Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 07/N 4/2005 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цефоперазон/сульбактам (сульперазон) в схемах ротации антибактериальных препаратов в ОРИТ


Д.Н.Проценко*,**, Б.Р.Гельфанд*, О.В.Игнатенко**, А.И.Ярошецкий**, С.В.Яковлев***

*Российский государственный медицинский университет; **Городская клиническая больница №7, ОРИТ; ***Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Введение
   
Нозокомиальная пневмония (НП), связанная с искусственной вентиляцией легких (НПИВЛ), является одним из наиболее частых видов нозокомиальных инфекций у больных, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1]. У пациентов ОРИТ НП развивается с частотой от 15 до 65% [2–5]. Летальность при НПИВЛ достигает 50–70% в зависимости от основного заболевания, возбудителя и адекватности лечебной тактики [6, 7]. Атрибутивная летальность при НПИВЛ составляет 1–23% [5]. При этом неадекватная стартовая антибактериальная терапия (АБТ) является независимым фактором неблагоприятного исхода [8, 9]. Неадекватная стартовая эмпирическая терапия в большинстве случаев обусловлена полирезистентными возбудителями, что существенно затрудняет подбор эффективных режимов терапии [10–12].
   Очевидно, что оптимизация стартовой АБТ позволяет улучшить прогноз у больных с НПИВЛ, а одним из путей оптимизации лечения и сдерживания распространения антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов является использование метода ротации антибактериальных препаратов в ОРИТ [13].
   Циклическая или плановая ротация антибиотиков – это периодическая замена режимов стартовой эмпирической терапии инфекций в ОРИТ. Ротация антибиотиков основана на концепции, заключающейся в том, что временное изъятие отдельных групп антибактериальных препаратов из клинической практики позволит сдерживать антибиотикорезистентность в отделении за счет элиминирования резистентных клонов. При этом антибиотики для замены должны быть из другой группы и преодолевать предшествующий механизм резистентности. Однако вопрос длительности циклов ротации остается дискутабельным. Для решения этого вопроса необходимо установить, с какой скоростью формируется и распространяется устойчивость к различным антибактериальным препаратам в ОРИТ.
   В ранее проведенном исследовании изучена динамика распространения антибиотикорезистентности среди возбудителей НПИВЛ в ОРИТ при замене в схемах эмпирической терапии цефтазидима и амикацина на цефепим [14].   

Цель исследования
   
Изучение динамики антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальной инфекции нижних дыхательных путей у пациентов ОРИТ скоропомощной больницы в результате плановой ротации антибактериальных препаратов (замена цефепима на цефоперазон/сульбактам), назначаемых в качестве стартовой эмпирической терапии.

Материал и методы
   
Материалом настоящей работы были результаты исследований, проведенных в период с октября 2003 по сентябрь 2005 г. в ОРИТ скоропомощного стационара. С октября 2003 по декабрь 2004 г. (первый период) в качестве средства стартовой эмпирической терапии НПИВЛ применяли цефепим (максипим) в дозе 4 г в сутки; с января по сентябрь 2005 г. (второй период) в качестве средства эмпирической терапии использовали ингибиторозащищенный b-лактам цефоперазон/сульбактам (сульперазон) в дозе 8 г в сутки. При неэффективности стартовой эмпирической терапии в первом и втором периодах на втором этапе лечения применяли карбапенемы; у крайне тяжелых пациентов (оценка по APACHE II более 15 баллов) карбапенемы назначали на первом этапе эмпирической терапии.
   Ротация цефепима на цефоперазон/сульбактам была обусловлена данными мониторинга антибиотикорезистентности в ОРИТ, показавшими увеличение частоты выделения штаммов Enterobacteriaceae, продуцировавших b-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) и характеризовавшихся устойчивостью к незащищенным цефалоспоринам III–IV поколения [15].
   В анализ включали микроорганизмы, выделенные из нижних отделов дыхательных путей с помощью мини-БАЛ, в диагностически значимых титрах (>103 КОЕ/мл). Чувствительность возбудителей НПИВЛ к исследуемым антибиотикам (цефтазидим, цефепим, цефоперазон/сульбактам, имипенем, меропенем) определяли на плотной питательной среде Мюллера–Хинтона с использованием стандартных коммерческих дисков с антибиотиками.   

Результаты и обсуждение
   
В указанные сроки из секрета нижних дыхательных путей были выделены 844 штамма микроорганизмов. Наиболее частыми возбудителями НПИВЛ были Enterobacteriaceae (23%), Staphylococcus aureus (20%), из которых 89% были MRSA, и Pseudomonas aeruginosa (19%), реже встречались Acinetobacter baumanii (11%), Candida spp. (10%), Stenotrophomonas maltophilia (2%). Структура возбудителей НПИВЛ (см. рисунок) существенно не изменилась после замены цефепима на цефоперазон/сульбактам.

Таблица 1. Потребление антибактериальных препаратов в течение первого и второго периодов ротации схем эмпирической терапии в ОРИТ

Антибиотик

Расход антибиотиков (DDD1), г

период 1 (10.2003–12.2004)

период 2 (01.2005 – 09.2005)

всего

в среднем за 1 мес

всего

в среднем за 1 мес

Цефепим (максипим)

1011,3

67,4

18,5

2,1

Цефоперазон/сульбактам (сульперазон)

0

0

383,0

42,6

Имипенем (тиенам)

212,5

14,2

87,5

9,7

Меропенем (меронем)

240,0

16,0

139,0

15,4

Цефтазидим (фортум)

0

0

10,3

1,1

Ванкомицин (эдицин)

431,0

28,7

272,5

30,3

Всего...

1894,8

126,3

910,8

101,2

1DDD – установленная суточная доза антибиотика.

Таблица 2. Устойчивость Enterobacteriaceae и P.aeruginosa (в %) к антибактериальным препаратам

Антибиотик

Частота устойчивых штаммов1, %

Enterobacteriaceae

Pseudomonas aeruginosa

период 1

период 2

период 1

период 2

Цефтазидим

90,0

95,0

22,5

33,0

Цефепим

57,5

80,5

20,5

24,1

Цефоперазон/сульбактам

10,9

20,8

16,9

12,5

Имипенем

5,1

2,1

50,1

39,5

Меропенем

0

0

44,7

39,5

1Включая штаммы с промежуточной устойчивостью.

 

   Потребление антибактериальных препаратов за указанные периоды представлено в табл. 1. Во втором периоде наблюдалось существенное уменьшение использования цефепима (исключение при эмпирической терапии и назначение в случае выделения P. aeruginosa с документированной чувствительностью только к этому антибиотику); потребление карбапенемов и ванкомицина за два периода существенно не изменилось. Следует отметить тенденцию к снижению среднемесячного потребления антибактериальных препаратов во втором периоде исследования.
   Нами проанализировано влияние ротации схем эмпирической терапии на уровень устойчивости наиболее значимых возбудителей НПИВЛ – Enterobacteriaceae и P. aeruginosa. Частота устойчивых штаммов указанных микроорганизмов за два периода наблюдения представлена в табл. 2.
   Исключение в ОРИТ цефепима на 9 мес не сопровождалось восстановлением чувствительности к нему энтеробактерий (прежде всего K. pneumoniae и E. coli) за счет доминирования в отделении штаммов, продуцирующих CTX-M-тип БЛРС, проявляющих низкую чувствительность ко всем цефалоспориновым антибиотикам, но сохраняющих чувствительность к ингибиторам b-лактамаз. В результате большинство продуцентов БЛРС сохраняло чувствительность к цефоперазону/сульбактаму, несмотря на увеличение частоты выделения устойчивых штаммов в процессе применения этого препарата. Закономерно высокую чувствительность энтеробактерий наблюдали к карбапенемам.
   Ранее проведенное нами исследование [16, 17] показало хорошую активность цефепима in vitro в отношении продуцентов БЛРС и высокую клиническую эффективность препарата при этих инфекциях. Однако в то время в отделении преобладали штаммы энтеробактерий, продуцирующие TEM- и SHV-типы БЛРС, в отношении которых цефепим in vitro превосходит цефалоспорины III поколения. В то же время широкое 1,5-годовое использование цефепима привело к селекции устойчивых к препарату продуцентов CTX-M БЛРС, что не явилось неожиданным фактом [18].
   Во втором периоде исследования существенно не изменился уровень устойчивости P. aeruginosa к цефепиму и цефоперазону/сульбактаму, которые продолжали оставаться самыми активными антибиотиками в отделении в отношении этого микроорганизма. Уменьшение потребления имипенема в отделении на 30% сопровождалось снижением частоты устойчивых к нему штаммов P. aeruginosa на 20%, что точно соответствует опубликованным ранее данным [19].
   В литературе приводятся данные о возможности ограничения распространения устойчивых клонов грамотрицательных бактерий при проведении регулярной ротации эмпирических режимов АБТ в ОРИТ, однако существенной элиминации устойчивых штаммов при коротких 6-месячных циклах ротации не отмечено [20]. В других исследованиях короткие циклы ротации также не приводили к значительному улучшению антибиотикочувствительности нозокомиальных штаммов в ОРИТ [21, 22]. По всей видимости, улучшение эпидемиологической ситуации в ОРИТ возможно либо при более длительной продолжительности периодов ротации, либо при одновременном использовании других подходов к контролю и элиминации устойчивых клонов микроорганизмов.   

Заключение
   
Циклическая ротация эмпирических режимов АБТ в ОРИТ направлена на сдерживание антибиотикорезистентности. В то же время результаты настоящего и ранее проведенных исследований [14] свидетельствуют, что короткие (менее 1 года) циклы ротации не приводят к элиминации устойчивых клонов грамотрицательных микроорганизмов, по крайней мере при использовании антибиотиков одной группы. Наряду с этим получены данные, что 9-месячное использование в ОРИТ цефоперазона/сульбактама в качестве средства стартовой эмпирической терапии НПИВЛ не сопровождалось существенным ростом устойчивости к нему нозокомиальных грамотрицательных микроорганизмов, в частности представителей семейства Enterobacteriaceae и неферментирующих бактерий.

Литература
1. Guidelines for prevention of nosocomial pneumonia. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR 1997; 46 (R1): 1–79.
2. Kirtland SH et al. The diagnosis of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997; 112: 445–57.
3. Montravers P, Veber B, Auboyer C et al. Diagnostic and therapeutic management of nosocomial pneumonia in surgical patients: results of the Eole Study. Crit Care Med 2002.
4. Белоцерковский Б.З. Нозокомиальная пневмония, связанная с ИВЛ у хирургических больных. Дис. … канд. мед. наук. М., 1999.
5. Проценко Д.Н. Нозокомиальная пневмония у больных в острый период тяжелой травмы. Дис. … канд. мед. наук. М., 2003.
6. Fabergas N, Torres A. Strategies in the diagnosis of pneumonia. Refresher course lectures. 10th ESA Anniversary Meeting and 24th EAA Annual Meeting. Euroanaesthesia 2002.
7. Fagon JY, Chastre J, Hance AJ et al. Nosocomial pneumonia in ventilated patients: a cohort evaluating attributable mortality and hospital stay. Am J Med 1993; 94: 281–8.
8. Yakovlev S, Gelfand B, Protsenko D. Ventilator-associated pneumonia in patients with trauma: risk factors concerning mortality [abstract]. 13th European Congress of Clinical Microbiology and Infection Diseases (ECCMID). Clin Microbiol Inf 2003; 9 (Suppl. 1): 392–93.
9. Rello J, Quintana E, Ausin V et al. Incidence, etiology, and outcome of nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients. Chest 1991; 100: 439–4.
10. Trouillet J-L, Chastre J, Vuagnat A et al. Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria. Am J Respire Crit Care Med 1998; 157 (2): 531–9.
11. Cosgrove SE, Kaye KS, Eliopoulous GM, Carmelli Y. Health and economic outcomes of the emergence of third-generation cephalosporin resistance in Enterobacter species. Arch Intern Med 2002; 162 (1): 185–90.
12. Kollef MH, Sherman G, Ward S et al. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115: 462–74.
13. Kollef M et al. Scheduled change of antibiotic classes: a strategy to decrease the incidence of ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156 (4): 1040–8.
14. Protsenko DN, Yakovlev SV, Gelfand BR et al. Antibiotic cycling in ICU: results of 1.5 year experience [abstr P1525]. 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infection Diseases (ECCMID). Clin Microbiol Inf 2004; 10 (Suppl. 3): 429–30.
15. Березин А.Г., Ромашов О.М., Яковлев С.В., Сидоренко С.В. Характеристика и клиническое значение
b-лактамаз расширенного спектра. Антибиотики и химиотер. 2003; 48 (7): 2–8.
16. Romashov O, Yakovlev S, Sidorenko S, Barezin A. Clinical effectiveness of cefepime in case of third-generation cephalosporins treatment failure in nosocomial infections caused by Enterobacteriaceae producing extended-spectrum beta-lactameses [abstr. P751]. 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infection Diseases (ECCMID). Clin Microbiol Inf 2004; 10 (Suppl. 3): 187.
17. Ромашов О.М., Яковлев С.В., Сидоренко С.В., Березин А.Г. Эффективность цефепима при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных энтеробактериями – продуцентами
b-лактамаз расширенного спектра. Инфекции и антимикроб. тер. 2003; 5 (3): 93–4.
18. Pujol M, Pena C, Tubau F et al. Emergence of an extended-spectrum beta-lactamase producing Klebsiella pneumoniae following an increased use of cefepime in ICUs [abstr. K-1180]. Abstracts of 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Chicago, USA, December 16–19, 2001, p. 405.
19. Lepper PM, Grusa E, Reichl H et al. Consumption of imipenem correlates with beta-lactam resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46 (9): 2920–5.
20. Brass C, Cohen I, Aniello S et al. 3 years of antibiotic cycling in a SICU [abstr. K-1129]. Abstracts of 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Chicago, USA, December 16–19, 2001, p. 404.
21. De Mol P. Antibiotic treatment rotation: effect on bacterial resistance in an intensive care unit [abst. K-1205]. Abstracts of 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Chicago, USA, December 16–19, 2001, p. 411.
22. Goff DA, Mangino J, Ышукфцылш SJ, et al. Combating Gram-negative bacterial resistance in the medical intensive care unit with antibiotic cycling [abstr. K-1130]. Abstracts of 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Chicago, USA, December 16–19, 2001, p. 405.



В начало
/media/infektion/05_04/131.shtml :: Wednesday, 17-May-2006 22:31:45 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster