Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 11/N 3/2005 АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА

Фторхинолоны в клинике инфекционных заболеваний


Е.Н.Падейская

Межрегиональная общественная организация "Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов"

Препараты группы фторхинолонов (ФХ) 25 лет применяются в медицинской практике, характеризуются широким антибактериальным спектром, высокой бактерицидной активностью, оптимальной фармакокинетикой и хорошей переносимостью. Эти свойства определили применение ФХ у взрослых больных при бактериальных заболеваниях различной этиологии и локализации, вызванных в первую очередь условно-патогенными возбудителями гнойных инфекций, в том числе при тяжелых генерализованных формах. Эти препараты рассматриваются в ряду наиболее важных антибактериальных химиотерапевтических средств [1–6].
   ФХ, рекомендованные с 1980 г. для применения в клинической практике, в том числе используемые наиболее широко и зарегистрированные для применения в России, представлены в табл. 1. В зависимости от показаний к применению обосновано рассматривать две группы этих препаратов: 1) ФХ с ограниченными показаниями – для использования только перорально (пока лишь один препарат норфлоксацин) и 2) ФХ с широкими показаниями к применению – все остальные ФХ. На фармацевтическом рынке в России представлены обе группы, причем среди ФХ с широким спектром показаний к назначению пять препаратов имеют две лекарственные формы – для перорального и парентерального применения (табл. 2). Широта показаний к использованию препаратов определяется особенностями фармакокинетики, которые обеспечивают терапевтические концентрации в крови, органах, тканях, внутриклеточно и, таким образом, системное действие препаратов при практически любой локализации инфекции.
   В соответствии с инструкциями в неинфекционных клиниках и стационарах ФХ назначают для лечения широкого круга гнойных бактериальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными и грамположительными условно-патогенными бактериями, а именно: для лечения инфекций мочевыводящих путей, дыхательных путей, кожи и мягких тканей, инфекций кости (остеомиелиты) и суставов, инфекций полостей, в частности интраабдоминальных и малого таза, в челюстно-лицевой области; некоторые ФХ могут быть применены для лечения инфекций центральной нервной системы (ЦНС). Благодаря фармакокинетическим свойствам препараты показаны для лечения заболеваний, вызванных рядом условно-патогенных бактерий с внутриклеточной локализацией в инфицированном организме (хламидиоз, легионеллез, микоплазменная инфекция, микобактериозы) [1–6]. Препараты рекомендуются для лечения как внебольничных, так и госпитальных инфекций.
   В клинике инфекционных заболеваний, исходя из официальных рекомендаций, ФХ применяются только при некоторых инфекциях, вызванных облигатными патогенами – шигеллезе, сальмонеллезах, холере, легионеллезе (в отношении возбудителей этих инфекций ФХ высокоактивны in vitro и in vivo). Кроме того, для трех препаратов (ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин) в инструкциях предусмотрено их назначение в комбинированной терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза.
   Анализируя степень и спектр антибактериальной активности, особенности фармакокинетики и уже накопленный большой опыт по переносимости ФХ взрослыми больными, становится очевидным, что в действующих инструкциях отражены не все возможности этих препаратов. Вместе с тем в соответствии с антимикробными и фармакокинетическими свойствами эффективность ФХ в клинике инфекционных заболеваний оценена в отношении значительно более широкого круга инфекций. Это отражено в многочисленных публикациях в периодической печати и обобщено в серии обзоров и в монографиях. Как видно из табл. 3, ФХ применяли (а при ряде инфекций уже рекомендуют к применению) для лечения и профилактики сибирской язвы, чумы, туляремии, бруцеллеза, некоторых риккетсиозов, листереллез, лептоспироза. Особенности фармакокинетики некоторых ФХ (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, тровафлоксацин) обеспечивают при воспалительных процессах в оболочках мозга терапевтические концентрации в ликворе, прежде всего в отношении грамотрицательных бактерий, что позволило применить препараты для лечения гнойных бактериальных менингитов и, соответственно, в клинике инфекционных заболеваний – для лечения менингококковой инфекции и менингококковых менингитов. Пока еще о возможностях ФХ при перечисленных инфекциях не накоплено большого клинического опыта, тем не менее полученные результаты заслуживают серьезного внимания клиницистов с точки зрения оценки препаратов этой группы в терапии облигатных моноинфекций, включая особо опасные (карантинные) инфекции, в том числе и в связи с проблемой биотерроризма [7].
   Несмотря на ограничения к применению ФХ у детей, пять ФХ были применены у детей и подростков различных возрастных групп для лечения тяжелых форм гнойной бактериальной инфекции при неэффективности стандартных схем антибактериальной терапии [8–10]. Полученные данные показывают эффективность и хорошую переносимость препаратов у указанных возрастных групп больных. Накопленный опыт по применению ФХ в педиатрии при тяжелых формах инфекций оказался важным для разработки рекомендаций к назначению препаратов детям и подросткам при сибирской язве, чуме, туляремии, а результаты применения норфлоксацина важны для рекомендаций к использованию этого ФХ у детей при лекарственно-устойчивом шигеллезе.
   Задача настоящей работы – рассмотреть возможности ФХ в клинике инфекционных заболеваний при инфекциях, которые не представлены в утвержденных инструкциях по применению, несмотря на активность ФХ in vitro и in vivo в отношении возбудителей этих инфекций.
   Клинические данные, касающиеся эффективности ФХ при шигеллезе, сальмонеллезах, в том числе при брюшном тифе, и при холере широко представлены в медицинской литературе за 25 лет их применения при этих инфекциях [1–6] и не будут предметом настоящей публикации. Специального сообщения заслуживает оценка эффективности ФХ при различных микобактериозах. По этой проблеме накоплены и широко опубликованы важные результаты экспериментальных и клинических исследований, которые показывают значение ФХ в комбинированной терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза, некоторых нетуберкулезных микобактериозов и лепры [1–6].
   Перечень бактериальных инфекций, относящихся к клинике инфекционных заболеваний, представлен в табл. 4.
   Одним из важных фармакокинетических свойств ФХ наряду с высокими тканевыми концентрациями является хорошее проникновение в клетки фагоцитарной системы без внутриклеточной трансформации. Это обеспечивает активность препаратов в отношении бактерий с внутриклеточной локализацией в инфицированном организме. Ряд возбудителей инфекционных заболеваний, в том числе опасных моноинфекций, являются облигатными или факультативными внутриклеточными патогенами. Возбудители риккетсиозов, орнитоза, микобактериозов относятся к облигатым внутриклеточным патогенам с внутриклеточным циклом размножения. Возбудители легионеллеза, сибирской язвы, чумы, туляремии, бруцеллеза, листериоза являются факультативными внутриклеточными патогенами с внеклеточным размножением при выраженной бактериемии. И наконец, следует рассматривать группу бактерий преимущественно с внеклеточной локализацией и размножением при одновременном накоплении в тканях, системе ретикулоэндотелия, лимфатических узлах (возбудители сапа, мелиоидоза, шигеллеза, холеры, менингококковой инфекции, листериоза, болезни Лайма). Внутриклеточная локализация возбудителя возможна при брюшном тифе и сальмонеллезах, листериоза, в ряде случаев при менингококковой инфекции.
   В отношении большинства микроорганизмов, перечисленных в табл. 4, ФХ проявляют высокую активность не только в эксперименте in vitro, но и, как правило, in vivo на модельных инфекциях. Клинический опыт показывает высокую эффективность препаратов при сальмонеллезах, шигеллезах и холере. При ряде инфекций получены данные об эффективности препаратов в монотерапии, в отношении других инфекций при высокой активности препаратов в эксперименте оказалась необходимой комбинированная антибактериальная терапия или ФХ были практически неэффективны. В общей форме эти закономерности суммированы в табл. 5; при оценке эффекта в эксперименте на основании данных in vitro к высокоактивным ФХ отнесены препараты с диапазоном МПК90 0,03–2,0 мг/л, к активным – до 4 мг/л, к слабоактивным – более 4–8 мг/л.
   ФХ характеризуются прямой антибактериальной бактерицидной активностью и достаточно выраженным постантибиотическим эффектом, но не способны нейтрализовать экзо- и эндотоксины бактерий. Это следует учитывать, так как токсемия имеет существенное значение в патогенезе целого ряда облигатных моноинфекций, определяя особенности течения и прогноз заболевания.
   В связи с проблемой биотерроризма большой интерес представляет возможность применить ФХ не только для лечения, но и для профилактики таких инфекций, как сибирская язва, чума, туляремия [7].
   При выборе ФХ в клинике инфекционных заболеваний следует учитывать широту показаний к их применению (см. табл. 2). Соответственно норфлоксацин рекомендуется только для лечении шигеллезов, холеры и с определенным успехом может быть использован при некоторых формах сальмонеллеза, но не при брюшном тифе и паратифах. Все остальные ФХ, кроме уже перечисленных инфекций, могут быть применены и при других инфекционных заболеваниях с учетом чувствительности возбудителя к ФХ. В терапии опасных высококонтагиозных моноинфекций и при тяжелых генерализованных формах заболевания (например, брюшной тиф, сибирская язва, чума, менингококковая инфекция) особое значение приобретают препараты, имеющие лекарственную форму для парентерального применения. К ним из числа зарегистрированных в России относятся ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, пефлоксацин и моксифлоксацин. В перспективе следует иметь в виду гатифлоксацин и, возможно, некоторые новые препараты этой группы.
   Сибирская язва, чума, туляремия. Опыты in vitro показывают высокую активность большинства ФХ в отношении возбудителей сибирской язвы, чумы и туляремии и химиотерапевтический эффект на соответствующих модельных инфекциях [7, 11–24]. Высокую активность среди изученных препаратов проявляют ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, грепафлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, тровафлоксацин и ряд других ФХ. Одновременно в эксперименте на примере с Y. pestis и F. tularensis в опытах с ципрофлоксацином показано развитие лекарственной резистентности этих возбудителей к ФХ и практически отсутствие химиотерапевтического эффекта на модельных инфекциях, вызванных устойчивыми к ФХ штаммами [15].
   Высокая активность ФХ в эксперименте в отношении возбудителей сибирской язвы, чумы и туляремии определила показания к применению этих препаратов как для лечения, так и с целью профилактики инфекций в условиях риска массового заражения [7, 25–37].
   В 2000 г. Администрация по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами в США (Food and Drug Administration-FDA) разрешила ципрофлоксацин и офлоксацин для лечения и профилактики ингаляционной генерализованной формы сибирской язвы [25–28]. Ципрофлоксацин рекомендован взрослым больным в дозах внутривенно по 400 мг 2 раза в день, перорально по 500 мг 2 раза в день при длительности применения 60 дней. Подробно схемы терапии сибирской язвы ципрофлоксацином рассматриваются в публикациях [7, 25–29]. Применение ципрофлоксацина предусмотрено и у детей, и у беременных с точным указанием дозировок (табл. 6). Это стало возможным благодаря длительным клиническим наблюдениям за результатами применения ципрофлоксацина и других ФХ (офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, тровафлоксацин) у детей при тяжелых генерализованных формах бактериальных заболеваний. Самое главное, что было показано, – отсутствие повреждающего действия препаратов на суставные хрящи, рост и развитие детей после проведенной терапии ФХ, включая и данные катамнеза при наблюдении за пациентами более 9 лет [8, 9]. Аналогично ципрофлоксацину рекомендованы схемы терапии сибирской язвы офлоксацином, левофлоксацином и одним из наиболее новых ФХ – гатифлоксацином (табл. 7). Применение левофлоксацина (активный левовращающий изомер офлоксацина – действующее начало офлоксацина) обосновано и рационально, так как при сравнении этот ФХ превышает офлоксацин по активности in vitro, может быть применен однократно в сутки и в меньшей суточной дозе, чем офлоксацин [30]. Это особенно существенно при лечении сибирской язвы, учитывая длительныe курсы. Возможность применить ФХ при сибиреязвенной инфекции приобретает значение в связи с риском выделения штаммов сибиреязвенной палочки, устойчивых к бензилпенициллину (до последнего времени – базовый препарат для лечения сибирской язвы) и к некоторым другим антибактериальным препаратам. Возможность применять ФХ ступенчато – внутривенно/перорально – имеет большое преимущество при курсе лечения 60 дней.
   Рекомендации по применению некоторых ФХ для лечения чумы и туляремии представлены в табл. 8.
   Учитывая тяжесть и высокую летальность при рассматриваемых инфекциях, ФХ рекомендованы и беременным, несмотря на официальные противопоказания. Опыт применения ФХ у беременных при других бактериальных инфекциях ограничен и касается главным образом лечения у беременных лекарственно-резистентного брюшного тифа [8]. Каких-либо нарушений роста и развития у родившихся детей по опубликованным материалам не отмечено. Нужно учесть, что ограничения к применению ФХ при беременности основываются на хондротоксичности препаратов, которая проявляется только у новорожденных животных в строго определенный возрастной период и не регистрируется на стадии внутриутробного развития. ФХ не обладают тератогенным и эмбриотоксическим действием. Сегодня пока отсутствуют необходимые контролируемые клинические наблюдения по оценке безопасности ФХ при беременности; назначение этих препаратов беременным для лечения и профилактики опасных инфекций возможно с учетом анализа соотношения “польза/риск”.
   В табл. 6–8 приведены рекомендации, касающиеся доз и схем назначения ФХ с целью терапии или профилактики сибирской язвы, чумы, туляремии. Взрослым больным и беременным ципрофлоксацин и офлоксацин рекомендуется назначать 2 раза в сутки в максимальных дозах, предусмотренных для этих препаратов. Левофлоксацин и один из новых ФХ гатифлоксацин рекомендованы для применения однократно в сутки в дозах 500 и 400 мг соответственно. Вопрос об эффективности левофлоксацина и гатифлоксацина в указанных дозировках, вероятно, потребует еще дальнейшего изучения, прежде всего с точки зрения определения оптимальных доз и кратности введения. При тяжелых генерализованных бактериальных инфекциях некоторые авторы считают рациональным применение левофлоксацина однократно в дозе 750 мг в сутки, обосновывая это особенностями фармакокинетики и фармакодинамики препарата [30]. При суточной дозе 750 мг достигаются более высокие и соответственно более оптимальные максимальные концентрации, определяющие клиническую эффективность ФХ. Для лечения сибирской язвы имеются рекомендации и по применению моксифлоксацина: 500 мг 1 или 2 раза в сутки в зависимости от формы сибирской язвы и спорадических случаев заболевания или при массовом заражении; применение 2 раза в сутки внутрь рекомендуется при массовом заражении (руководство “Рациональная антимикробная фармакотерапия”. М.: Литтерра, 2003).
   До последнего времени дозы ФХ для детей по существу определялись эмпирически [8, 9]. На первых этапах исходили из доз для взрослых при пересчете на 1 кг массы тела. Наиболее высокие дозы для ципрофлоксацина и офлоксацина (до 40–50 мг/кг в сутки в 2 приема) касались применения препаратов перорально при инфекции дыхательных путей, вызванной синегнойной палочкой, у больных муковисцидозом [9]. В опубликованных рекомендациях имеются некоторые различия в дозировках (см. табл. 6–8). В работе [28] дозы для детей в возрасте до 12 лет составляют 30 мг/кг 2 раза в сутки, что превышает дозы, рекомендованные в другой публикации [7]. Очень важно, что к настоящему моменту утвержден новый текст инструкции по применению препарата ципробай (ципрофлоксацин), в которой предусмотрено применение ципрофлоксацина при тяжелых инфекциях и у детей. Утверждены две инструкции: а) для применения ципробая перорально (утверждена 24.06.2005, регистрационный номер П№13670/01), б) для применения внутривенно (утверждена 24.06.2005, регистрационный номер П№13870/02). Ципрофлоксацин рекомендован для лечения и профилактики у детей сибирской язвы в следующих дозах: а) внутривенно – 10 мг на 1 кг массы тела 2 раза в сутки, при этом не следует превышать разовую дозу 400 мг и суточную дозу 800 мг, б) перорально – 15 мг на 1 кг массы тела 2 раза в день, не превышая разовую дозу 500 мг и суточную дозу 1000 мг. Общая продолжительность курса лечения ципрофлоксацином при легочной форме сибирской язвы (так же как и у взрослых больных) – 60 дней. Детали возможных дозировок для детей различных возрастных групп приводятся в работе [29].
   Клинические наблюдения показывают эффективность ФХ у взрослых больных при сибирской язве, чуме, туляремии [1, 5, 7, 25–29, 31–36]. Применение ципрофлоксацина у 12 детей при язвенно-бубонной форме туляремии было эффективным у всех больных [37].
   Сап и мелиоидоз. В эксперименте in vitro показана достаточно высокая активность ряда ФХ в отношении возбудителей сапа и мелиоидоза – Burkholderia mallei и В. peudomallei. В опытах на модельных инфекциях высокий химиотерпевтический эффект наблюдали в зависимости от экспериментальной модели. При подкожном заражении животных (золотистые хомячки, морские свинки) препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) были эффективны, при аэрозольном заражении – слабоэффективны или неэффективны. Показана возможность развития резистентности к ФХ у B. mallei [38–40]. Обосновано изучение ФХ в клинике при комбинированной терапии сапа или мелиоидоза в сочетании с уже апробированными препаратами при неэффективности схем стандартной терапии [41].
   Бруцеллез. ФХ активны в отношении бруцелл in vitro. Среди изученных препаратов наиболее высокой активностью характеризовался ситафлоксацин, высокоактивен был также клинафлоксацин. Левофлоксацин и моксифлоксацин соответствовали или превышали ципрофлоксацин по действию на Brucella melitensis [42–45]. Вместе с тем на модели бруцеллеза мышей не удалось получить выраженный химиотерапевтический эффект при терапии ФХ (по данным обзора [31]). Основываясь на имеющемся опыте лечения бруцеллеза у человека, необходимо учитывать следующее. На основании данных in vitro, нельзя спрогнозировать эффективность препарата в клинике, даже при высокой активности in vitro. Во всех случаях лечение должно быть длительным и комбинированным. При назначении двух препаратов для лечения бруцеллеза один из них должен хорошо проникать внутриклеточно. Имеется определенный (c различными результатами) клинический опыт по применению ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина, флероксацина при бруцеллезе [1, 5, 31, 46–53]. При комбинированной терапии ципрофлоксацином в сочетании с рифампицином у 20 больных бруцеллезом рецидив инфекции отмечен в 15% случаев. В контрольной группе (20 больных, лечение доксициклином и рифампицином) рецидивы отмечены у 10% больных [50]. Применение ципрофлоксацина в дозе 750 мг каждые 8 ч в тeчение 6–12 нед у 16 больных бруцеллезом позволило получить клинический эффект у всех больных при сохранении бактериемии у 1 больного; рецидив инфекции наблюдали у 4 больных спустя 8–32 нед после окончания курса лечения [1, 5, 46, 47]. Следует отметить очень высокую дозировку препарата. При применении разовой дозы ципрофлоксацина 750 мг 3 раза в день необходим строгий контроль за переносимостью при длительных курсах лечения.
   В обзорной работе, по данным трех наблюдений, приводятся результаты применения офлоксацина при бруцеллезе у 38 больных, включая пациентов с положительной гемокультурой и больных, у которых бруцеллы выделялись из костного мозга. Препарат применяли в суточной дозе 400 мг, длительность курсов составила 4 нед и более. Как правило, в результате лечения наблюдали клинический эффект, у 3 больных лечение не было эффективно; рецидивы инфекции отмечены через 2–5 мес после окончания лечения [48]. Частота рецидивов инфекции при комбинированной терапии бруцеллеза офлоксацином и рифампицином у 30 больных составила 3,3%, в контроле у 30 больных, леченных доксициклином и рифампицином, – 3,2% [49].
   В одном наблюдении отмечают клиническую эффективность пефлоксацина после 15 дней терапии в дозе 400 мг 2 раза в сутки; при применении пефлоксацина у 70 больных регрессию клинических симптомов заболевания наблюдали у 91% пациентов [52, 53].
   Недостаточную эффективность ФХ при бруцеллезе в монотерапии связывают с возможным снижением активности препаратов в отношении бруцелл в макрофагах при низких значениях рН [51]. Отмеченные рецидивы заболевания после монотерапии ФХ обосновывают необходимость комбинированной терапии с другими противобруцеллезными препаратами.
   ФХ не рассматриваются как препараты первого ряда в терапии бруцеллеза, вместе с тем представляет интерес оценка новых ФХ в клинике в комбинированной терапии бруцеллеза, включая сравнительную оценку эффективности различных препаратов этой группы при включении их в схемы комбинированной терапии.
   Легионеллез. ФХ, как правило, высокоактивны in vitro в отношении легионелл [1–6]. Инфекция, вызванная Legionella spp., является тяжелым заболеванием, особенно у больных с иммунодефицитными состояниями, в том числе при трансплантации органов. Применение ФХ в клинике при легионеллезе обосновано в случаях непереносимости больными рифампицина или макролидов или неэффективности этих препаратов, в том числе и при резистентности к ним легионелл. Клинические данные показывают эффективность ФХ при легионеллезе [1–6, 54–58]. Ципрофлоксацин при применении внутривенно 2 раза в сутки в дозах 200–400 мг и внутрь в дозе 750 мг был эффективен при тяжелых формах легионеллеза. Ряду больных была необходима комбинированная терапия легионеллеза рифампицином или эритромицином в сочетании с ФХ.
   У 5 из 7 больных с онкологическими заболеваниями или трансплантацией костного мозга на фоне иммунодефицитных состояний получен терапевтический эффект при пероральном применении ципрофлоксацина [58]. Комбинированная терапия ципрофлоксацином по 400 мг 2 раза в день внутривенно в сочетании с эритромицином или рифампицином была эффективна у 10 из 15 больных легионеллезной пневмонией [55]. У 8 из 10 больных с пневмонией, вызванной легионеллой (в том числе 7 больных с неэффективностью эритромицина или рифампицина), ципрофлоксацин был эффективен при применении внутривенно по 200 мг 2 раза в сутки [54]. Имеются сообщения и о неэффективности ФХ при пневмонии, вызванной Legionella pneumophilia [59]. При легионеллезе ФХ рассматривают как альтернативные препараты при внебольничной пневмонии нетяжелого течения (больные в возрасте до 60 лет и/или с сопутствующими заболеваниями); при тяжелом течении независимо от возраста ФХ (наиболее целесообразно применение левофлоксацина или моксифлоксацина) показаны при легионеллезной пневмонии в сочетании с b-лактамами [6].
   Риккетсиозы. ФХ эффективны в эксперименте в отношении практически всех видов риккетсий; показана активность препаратов в культуре клеток и на ряде экспериментальных моделей [1–5, 60–62]. В клинической практике препаратом выбора является доксициклин. Тем не менее имеются клинические наблюдения по применению ФХ для лечения риккетсиозов [3, 5, 63–66]. Ципрофлоксацин применяли для лечения средиземноморской пятнистой лихорадки, Q-лихорадки (в том числе эндокардитов, вызванных Coxiella burnetii), эпидемического мышиного тифа [5, 63, 64]. Препарат применяли в монотерапии по 500 мг внутрь 2 раза в сyтки или в тех же дозах в сочетании с тетрациклином или докcициклином. Длительность лечения зависела от формы риккетсиоза и варьировала от нескольких дней до 12 нед при Q-риккетсиозных эндокардитах. Отмечали терапевтический эффект, в том числе в монотерапии [64]. При эндокардите, вызванном C. burnetii, применение ципрофлоксацина в течение 12 нед у больного пожилого возрасте позволило добиться терапевтического эффекта (отсутствие лихорадки, снижение титpа комплементсвязывающих антител) [66]. Показано, что включение ципрофлоксацина в комбинированную терапию риккетсиозных эндокардитов повышает эффективность лечения, однако не обеспечивает элиминации возбудителя из аортальных клапанов и не исключает необходимость оперативного вмешательства [65].
   Требуются дальнейшие наблюдения для оценки возможностей ФХ в терапии различных риккетсиозов, определение значения препаратов в комбинированных схемах лечения. В России для лечения риккетсиозов рекомендуют в качестве препаратов выбора доксициклин или тетрациклин, как альтернативное средство – хлорамфеникол [6, 62].

Таблица 1. Препараты группы ФХ, примененные для лечения бактериальных инфекций различной этиологии*

ФХ, предложенные для применения в 1980–1990 годах

ФХ, предложенные для применения после 1990 г.

1. Норфлоксацин

14. Ломефлоксацин

2. Пефлоксацин

15. Спарфлоксацин

3. Ципрофлоксацин

16. Левофлоксацин

4. Офлоксацин

17. Моксифлоксацин

5. Эноксацин

18. Гемифлоксацин

6. Амифлоксацин

19. Гатифлоксацин

7. Ибафлоксацин

20. Грепафлоксацин (отозван)

8. Дифлоксацин

21. Клинафлоксацин (отозван)

9. Ирлоксацин

22. Тровафлоксацин (отозван)

10. Руфлоксацин

23. Ситафлоксацин

11. Флероксацин

24. Энрофлоксацин (ветеринария)

12. Тусофлоксацин

25. Балофлоксацин (ветеринария)

13. Темафлоксацин (отозван)

26. Надифлоксацин (для местного применения)

 

27. Прулифлоксацин

 

28. Ипрофлоксацин

 

29. Данофлоксацин

 

30. и другие + серия новых соединений под шифрами

*Выделены ФХ, зарегистрированные и широко применяемые в России и других странах, или препараты на стадии регистрации в РФ. Большинство из предложенных препаратов не применялись широко в клинической практике; четыре препарата отозваны с рынка в связи с выявленными нежелательными реакциями (гематоуремический синдром, фототоксичность, кардиоваскулярные реакции, гепатотоксичность). Препараты для ветеринарии в настоящее время широко используются.

Таблица 2. Значение ФХ для клинической практики в зависимости от широты показаний к применению и лекарственных форм

Ограниченные показания к применению. Препараты

Широкие показаниями к применению. Препараты*

Инфекции мочевыводящих путей

Бактериальные гнойные аэробные инфекции любой локализации,

Кишечные инфекции: шигеллез, холера, некоторые сальмонеллезы

включая генерализованные формы, облигатные аэробные моноинфекции

НОРФЛОКСАЦИН – применение только перорально

Парентерально – все ФХ, кроме норфлоксацина
Внутривенно и перорально (две лекарственные формы) – пять ФХ: ЦИПРОФЛОКСАЦИН, ОФЛОКСАЦИН, ЛЕВОФЛОКСАЦИН, МОКСИФЛОКСАЦИН, ПЕФЛОКСАЦИН

*Высокая эффективность при пероральном применении; инъекционные формы могут применяться при гнойных бактериальных менингитах.

Таблица 3. ФХ в клинической практике*: инструкции по применению и реальность

Основания для применения

Инфекции, заболевания

Препараты группы ФХ

Iа. Официальные инструкции по применению

Гнойная аэробная инфекция различной локализации. Сальмонеллез, брюшной тиф, шигеллез, холера

Все ФХ (для норфлоксацина ИМВП и кишечные инфекции)

Iб. Официальные инструкции по применению

Туберкулез лекарственно-устойчивый, в комбинированной терапии с ОПТП

Офлоксацин Ломефлоксацин Ципрофлоксацин (другие ФХ изучаются)

II. Клинический опыт или рекомендации к применению на основании данных in vitro и in vivo

Сибирская язва, туляремия, чума.
Туберкулез, лепра. Гнойные менингиты, менингококковая инфекция. Бруцеллез, легионеллез, орнитоз. Некоторые риккетсиозы.
Лептоспироз, Лайма-боррелиоз
Малярия

Главным образом ципрофлоксацин и офлоксацин. Изучаются новые ФХ

III. Жизненные показания или неэффективность стандартных схем: применение у детей и подростков

Тяжелые формы гнойной бактериальной инфекции, в том числе менингиты
Шигеллез, сальмонеллез
Сибирская язва, туляремия, чума

Ципрофлоксацин, офлоксацин, перфлоксацин, левофлоксацин, тровафлоксацин, гатифлоксацин

*Наибольшее значение имеет применение ФХ в монотерапии при сибирской язве, чуме, туляремии, легионеллезе (в ряде случаев), менингококковом менингите; в комбинированной терапии – при туберкулезе; при других инфекциях – продолжение изучения, оценка в комбинированной терапии, возможности долечивания осложненных форм. ОПТП – основные противотуберкулезные препараты; ИМВП – инфекции мочевыводящих путей.

Таблица 4. Инфекционные заболевания (бактериальные моноинфекции), вызванные облигатными патогенами

Заболевание

Возбудитель

Сибирская язва

Bacillus anthracis*

Чума

Yersinia pestis*

Туляремия

Francisella tularensis*

Сап

Burkholderia mallei

Мелиоидоз

Burkholderia pseudomallei

Холера

Vibrio cholerae*

Брюшной тиф

Salmonella typhi*

Сальмонеллезы

Salmonella spp.

Шигеллез

Shigella spp .

Бруцеллез

Brucella melitensis, B.abortus, B.suis*

Легионеллез

Legionella spp.

Менингококковая инфекция

Neisseria meningitidis

Листериоз

Listeria monocytogenes

Орнитоз

Chlamydia psittaci

Лептоспироз

Leptospira interrogans

Лайма-боррелиоз

Borrelia burgdorferi

Риккетсиозы

Rikketsia spp., Coxiella* spp.

*Бактерии, которые могут быть использованы террористами в качестве биологических агентов, в том числе Rikketsia prowazeki, Coxiella burnetii [7].

Таблица 5. ФХ: корреляция эффектов эксперимент/клиника в отношении облигатных патогенов – возбудителей моноинфекций в клинике инфекционных заболеваний

Возбудители моноинфекций

Активность ФХ in vitro/in vivo

Возможная эффективность в клинике при развитии инфекции*

B.anthracis, F.tularensis, Y.pestis, Legionella spp.,Salmonella spp., S.typhi, Shigella spp, V. cholerae, Listeria spp., N.meningitidis, Chlamydia spp., C.psittaci

Высокоактивны или активны

Высокоэффективны или эффективны в монотерапии

Brucella melitensus, suis, abortus, Mycobacterium spp.

Высокоактивны или активны

Эффективны только в комбинированной терапии (микобактериозы – при лекарственно-устойчивых формах к ОПТП)

Burkholderia mallei, B.peudomallei, Rikketsia spp., Coxiella spp., Leptospira spp., Borrelia bugdorferi

Высокоактивны, активны или слабоактивны

Только в комбинированной терапии, применение при долечивании, слабоэффективны, неэффективны

*Учитывать ограниченное число клинических наблюдений при ряде инфекций. Наиболее широко оценена эффективность при шигеллезах, сальмонеллезах, холере, некоторые ФХ – в комбинированной терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Таблица 6. Антибактериальная терапия легочной формы сибирской язвы в условиях ограниченного поступления пораженных [7, в модификации]

Контингент больных

Стартовая терапия

Оптимальный режим для чувствительных штаммов

Курс лечения, дни

Взрослые и дети от 12 лет

Ципрофлоксацин в/в 400 мг

Бензилпенициллин в/в 4 млн

60

и старше

2 раза в сутки (интервал 12 ч)

ЕД 6 раз/сут; доксициклин в/в 100 мг 2 раза в сутки

 

Дети моложе 12 лет

Ципрофлоксацин в/в 20–30 мг/кг

Бензилпенициллин в/в 50 тыс.

60

 

в сутки в 2 введения (не более 1 г/сут !)

ЕД/кг 4 раза в сутки

 

Беременные

Ципрофлоксацин в/в 400 мг 2 раза в сутки

Те же рекомендации, что и для взрослых

60

Примечание. в/в – внутривенно.

Таблица 7. ФХ для лечения легочной формы сибирской язвы. Схемы ступенчатой терапии (суточные дозы) [28]

Контингент больных

Начальная внутривенная терапия

Последующая пероральная терапия

Курс лечения, дни

Взрослые, дети от 12 лет

ЦФЛ 400 мг 2 раза в сутки

ЦФЛ 500 мг 2 раза в сутки

Более 14 (до 60)

и старше, беременные

ЛЕФЛ 500 мг 1 раз в сутки

ЛЕФЛ 500 мг 1 раз в сутки

 
 

ГАТИ 400 мг 1 раз в сутки

ГАТИ 400 мг 1 раз в сутки

 

Дети моложе 12 лет

ЦФЛ 30 мг/кг 2 раза в сутки
ЛЕФЛ 250 мг 1 раз в сутки
ГАТИ 200 мг 1 раз в сутки

ЦФЛ 30 мг/кг 2 раза в сутки
ЛЕФЛ 250 мг 1 раз в сутки
ГАТИ 200 мг 1 раз в сутки

Более 14 (до 60)

Примечание. Здесь и в табл 8: ЦФЛ – ципрофлоксацин, ЛЕФЛ – левофлоксацин, ГАТИ – гатифлоксацин.

Таблица 8. ФХ для лечения чумы (генерализованная инфекция) и легочной формы туляремии (пневмония). Схемы ступенчатой терапии (суточные дозы) [28]

Контингент больных

Начальная внутривенная терапия

Последующая пероральная терпия

Курс лечения, дни

Взрослые, дети от 12 лет

ЦФЛ 400 мг 2 раза в сутки

ЦФЛ 500 мг 2 раза в сутки

10

и старше, беременные

ЛЕФЛ 500 мг 1 раз в сутки
ГАТИ 400 мг 1 раз в сутки

ЛЕФЛ 500 мг 1 раз в сутки
ГАТИ 400 мг 1 раз в сутки

 

Дети моложе 12 лет

ЦФЛ 30 мг/кг 2 раза в сутки
ЛЕФЛ 250 мг 1 раз в сутки
ГАТИ 200 мг 1 раз в сутки

ЦФЛ 30мг/кг 2 раза в сутки
ЛЕФЛ 250 мг 1 раз в сутки
ГАТИ 200 мг 1 раз в сутки

10

Таблица 9. Показания к применению ФХ при менингитах установленной этиологии [6]

Возбудитель инфекции

Препараты выбора

Альтернативные препараты

Haemophilus influenzae

Цефотаксим

ФХ. Цефепим. Азтреонам

 

Цефтриаксон

Хлорамфеникол

Neisseria meningitidis

Цефотаксим Цефтриаксон

ФХ
Хлорамфеникол

Enterobacteriaceae

Меропенем

ФХ
Азтреонам
Ко-тримоксазол

Pseudomonas aeruginosa

Цефтазидим (+ амикацин)

ФХ (ципрофлоксацин)
Меропенем. Азтреонам
(+ аминогликозиды)

   Менингококковая инфекция, бактериальные менингиты. ФХ высокоэффективны in vitro в отношении менингококков. Ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, тровафлоксацин при воспалительных процессах в оболочках мозга обеспечивают в ликворе необходимые терапевтические концентрации в отношении главным образом грамотрицательных бактерий, которые могут быть причиной менингита, в том числе и терапевтические концентрации в отношении менингококков [1–6]. Перечисленные ФХ могут проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и при интактных оболочках, что при лечении менингитов может иметь значение в процессе долечивания при комбинированной терапии, когда по мере выздоровления снижается степень проникновения других антибактериальных препаратов в ликвор (например, b-лактамов). Изучается вопрос о проникновении через ГЭБ левофлоксацина, в том числе и при интактных оболочках мозга [30]. Имеются клинические данные, показывающие эффективность ФХ при вторичных гнойных бактериальных менингитах и менингококковых менингитах. Полагают, что при менингококковой инфекции и бактериальных менингитах другой этиологии ФХ должны рассматриваться как препараты резерва при неэффективности b-лактамов и стандартных схем терапии (табл. 9) [1–6]. Применение ФХ при менингококковых менингитах может быть обосновано при выделении штаммов, устойчивых к b-лактамам и хлорамфениколу или при непереносимости этих препаратов.
   На основании предварительных наблюдений (применение пефлоксацина) целесообразно изучение клинической эффективности ФХ в моно- или в комбинированной терапии при неосложненных формах лептоспирозного менингита [67].   

Заключение
   
Применение ФХ в инфекционной клинике – большой и сложный раздел химиотерапии инфекционных заболеваний, который требует серии публикаций по отдельным инфекциям при условии сравнения эффективности хинолонов с антибактериальными препаратами других химических групп. Вместе с тем на основании уже имеющихся данных, в том числе представленных и в настоящей публикации, можно оценить значение ФХ.
   Эти препараты занимают первое место в терапии лекарственно-устойчивых форм кишечных инфекций (шигеллез, сальмонеллез) и брюшного тифа, а также паратифов. Исчерпывающий обзор по проблеме брюшного тифа, в том числе с позиций современного подхода к химиотерапиии этой инфекции и значения ФХ, представлен в работе Ю.В. Лобзина и соавт. [68]. Важно, что препараты эффективны в монотерапии перорально при достаточно хорошей переносимости.
   ФХ, как правило, в монотерапии эффективны при сибирской язве, чуме, туляремии, что следует рассматривать не только с точки зрения проблемы биотерроризма. Регистрируются и требуют лечения спорадические случаи этих инфекций. Возможность ступенчатой терапии и длительных курсов перорально определяет преимущество ФХ по сравнению с препаратами только для парентерального применения.
   Необходимо продолжение изучения клинической эффективности ФХ в терапии легионеллеза, бруцеллеза и риккетсиозов, в том числе с точки зрения определения оптимальных препаратов этой группы в схемах комбинированной терапии и выбора препарата и возможных показаний к применению в монотерапии при легионеллезе.
   Сложным вопросом является целесообразность применения ФХ в клинике при сапе и мелиоидозе. По-видимому, прежде всего необходима сравнительная оценка в эксперименте новых препаратов этой группы для определения наиболее активных, в том числе и в схемах экспериментальной комбинированной химиотерапии.
   Обосновано более детальное изучение фармакокинетики ФХ (в том числе новых препаратов этой группы) с точки зрения их способности проникать через ГЭБ при интактных оболочках мозга, а также при одновременном применении с глюкокортикоидами. Это данные важны для разработки оптимальных схем комбинированной терапии бактериальных менингитов с включением в схему ФХ, особенно осложненных форм заболевания.
   Весьма важной является, начиная с 2005 г., “юридическая” возможность использовать ФХ в терапии опасных инфекций у детей на основе новых утвержденных инструкций по применению препарата “Ципробай” перорально или внутривенно. С учетом накопленных с 1986 г. данных по применению ФХ в педиатрии обоснована разработка специальных методических рекомендаций, определяющих показания, условия применения и дозы ФХ для детей и подростков в клинике инфекционных заболеваний. Кроме ципрофлоксацина это должно касаться офлоксацина, левофлоксацина и норфлоксацина; дополнительного изучения требуют новые ФХ (гатифлоксацин, моксифлоксацин и др.).
   Так же как и при лечении гнойных инфекций, вызванных условно-патогенными бактериями, при применении ФХ в клинике инфекционных заболеваний необходимо учитывать проблему развития лекарственной резистености у клинических штаммов облигатных патогенов к ФХ. Это показано как в эксперименте (на примере возбудителей чумы, туляремии, сапа), так и в клинике, в первую очередь в отношении шигелл и сальмонелл. Расширение применения ФХ в ветеринарной практике (учитывая перекрестную резистентность в пределах данной группы препаратов) значительно повышает риск возникновения устойчивых к ФХ клинических штаммов патогенных бактерий, в связи с чем применение ФХ в инфекционной клинике должно быть при обязательном контроле (региональном и в стационарах) за чувствительностью возбудителей инфекций к препаратам данной группы. Только в этом случае можно будет длительно сохранить высокую эффективность этих ценных для клиники инфекционных заболеваний антибактериальных препаратов.   

Литература
1. Wilson AP, Gruneberg RN. Ciprofloxacin 10 yeas of clinical experience. Oxford, “Maxim Medical, 1997.
2. The Quinolones, 2nd ed., Ed. V.T. Andriole, New York, Academic Press, 1998.
3. Quinolone Antimicrobial Agents, 2nd ed., Ed. D.V.Hooper, J.S.Wolfson, American Society for Microbiology, Washington, 1993.
4. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов. М.: Логата, 1998.
5. Яковлев В.П., Падейская Е.Н., Яковлев С.В. Ципрофлоксацин в клинической практике. М.: Информэлектро, 2000.
6. Практическое руководство по антимикробной химиотерапии, ред. Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов. М., 2002.
7. Рубинштейн Э. Биотерроризм: значение антимикробных препаратов. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2001; 3 (4): 290–300.
8. Падейская Е.Н. Хинолоны в педиатрической практике и при беременности, Обоснованность их применения. Клин. микробиол. Антимикроб. Химиотер. 2004; 6 (4): 377–93.
9. Падейская Е.Н., Постников С.С., Капранов Н.И. и др. – Фторхинолоны в педиатрии. М.: Вузовская книга, 2005.
10. Буданов С.В. Норфлоксацин в педиатрической практике. Антибиотики и химиотер. 1999; 44 (6): 3–6.
11. Дьяков С.И., Кацалуха В.В., Лебедева И.К. и др. Сравнительная оценка эффективности фторхинолонов при экспериментальной сибиреязвенной инфекции. Антибиотики и химиотер. 1994; 39 (4): 14–9.
12. Дьяков С.И., Бубнов В.П., Лебедева И.К. и др. Химиотерапевтическая активность ципрофлоксацина и ломефлоксацина при ингаляционном способе заражения туляремией белых мышей. Там же. 2000; 45 (6): 17–20.
13. Калининский В.В., Васильев Н.Т., Юдин С.М. Эффективность фторхинолонов в отношении Y.pestis. Там же. 1989; 34 (7): 521–4.
14. Васильев Н.Т., Оборин В.А., Васильев П.Г. и др. Спектр чувствительности Francisella tularensis к антибиотикам и синтетическим антибактериальным препаратам. Там же. 1989; 34 (9): 662–4.
15. Касаткина И.В., Щербанюк Л.Н., Макаровская Л.Н. и др. Хромосомная устойчивость чумного микроба к хинолонам. Там же. 1991; 36 (8): 35–8.
16. Васильев Н.Т., Калининский В.Б., Левчук Б.А. и др. Сравнительная активность антимикробных препаратов различных классов веществ в отношении возбудителей чумы, сапа, туляремии в опытах in vitro и in vivo. Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций. М., 1991; часть 1: 107–8.
17. Щербанюк А.И., Касаткина И.В., Рыжко И.В. Комбинированное использование хинолонов с другими антибиотиками в лечении экспериментальной чумной инфекции. Антибиотики и химиотер. 1994; 39 (5): 38–40.
18. Рыжко И.В., Щербанюк А.И., Самоходкина Э.Д. и др. Вирулентность устойчивых к рифампицину и хинолонам мутантов из штамма чумного микроба с Fra+ и Fra- фенотипом. Там же. 39 (4): 32–6.
19. Романов В.Е., Васильев Н.Т., Шабалин Б.А. и др. Методы ускоренной оценки эффективности химиопрепаратов, перспективных для экстренной профилактики и лечения чумы. Там же: 1995; 40 (6): 31–5.
20. Рыжкова В.В., Павлович Н.В., Макаровская Л.Н. и др. Повышение эффективности этиотропной терапии экспериментальной чумы белых мышей на стадии генерализации инфекции. Там же. 1996; 41 (2): 35–9.
21. Рыжко И.В., Самоходкина Э.А., Цураева Р.И. Особенности этиотропной терапии чумной инфекции, вызванной атипичными штаммами возбудителя с F1-фенотипом. Там же. 1998; 43 (9): 24–8.
22. Smith MD, Vinh SX, Nguyen TT et al. In vitro antimicrobial susceptibilities of strains of Y.pestis. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 2153–4.
23. Frean JA, Arntzen L, Capper T et al. In vitro activities of 14 antibiotics against 100 humans isolates o Yersinia pestis from a Southern African plage focus. Ibid. 1996; 40: 2646–7.
24. Ikaheimo I, Syrijala H, Kahukorpi J et al. In vitro susceptibility of Francisella tularensis isolated from human and animals. J Antimicrob Chemother 2000; 46: 287–90.
25. Approval of CiproR) for use after exposure to international anthrax. FDA Talk Paper 2000; TOO-37 August 31.
26. Center for Disease Control and Prevention. Update: investigation of anthrax associated with intention exposure and interim public health guidelines. October 2001. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2001; 50 (42): 889–97.
27. Center for Disease Control and Prevention. Investigation of bioterrorism-related anthrax and interim guidelines for clinical evaluation of person with possible anthrax. JAMA 2001; 286: 2392–6.
28. Cunha B.A, Anthrax, tularemia, plage, ebola or smallpox as agents of bioterrorism: recognition in the emergency room. Clin Microbiol Infect 2002; 8: 489–503.
29. Белобородов В.Б. Биотерроризм. Диагностика и лечение сибирской язвы. Инфекции и антимикроб. тер. 2001; 3 (6): 164–8.
30. Падейская Е.Н. Фармакокинетика левофлоксацина как основа режима дозирования и оптимизации схем лечения. Качественная клиническая практика 2005; 2: 55–68.
31. Memish ZA, Mah MW. Less usual indications. Mycobacterial, Brucella, Yersinia, Francisella and other infections. In: Fluoroquinolone Antibiotics. Ed. A.R. Ronald and D.E.Low, Birkaeusder Verlag, Switzerland, Basel. 2003; 239–49.
32. Scheel O, Reiersen R, Hoel TV. Treatment of tularemia with ciprofloxacin. Eur J Clin Microbiol Inf Dis 1992; 11: 447–8.
33. Syrijala H, Schildt R, Raisainen S. In vitro susceptibility of Francisella tularensis to fluoroquinolones, treatment of tularemia with norfloxacin and ciprofloxacin. Ibid 1991; 10: 68–70.
34. Liamaye AP, Hooper CJ. Treatment of tularemia with fluoroquinolones: twо cases and review. Clin Infect Dis, 1999; 29: 972–4.
35. Chocarro A, Gonzalez A, Garcia I. Treatment of tularemia with ciprofloxacin. Clin Infect Dis 2000: 31: 623.
36. Perez-Castrillon JL, Bachller-Luque P, Martin-Luquero M et al. Tularemia epidemic in northwestern Spain: clinical description and therapeutic response. Ibid. 2001, 33: 573–6.
37. Johanson A, Berglund L, Gothefors L et al. Ciprofloxacin for treatment of tularemia in children. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 449–53.
38. Батманов В.П. Чувствительность Pseudomonas mallei к фторхинолонам и эффективность их при экспериментальном сапе. Антибиотики и химиотер. 1991; 36(9): 31–4.
39. Манзенюк И.Н., Степашин Ю.Г., Светоч Э.А. Оценка возможности химиотерапии сапа, вызванного устойчивыми к сульфаниламидам и триметоприму штаммами Pseudomonas mallei. Там же. 1994; 39(7): 30–4.
40. Степашин Ю.Г., Манзенюк И.Н., Светоч Э.А., Волковой К.И.. Формирование возбудителем сапа устойчивости у фторхинолонам in vitro. Там же. 1994; 39(8): 30–3.
41. Батманов В.П. Изучение чувствительности возбудителей сапа и мелиоидоза к антибактериальным препаратам с целью совершенствования схем экстренной профилактики и лечения вызываемых ими заболеваний. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Саратов, 1998.
42 Rubinstein E, Lang R, Hagar B et al. Brucella melitensis in vitro susceptibility to Cl-960 and other novel quinolones. 31th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother, Sep 29 – Oct 2. Chicago 1991; Abstr.1146.
43. Lang R, Rubinstein E. Quinolones for the treatment of brucellosis. J Antimicrob Chemother 1992; 29 (4): 357–60.
44. Trujillano-Martin I, Garcia-Sanchez E, Martinez IM et al. In vitro activities of six new fluoroquinolones against Brucella melitensis. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 194–5.
45. Garcia-Rodriguez JA, Garcia-Sаnchez JE, Trujillano I et al. Susceptibilities of Brucella melitensis isolates to clinafloxacin and four other fluoroquinolones. Ibid., 1995; 39: 1194–5.
46. Al-Sibai MB, Halijm MA, El-Shaker MM et al. Efficacy of ciprofloxacin for treatment of Brucella melitensis infections. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 150–2.
47. Ariza J. Human brucellosis: current therapeutic approach. 7th Intern Cоngr Infect Dis Hong Kong 1996; Abstracts: N 54003.
48. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Офлоксацин (таривид) Антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. М., 1996.
49. Akova M, Uzun O, Akalin HE et al. Quinolones in treatment of human brucellоsis: comparative trial ofloxacin-rifampicin vs. doxiciclin-rifampicin. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1831–4.
50. Aglar C, Usubatum S, Turkyimaz R. Ciprofloxacin and rifampin vs. doxyciclin and rifampin in thе treatment of Brucellosis. – Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999; 18: 535–8.
51. Akova M, Gur D, Livermore DM et al. In vitro activities of antibiotics alone and in combination against Brucella melitensis at neutral and at acid pH. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1298–300.
52. Курманова К.Б., Кхамфыанг С., Юдин С.М. Эффективность пефлоксацина при бруцеллезе. Антибиотики и химиотер. 1995; 40 (7): 39–42.
53. Курманова К.Б. Этиотропная терапия бруцеллеза. Там же: 1998; 43 (3): 37–42.
54. Uncrtl KE, Lenhart FP, Forst H et al. Brief report: ciprofloxacin in the treatment of legionellosis in critically ill patients including those cases unresponsive to erythromycin. Amer J Med 1989; 87 (Suppl. 5A): 128–31.
55. Douron EG, Mayard M, Wolf B et al. Comparison of the activity of three antibiotic regimens in severe Legionner’s disese. J Antimicrob Chemother 1990; 26 (Suppl.B): 129–40.
56. Meyer RD. Role of the quinolones in the treatment of legionellosis. Ibid. 1991; 28: 623–5.
57. Scully BE. Therapy of respiratoty tract infection with quinolone antimicrobial agents. In: Quinolone Antimicrobial Agents, 2nd ed., Ed. Hooper D.C., Wolfson J.S., Washington, 1993; 339–62.
58. Winston APR. Use of quinolone antimicrobial agents in immunocompromised patients. Ibid.: 435–571.
59. Kurz RW, Griner W, Egger H et al. Failure of treatment of Legionella pneumonia with ciprofloxacin. J Antimicrob Chemother 1988; 30: 389–91.
60. Phillips I, King A, Shannon K. In vitro properties of the quinolones. In: The Quinolones. 2nd ed., Ed. V.T.Andriole, New York, Academic Press, 1998.
61. Rolain JM, Maurin M, Vestris G, Raoult D. In vitro susceptibilities of 27 Rickettsiae to 13 antimicrobials. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 1537–41.
62. Тарасевич И.В. Современные представления о риккетсиозах. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2005; 7 (2): 119–29.
63. Gudiol F, Pallares R, Carratala J et al. Randomizes doubl-blind evaluation of ciprofloxacin and doxicycline for Mediterranean spotted fever. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 987–8.
64. Kastanaki S.M., Doukakis S. Gikas A. et al. Infections from Rickettsia typhi: a study of 23 cases. 7th Intern Congr Inf Dis., Hong-Kong, 1996; Abstracts: N 59005.
65. Yeaman MR, Bayer AS. Treatment of experimental and human bacterial endocarditis with quinolone antimicrobial agents. In: Quinolone Antimicrobial Agents. 2nd ed., Eds. D.C.Hooper, J.S. Wolfson, Washington, 1993: 394–412.
66. Yеrba M, Origosa J, Abbaran E et al. Ciprofloxacin in case of Q-fever endocarditis. N Engl J Med 1990; 323: 614.
67. Позднякова В.П., Нестерова Л.Я., Смирнова Л.Б. и др. Пефлоксацин-мезилат – клиническая эффективность при различных формах инфекционно-воспалительных заболеваний. Антибиотики и химиотер. 1997; 42 (7): 20–3.
68. Лобзин Ю.В., Волжанин В.М., Коваленко А.Н. Брюшной тиф: современное состояние проблемы. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2005; 7 (1): 47–67.



В начало
/media/infektion/05_03/107.shtml :: Sunday, 05-Feb-2006 15:25:48 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster