Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 07/N 4/2005 ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ

Герпетический (HSV I/II) энцефалит: алгоритмы диагностики и терапии


Ю.В.Лобзин, В.В.Пилипенко, М.М.Одинак, И.А.Вознюк, М.В.Клур

Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова, Санкт-Петербург; Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург; Городская инфекционная больница №30 им. С.П.Боткина, Санкт-Петербург

Актуальность нейроинфекций обусловлена прежде всего тяжестью течения заболеваний, высокой летальностью, тяжелыми инвалидизирующими резидуальными последствиями и связанным с этим значительным экономическим ущербом.
   В России многоцентровые исследования, посвященные частоте выявления герпетического энцефалита (ГЭ), вызываемого HSV I/II типов, не проводились. Вместе с тем общепризнанным является тот факт, что именно ГЭ относится к наиболее тяжелым в группе вирусных энцефалитов [1, 2]. Показатели летальности составляют от 20 до 80% в разных возрастных группах в зависимости от формы заболевания и времени начала лечения [2–4]. Высока вероятность формирования тяжелых психических и неврологических последствий в исходе заболевания [4, 5]. В зарубежных публикациях [5, 6] имеются немногочисленные сведения об этиологической значимости HSV I/II-инфекции в структуре нейроинфекционных заболеваний в целом и вирусных энцефалитов в частности. Так, английский исследователь K.Davison и соавт. [6], проанализировав более 6400 случаев вирусных энцефалитов за 10 лет по всей территории Англии, утверждают, что именно ГЭ, вызванные HSV I/II, занимают лидирующее место в этиологической структуре вирусных энцефалитов и составляют 40–46% от числа всех “расшифрованных” вирусных энцефалитов ежегодно.
   Благодаря внедрению молекулярно-биологических методов диагностики [7, 8] и методов инструментальной нейровизуализации [4, 9, 10] в последние годы частота диагностики рассматриваемой патологии увеличивается. Вместе с тем следует признать пока еще недостаточным опыт инфекционистов и врачей смежных специальностей в вопросах диагностики, дифференциальной диагностики и терапии ГЭ. В связи с этим могут представлять определенный интерес некоторые наши собственные наблюдения.   

Материал и методы
   
За период с 2000 по 2003 г. в клиниках ВМА им. С.М.Кирова и Городской инфекционной больнице №30 им. С.П.Боткина мы наблюдали 10 больных ГЭ. Изучены клинические проявления заболевания и результаты лабораторно-инструментальных исследований с целью определения наиболее значимых для диагностики ГЭ.   

Результаты
   
Характеристика больных, их возраст, форма заболевания и исходы представлены в табл. 1.
   Как видно, в 6 случаях заболевание протекало в форме острого ГЭ. Изучение ближайшего анамнеза не выявило случаев экстраневральной манифестации герпетической инфекции перед развитием ГЭ. Только 1 пациент имел контакт в семье с больным локализованной кожно-слизистой формой HSV I/II-инфекции (Herpes labialis).
   У 3 пациентов установлен диагноз подострого рецидивирующего ГЭ. В отдаленном анамнезе у этих больных имелись указания на 2–3 рецидива кожных проявлений HSV-инфекции. Длительность заболевания до госпитализации составляла от 2 нед до 1,5 мес.
   Длительность заболевания более 2 лет, 1–2-кратные рецидивы кожных проявлений HSV-инфекции отмечены у 1 больного с диагнозом “хронический ГЭ”.

Таблица 1. Общая характеристика больных ГЭ

Показатель

Острый ГЭ (n=6)

Подострый ГЭ (n=3)

Хронический ГЭ (n=1)

Возраст, лет

<30 (2)

30–50 (2)

35

30–50 (2)

>60 (1)

 

>60 (2)

   

Пол

Ж – 5, М –1

Ж – 3

М

Сроки болезни до госпитализации*, сут

<2 (2)

>7 (3)

>1 года

>7 (4)

   

Состояние при поступлении

Тяжелое (4)

Тяжелое (2)

Средней тяжести

Крайне тяжелое (2)

Средней тяжести (1)

 

Длительность лечения, мес

<1 (2)

<1 (1)

<1

< 2 (2)

<2 (2)

 

>3 (2)

   

Исход заболевания**

Умерли (4)

Умерли (3)

Улучшение состояния

Выздоровление (1)

   

Остаточные явления (1)

   

Примечание. * – сроки от дебюта неврологических проявлений ГЭ до начала противовирусной терапии; ** – выздоровление – незначительные астенические проявления без неврологического дефицита; остаточные явления – стойкие выраженные проявления психического и неврологического дефицита, т.е. инвалидизация.

Таблица 2. Клинические и лабораторные проявления различных форм ГЭ

Показатель

Острый ГЭ (n=6)

Подострый ГЭ (n=3)

Хронический ГЭ (n=1)

Начало

Острое

Постепенное, в течение 1–2 нед

Определить трудно

Синдром инфекционной интоксикации

Да, выражен

Сомнителен

Нет

Фоновые интеллектуально-мнестические нарушения

Нет

Да

Незначительны

Мышечная ригидность*

Нет

Характерна

Не характерна

Фоновый судорожный синдром

Нет

Характерен

Не характерен

Прогрессирование ОНГМ

24–48 ч

В течение 7–10 дней

Не характерно

Лейкоцитоз в анализах крови**

Характерен

Не характерен

Не характерен

Изменения ЦСЖ***

Иногда БКД

Не характерны

Не характерны

МР-признаки некротического энцефалита

Характерны

Характерны

Не характерны

Примечание. * – наличие мышечной ригидности до развития признаков ОНГМ; ** – изменения лейкоцитарной формулы крови при поступлении больного в стационар. В 5 из 6 случаев острого ГЭ был выявлен лейкоцитоз с умеренным нейтрофилезом, в дальнейшем изменения формулы крови отражали наличие и/или выраженность бактериальных осложнений, прежде всего вентиляторассоциированных; *** – БКД – белково-клеточная диссоциация. В наблюдаемых нами случаях воспалительные изменения ЦСЖ были маловыраженными и нестойкими.

Диагностическая и лечебная тактика при остром ГЭ

 

МР-томограммы ГМ больного А., 55 лет, находившегося на лечении в ВМА с герпетическим менингоэнцефалитом. Отчетливо видны обширные зоны некрозов в белом и сером веществе обоих полушарий ГМ. В этом клиническом наблюдении больной находился на ИВЛ более 4 мес, летальный исход.


   У всех больных острым ГЭ отмечено острое начало заболевания, повышение температуры тела до 37,5–38,5°С. В течение 1–2 дней все больные отмечали “гриппоподобное состояние”, умеренную головную боль. На 2–3-и сутки от начала заболевания состояние всех больных резко ухудшалось. Головная боль приобретала распирающий нестерпимый характер, отмечались феномены гиперестезии, в течение нескольких часов уровень сознания нарушался от оглушения до глубокого сопора. У 4 из 6 больных отмечались клонусы в конечностях, которые к исходу 3-х суток приобретали характер генерализованных клонико-тонических. В 3 случаях имелись признаки галлюцинаторного бреда. Все больные поступили в стационар с признаками отека и набухания головного мозга (ОНГМ), 2 из них – с начальными проявлениями дислокационного синдрома. Диагнозами направления в стационары были: “грипп, тяжелая форма с явлениями менингизма”, “острое нарушение мозгового кровообращения”, “менингоэнцефалит” и “объемный процесс головного мозга” (у 1, 2, 1 и 1 больного соответственно).
   При подостром течении ГЭ заболевание характеризовалось постепенным ухудшением самочувствия, непостоянным субфебрилитетом, общей слабостью, головной болью. У 4 больных отмечены нарушения мышечного тонуса по типу нарастающей ригидности и медленно прогрессирующей очаговой неврологической симптоматики в виде гемипарезов, афазии. Во всех случаях наблюдали постепенное прогрессирование интеллектуально-мнестических нарушений в течение 2–4 нед. Больных госпитализировали в тяжелом состоянии с различными неврологическими диагнозами.
   У больного хроническим ГЭ на момент госпитализации определялись признаки астенического синдрома, интеллектуально-мнестические нарушения и незначительной выраженности неврологический дефицит в виде правосторонней пирамидной симптоматики.
   С учетом явных проявлений очагового поражения головного мозга (ГМ) всем больным с целью нейровизуализации выполняли магнитно-резонансную томографию (МРТ) и компьютерную томографию (КТ) ГМ, в 3 случаях острого ГЭ эти исследования были выполнены на 2-е сутки от начала болезни. По результатам МРТ-исследований у всех больных были выявлены признаки диффузного отека ГМ с явным сужением желудочков мозга и локальные (очаговые) повреждения серого (в меньшей степени) и белого вещества, преимущественно в височных долях ГМ с количеством фокусов от 1 до 3. При КТ ГМ выявлялись признаки отека ГМ, очаговые изменения визуализировались только у 4 больных при повторном проведении исследования – на 8–10-е сутки лечения в стационаре. У 1 пациента с хроническим ГЭ помимо минимальных очаговых изменений при первом МРТ-исследовании были выявлены паравентрикулярные ликворные кисты.
   Лишь в 2 случаях были выявлены признаки менингита с низким плеоцитозом в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) – не более 14 клеток в 1 мкл при небольшом повышении содержания белка до 0,99 г/л и 1,2 г/л.
   Основные клинические проявления заболевания, результаты лабораторных исследований крови и ЦСЖ представлены в табл. 2.
   С учетом клинических проявлений заболевания, его динамики, тяжести состояния больных, наличия МР-признаков очагового энцефалита кровь и ЦСЖ больных были подвергнуты вирусологическому скринингу – серологическим и ПЦР-исследованиям. Исследования выполнены в Городском диагностическом центре (вирусологический) Санкт-Петербурга (главный врач С.С.Вашукова, зав. отделом молекулярных методов детекции – А.В.Семенов). При проведении ПЦР-исследований использованы коммерческие тест-системы ЦНИИЭ МЗ и СР РФ (Россия), для ИФА-исследований – коммерческие тест-системы “Хоффман ля Рош” (Швейцария). При исследовании образцов ЦСЖ на HSV I/II методом ПЦР в 8 случаях из 10 были получены позитивные ответы уже через 12–24 ч от момента направления проб. Причем в 2 случаях острого ГЭ ответ был получен не позднее 2 сут от начала заболевания. В 2 случаях ПЦР-позитивный ответ был получен при повторном исследовании ЦСЖ через 5 и 6 дней от поступления больных в стационар. Таким образом, результаты ПЦР-исследования ЦСЖ подтвердили этиологию заболевания в 100% случаев. Исследование сыворотки крови больных методом ПЦР дало положительные результаты в 7 случаях из 10. Результаты исследования сыворотки крови больных на суммарные титры антител к HSV I/II не имели диагностического значения, так как в 7 случаях из 10 мы не выявили диагностически значимого нарастания или убывания титра специфических антител в динамике заболевания. При обследовании были исключены также менингококковая инфекция, клещевой боррелиоз, иерсиниозы, туберкулез, токсоплазмоз, ЛХМ, энтеровирусы, клещевой энцефалит, CMV, EBV, VZV.
   Анализ сроков установления диагноза и начала противовирусной терапии от момента заболевания показал, что в группе больных острым ГЭ только у 2 пациентов из 6 правильный диагноз был поставлен не позднее 72 ч от начала болезни. В группе больных с подострым течением ГЭ сроки постановки диагноза составили от 1,5 до 3 нед. В 1 случае хронического ГЭ длительность заболевания превышала 2 года, за это время больной не получал противовирусную терапию, этиология заболевания была установлена при госпитализации.
   Комплексное лечение при обязательном проведении интенсивного наблюдения включало респираторную поддержку с ингаляцией увлажненного кислорода, при дислокационных осложнениях больных переводили на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) с соответствующими состоянию режимами вентиляции (9 больных). В лечебных схемах применяли препараты метаболической и нейровегетативной защиты мозга (ГАМК, глиатилин, актовегин и др.), седативные средства. Инфузионную терапию назначали в объемах и составе, позволяющих корригировать нарушения водно-электролитного баланса. Применялись также дексаметазон, дегидратационные средства, антиоксиданты, ангиопротекторы (сулодексид – в том числе и как антикоагулянт трентал и др.), антикоагулянты (гепарин, фраксипарин), витамины группы В. Нутритивную поддержку осуществляли адекватным зондовым питанием и парентерально. Всем пациентам, находящимся на аппаратном дыхании, с профилактической и лечебной целью назначали антибиотики с учетом динамики заболевания и результатов бактериологического мониторинга.
   В качестве препарата противовирусной химиотерапии назначали ацикловир (зовиракс, “Glaxowellcome”) в суточных дозах 30–50 мг на 1 кг массы тела, внутривенно, в 3 введения, в 6 случаях к терапии добавляли реаферон (“Вектор-Фарма”, Россия) и в 1 случае – роферон-А (“Roche”) по стандартной схеме. Длительность парентерального введения зовиракса составляла не менее 14 сут у всех больных. Основанием для отмены противовирусных препаратов являлся отрицательный результат ПЦР-исследования ЦСЖ. У 2 больных по результатам повторного обнаружения в динамике РНК HSV I/II в ЦСЖ методом ПЦР был проведен повторный 7-дневный курс ацикловира.
   В 9 из 10 описываемых случаев заболевание протекало в тяжелой форме, длительность стационарного лечения составила в среднем более 1,5 мес (от 3 нед до 4 мес), длительность ИВЛ в случаях острого и подострого ГЭ составила от 1,5 сут до 2 нед, в 1 случае – 169 сут.
   В 1 случае острого ГЭ заболевание завершилось практически полным выздоровлением, в случае хронического ГЭ после 14-дневного курса ацикловира на фоне подавленной интратекальной репликации вируса удалось добиться значительного улучшения самочувствия больного с умеренным регрессом неврологической симптоматики.
   В 8 случаях заболевание закончилось летальным исходом (погибли 5 из 6 больных острым ГЭ, все больные подострым ГЭ). В 2 случаях вскрытие не проводилось. В остальных случаях диагноз ГЭ был подтвержден по результатам патологоанатомического исследования. Кроме того, у 1 погибшего 42-летнего мужчины помимо признаков тяжелого некротического ГЭ было посмертно установлено наличие злокачественной опухоли головного мозга в стадии распада, что прижизненно обсуждалось в плане дифференциального диагноза. Возможно, что это наблюдение косвенным образом подтверждает существующее мнение о том, что активизация хронических форм герпетических поражений ЦНС или развитие острой герпетической нейроинфекции в определенной степени связаны с иммуносупрессией на фоне тяжелой онкологической или иной патологии.
   На основании изложенного мы предлагаем алгоритм диагностики и лечения ГЭ (см. схему).   

Выводы
   
1. Поражения ЦНС HSV I/II-этиологии в виде острого или подострого ГЭ отличаются крайне тяжелым осложненным течением и неблагоприятным прогнозом.
   2. Объективные трудности в установлении диагноза приводят, как правило, к позднему началу противовирусной терапии.
   3. Характерными клиническими признаками острого ГЭ являются: острое начало болезни с фебрильной лихорадкой и симптомами общей инфекционной интоксикации, а также быстрое (в течение 1–2 сут) прогрессирование проявлений очагового поражения ЦНС в сочетании с ОНГМ, нарушениями сознания и витальных функций.
   4. Алгоритм диагностики ГЭ должен предусматривать в обязательном порядке анализ не только клинико-лабораторных данных, но и МРТ-исследование ГМ как наиболее ранний и информативный метод нейровизуализации патологического процесса.
   5. В целях этиологической расшифровки диагноза и оценки эффективности противовирусной терапии целесообразно использовать метод ПЦР с исследованием ЦСЖ в качестве информативного экспресс-метода диагностики.
   6. При остром ГЭ максимально раннее назначение ацикловира в адекватных суточных дозах, возможно и до получения ответа ПЦР-исследования, может повысить вероятность благоприятного исхода заболевания.   

Литература
1. Сорокина М.Н., Безух С.М. Поражения нервной системы при герпетической инфекции. СПб.: СПб НИИДИ; 1996.
2. Протас И.И. Герпетический энцефалит (клиника, патогенез, терапия). Минск: ООО “МЕТ”, 2000.
3. Деконенко Е.П., Лобов М.А., Идрисова Ж.Р. Поражения нервной системы, вызываемые вирусом простого герпеса. Неврол. журн. 1999; 4: 46–52.
4. Coren ME, Buchdahl RM, Cowan FM et al. Imaging and laboratory investigation in herpes simplex encephalitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67: 243–5.
5. Whitley RJ. Viral encephalitis. N Engl J Med 1990; 323: 242–50.
6. Davison KL, Crowcroft NS, Ramsay ME et al. Viral Encephalitis in England, 1989-1998: What Did We Miss? Emerging Inf Diseases 2003; 9 (2): 234–9.
7. Read SJ, Kurtz JB. Laboratory diagnosis of common viral infections of the central nervous system by using a single multiplex PCR screening assay. J Clin Microbiol 1999; 37: 1352–5.
8. Sauerbrei A, Eichhorn U, Hottenrott G, Wutzler P. Virological diagnosis of herpes simplex encephalitis. J Clin Virol 2000; 17: 31–6.
9. Михайленко А.А. Герпетические инфекции. В: Акимов Г.А. (ред.) Дифференциальная диагностика нервных болезней. Руководство для врачей. СПб.: Гиппократ, 1997; 316–27.
10. Лобзин Ю.В., Пилипенко В.В., Громыко Ю.Н. Менингиты и энцефалиты. СПб.: Фолиант, 2003.



В начало
/media/infektion/05_04/135.shtml :: Wednesday, 17-May-2006 22:31:46 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster