной этап хирургического лечения – хирургическую обработку ран, ампутацию, закрытие ран первично-отсроченными или ранними вторичными швами, аутодермопластику.
   В целом клиническую эффективность (выздоровление или улучшение) наблюдали у 28 (93,3%) из 30 больных. Только в 2 случаях эффективность лечения нельзя было оценить из-за развившихся побочных реакций, которые потребовали отмены препарата. Таким образом, при оценке 28 больных, получивших полный курс лечения ципрофлоксацином, клинический эффект составил 100%.
   У 30 включенных в исследование больных из ран было выделено 43 штамма микроорганизмов (табл. 3). Микрофлора выделялась в монокультуре и ассоциациях. Все выделенные микроорганизмы были чувствительны к ципрофлоксацину.
   После лечения элиминировали 50% штаммов Staphylococcus aureus, 57,1% – Staphylococcus epidermidis, 71,4% – Pseudomonas aeruginosa и все другие, ранее выделенные микроорганизмы, за исключением 1 штамма Enterococcus spp.
   Контрольные бактериологические анализы раневого отделяемого (после окончания лечения) не были выполнены только у 11 больных (у 9 раны к этому сроку были зашиты или зажили самостоятельно и 2 больных выбыли из исследования досрочно). Бактериологические результаты лечения приведены в табл. 4.
   Бактериологическую эффективность ципрофлоксацина наблюдали у 23 (82,1%) из 28 больных. Следует отметить, что в эту группу вошли преимущественно те больные, из ран которых выделялись грамотрицательные микроорганизмы, высокорезистентные к антимикробным препаратам других групп. Не элиминировали из ран в основном различные штаммы стафилококка и энтерококка. В процессе лечения отмечено развитие устойчивость к ципрофлоксацину у 2 штаммов Pseudomonas aeruginosa.   

Инфекции мочевыводящих путей
   
В исследование включены 22 пациента (8 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 18 до 86 лет (средний возраст 48 лет). Итоговая оценка клинической эффективности по окончании исследования выполнена у 21 пациента. У 1 больного препарат был отменен на 3-и сутки из-за развития нежелательных явлений и оценка была проведена только по переносимости лечения. Оценку бактериологической эффективности удалось провести у 13 пациентов.
   Клиническая характеристика включенных пациентов с инфекцией мочевыводящих путей представлена в табл. 5. Длительность заболевания до включения пациентов в исследование составила от 1 до 21 дня (в среднем 4,6 дня). Предшествующую антибиотикотерапию получали 7 пациентов (ампициллин – 4, гентамицин – 1, амикацин – 1, ко-тримоксазол – 1 пациент), у всех лечение было без эффекта.
   На фоне применения ципрофлоксацина ОД у большинства пациентов достигнут быстрый и стабильный клинический эффект. Динамика исчезновения основных симптомов заболевания представлена в табл. 6.
   Итоговая эффективность применения ципрофлоксацина ОД у пациентов с инфекцией мочевыводящих путей представлена в табл. 7.
   Положительный клинический эффект наблюдали у 20 пациентов. У 1 больного с обострением хронического пиелонефрита эффект отсутствовал, несмотря на 9-дневную терапию ципрофлоксацином. Этиологию заболевания у этого пациента не удалось уточнить. В 1 случае лечение цифраном ОД пришлось прекратить на 3-и сутки из-за развившейся тошноты и рвоты. Итоговая клиническая эффективность цифрана ОД при мочевой инфекции составила 91%, а без досрочно выбывшего пациента – 95,2%.
   Все выделенные микроорганизмы, кроме 1 штамма E. faecalis, были чувствительны к ципрофлоксацину. Эрадикацию микроорганизмов на фоне применения ципрофлоксацина наблюдали у 11 пациентов. Достигнута эрадикация следующих возбудителей:
   Escherichia coli – 8/8 (100%)
   Enterococcus faecalis – 1/2
   Klebsiella pneumoniae – 1/1
   Pseudomonas aeruginosa – 1/1
   Staphylococcus spp. – 0/1
   На фоне лечения персистировали микроорганизмы (в меньшем титре) – Staphylococcus spp., E. faecalis.   

Переносимость и нежелательные явления
   
Нежелательные явления были зарегистрированы у 6 (11,5%) из 52 пациентов, получавших лечение препаратом "Цифран ОД"; отмена препарата из-за побочных эффектов потребовалась у 3 (5,8%): у 2 из-за развития диареи, у 1 – в результате появления кожной сыпи и зуда. У 1 пациента на фоне приема ципрофлоксацина наблюдали тошноту, которая, однако, не потребовала досрочного прекращения лечения. У 2 пациентов отмечены изменения лабораторных показателей на фоне ципрофлоксацина (тромбоцитоз и лейкопения), которые прекратились в течение 1 нед после окончания лечения. Все нежелательные явления оценены как возможно связанные с препаратом.   

Фармакокинетика
   
Изучение фармакокинетики ципрофлоксацина после однократного приема 1000 мг показало, что через 24 ч концентрации препарата в крови исследуемых находились на уровне 0,22–0,29 мг/л; эти концентрации близки или превышали минимальную подавляющую концентрацию для многих возбудителей раневой и мочевой инфекции.   

Заключение
   
Проведенное исследование показало хорошую клиническую и бактериологическую эффективность ципрофлоксацина пролонгированного действия, что позволяет рекомендовать препарат "Цифран ОД" для лечения осложненных и неосложненных инфекций мягких тканей и мочевыводящих путей в режиме однократного применения в сутки в дозе 500 или 1000 мг.   

Литература
1. Яковлев В.П., Алексеев А.А., Крутиков М.Г. и др. Ципринол (ципрофлоксацин) в комплексном лечении обожженных. В сб.: Ципринол: Шаг вперед в противомикробной терапии. М., 1992; с. 32–8.
2. Яковлев В.П., Блатун Л.А., Изотова Г.Н. и др. Ципринол (ципрофлоксацин): клиническое значение при лечении раневой инфекции. В сб.: Ципринол: Шаг вперед в противомикробной терапии. М., 1992; с. 27–31.
3. Яковлев В.П., Блатун Л.А., Хлебников Е.П. и др. Применение ципрофлоксацина в профилактике и лечении хирургической инфекции. В кн.: Достижения антибиотиковой терапии. Ципрофлоксацин. Ред. В.П.Яковлев. Штуттгарт, 1990; с. 71–8.
4. Яковлев В.П., Падейская Е.Н., Яковлев С.В. Ципрофлоксацин в клинической практике. М., 2000.
5. Fass RJ. Treatment of skin and tissue infections with oral ciprofloxacin. J Antimicrob Chemother 1986; 18 (Suppl. D): 153–7.
6. Gentry LO. Review of quinolones in the treatment of infections of the skin and skin structure. J Antimicrob Chemother 1991; suppl. C: 97–100.
7. Gentry LO. Treatment of skin and soft tissut infection with quinolone antimicrobial agents. In: Quinolones Antimicrobial Agents, 2nd ed., Eds. Hooper D.C., Wolfson J.S., Washington, 1993; p. 413–23.
8. Schacht P, Arcieri G, Branolte J et al. Worldwide clinical date on efficacy and safety of ciprofloxacin. Infection 1988; 16 (Suppl. 1): 29–43.
9. Wilson APR, Gruneberg RN. Ciprofloxacin: 10 years of clinical experience – Maxim Medical, Oxford, 1997.
10. Бактериологическая диагностика раневой инфекции (Методические рекомендации). М., 1984.



В начало
/media/infektion/05_03/102.shtml :: Sunday, 05-Feb-2006 15:25:47 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster