Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 07/N 4/2005 НОВОСТИ АНТИМИКРОБНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

Проблемы антибактериальной терапии хирургических инфекций, вызванных резистентной грамположительной флорой


В.Б.Белобородов

Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Введение
   
К резистентной грамположительной флоре в настоящее время относят резистентные к метициллину или оксациллину стафилококки, энтерококки – резистентные к ампициллину и ванкомицину, пневмококки – со сниженной чувствительностью или резистентные к пенициллину и цефалоспоринам III генерации. В плане хирургических инфекций наиболее актуальными возбудителями являются резистентные стафилококки.

Проблема резистентной грамположительной флоры
   
Для S.aureus характерны два механизма резистентности к антибиотикам – продукция бета-лактамаз, способных разрушать пенициллин, и наличие аномального пенициллинсвязывающего белка (ПСБ2а), неспособного связываться с бета-лактамными антибиотиками.
   Впервые продукция пенициллиназы у S.aureus была описана в 1944 г. прошлого века. В 50-е годы практически все госпитальные штаммы S.aureus продуцировали пенициллиназу, а с начала 70-годов они стали появляться и во внебольничной среде [1]. Решение этой проблемы было найдено с помощью устойчивых к гидролизу пенициллиназами полусинтетических пенициллинов – метициллина и оксациллина.
   Метициллин внедрен в клиническую практику в 1959 г. и был первым полусинтетическим пенициллином, устойчивым к бета-лактамазам. Однако вскоре после этого в Европе была описана вспышка инфекций, вызванных резистентными к метициллину S.aureus (MRSA), в настоящее временя они описаны во всем мире [2–5]. Недавние генетические исследований MRSA указали на то, что причиной пандемии были 3 клона, первоначально выделенные в 1959 г. в Дании и Англии [6]. В США 52% всех штаммов S.aureus, выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), и 42% S.aureus, выделенных вне ОРИТ, обладали резистентностью к метициллину [2]. Появление MRSA в США было подтверждено многими исследованиями национальной системы контроля нозокомиальных инфекций. Было показано, что 55% штаммов S. aureus, выделенных в 315 больницах, были резистентными к метициллину [7] (табл. 1). Кроме того, MRSA выделяют у живущих в домах престарелых. Обычно MRSA кроме резистентности к бета-лактамным антибиотикам одновременно обладают резистентностью ко многим другим классам антибиотиков: аминогликозидам, макролидам, фторхинолонам, клиндамицину, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу.
   В 1997 г. появилась новая проблема внебольничных MRSA: в США погибли 4 детей в результате инфекций, вызванных этим микроорганизмом [8]. Эти штаммы были генетически сходными, но отличались от обычных нозокомиальных штаммов MRSA.
   Опубликовано более 13 000 случаев инфекций, вызванных внебольничными штаммами MRSA [9]. Имеются описания инфекций, возникающих в определенных популяциях пациентов: внутривенных наркоманов, спортсменов, занимающихся контактными видами спорта (футбол, борьба), инфицированных ВИЧ, военнослужащих [10]. В большинстве этих случаев областью инфекции являются кожа и подкожная клетчатка, однако примерно у 5% пациентов инфекция протекает в виде бактериемии, некротической пневмонии, септического артрита и бурсита [11]. Некоторые штаммы имели гены, кодирующие лейкоцидин Пантон-Валентайна, который является фактором вирулентности, был связан с тяжелым течением инфекции у детей и некротической пневмонией, протекавших с гипотензией, легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью [12,13]. Эти штаммы часто были резистентными к бета-лактамным антибиотикам, но оставались чувствительными к гентамицину, клиндамицину, рифампицину и ко-тримоксазолу [12]. Механизм резистентности к метициллину определялся появлением нового генетического элемента, названного геном mec IV, причем большинство внебольничных штаммов MRSA относилось к 2 клонам [1]. С практической точки зрения эти штаммы должны рассматриваться как резистентные к бета-лактамным антибиотикам. Для лечения внебольничных инфекций, вызванных MRSA, преимущество имеют клиндамицин и ко-тримоксазол, возможно, в комбинации с рифампицином.   

Колонизация
   
MRSA способны колонизировать слизистую оболочку носа, кожу, реже их обнаруживают в моче и кале. Перенос MRSA руками персонала является главным путем распространения флоры от одного пациента к другому. Колонизация секрета дыхательных путей у пациентов, которым проводится искусственная вентиляция легких (ИВЛ), и в ожоговых отделениях может возникать в результате попадания из воздуха контаминированных капель от медицинского персонала и колонизовать или инфицировать пациентов. Добиться эрадикации MRSA при колонизации кожи и слизистых оболочек существенно сложнее, чем вылечить инфекцию. Это связано с относительно небольшим количеством антибиотиков, активных в отношении MRSA, которые могут попадать в секрет слизистой оболочки носа в концентрации, необходимой для элиминации микробов. В соответствии с основными принципами лечения инфекционных болезней колонизация не нуждается в лечении, лечение должны получать только пациенты с признаками инфекции.
   Применение некоторых антибиотиков может приводить к увеличению колонизации MRSA, например цефтазидима. Колонизация пациентов в первую очередь зависит от строгости мер по контролю инфекций. Одни и те же методы применяются для ограничения распространения MSSA и MRSA [2, 4–7, 14,15].   

Области наиболее частого развития инфекций и колонизации
   
В табл. 2 представлен спектр инфекций, вызванных MRSA. Кожа и мягкие ткани являются наиболее частой локализацией инфекций, вызванных MRSA. Инфекции могут быть ограничены верхними слоями дермы (целлюлит) или вовлекать более глубокие структуры (абсцессы мягких тканей). Инфекции, вызванные стафилококками, отличаются от инфекций, вызванных стрептококками группы А, наличием булл и отсутствием генерализованного воспаления. Высокая лихорадка, озноб, лимфангит более характерны для инфекций, вызванных стрептококками группы А. Стафилококковые абсцессы мягких тканей могут развиваться в результате тупой или открытой травмы, могут быть вызваны MSSA или MRSA. Эти абсцессы чаще возникают у пациентов с сахарным диабетом, сопровождаются высокой лихорадкой и ознобом. При стафилококковом целлюлите озноб наблюдается редко в отличие от стрептококкового. MRSA может быть причиной возникновения синдрома токсического шока у пациентов, колонизированных или инфицированных токсигенными штаммами [1, 11].   

Инфекции костей и суставов
   
S.aureus – наиболее частая причина инфекций костей и суставов, в том числе септического артрита и острого остеомиелита. В зависимости от географических особенностей возбудителями могут быть и MSSA, и MRSA. Клинические проявления не отличаются от таковых, вызванных другими возбудителями. Возбудителями инфекций искусственных суставов бедра и колена наиболее часто бывают коагулазонегативные стафилококки (CNS), S.aureus (в том числе MRSA) занимает второе место. Из-за низкой вирулентности CNS S.aureus чаще является причиной остро развивающейся инфекции искусственных суставов [2, 12, 16].   

Ангиогенные инфекции
   
Стафилококковый эндокардит обычно протекает в виде острого инфекционного эндокардита (ОИЭ). Увеличение роли MRSA в развитии ОИЭ объясняется расширением географического распространения. Обычно стафилококковые ОИЭ поражают нормальные клапаны в результате стафилококковой бактериемии. Нозокомиальные случаи ОИЭ могут возникать после применения внутрисердечных устройств для мониторинга. Стафилококковый эндокардит может быть результатом катетеризации сосудов, внутрисердечной установки электрода водителя ритма, может сопровождаться поражением нативного или искусственного клапана. Стафилококковый ОИЭ часто наблюдается у внутривенных наркоманов, для которых характерно поражение клапанов правого отдела сердца. Прогноз эндокардита у этой категории пациентов лучше, чем у нормальных пациентов с аналогичной локализацией инфекции [2, 11].
   Катетеризация центральных вен необходима для проведения современного лечения. Однако эти устройства лишены нормальных защитных механизмов и создают туннель через кожу и мягкие ткани, достигающий центральных вен. Кожа человека обычно колонизована стафилококками, которые могут распространяться вдоль катетеров и достигать кровотока. Стафилококковая бактериемия может прекращаться самостоятельно, но может быть причиной локальной или метастатической инфекции. У некоторых пациентов развивается тяжелый сепсис и летальный исход. Клинические проявления стафилококковой бактериемии зависят от области входных ворот, количества флоры и состояния резистентности макроорганизма. У пациентов со стрептококковой бактериемией или эндокардитом обычно можно обнаружить источник в виде инфекции кожи и мягких тканей или костей и суставов. В отсутствие определенного источника инфекции обязательно необходимо иметь в виду высокую вероятность эндокардита. У некоторых пациентов источник инфекции вообще может быть не обнаружен. Для эффективного лечения стафилококковой бактериемии всегда необходимо исключить вероятность инфекции, связанной с внутривенными устройствами, которые должны быть удалены или заменены [7, 12].   

Остеомиелит позвоночника
   
Обычно бывает осложнением бактериемии S.aureus. Стафилококки, попадающие в кровоток, обычно инфицируют те кости и суставы, которые до этого имели повреждения. Стафилококковые инфекции и абсцессы часто наблюдаются в телах позвонков или дисках, поврежденных артритом. У пожилых пациентов могут возникать паравертебральные или эпидуральные абсцессы с признаками остеомиелита позвоночника [2, 11, 17].   

Выбор адекватной терапии MRSA
   
Основным препаратом для лечения инфекций, вызванных MRSA, долгие годы являлся ванкомицин, который был внедрен в клиническую практику в 1956 г., однако интенсивно не использовался примерно до середины 70-х годов [18]. Возрастание применения ванкомицина было связано с появлением необходимости лечения инфекций, вызванных MRSA, с 2% (1974 г.) до более чем 50% (2000 г.) [18, 19]. Ванкомицин в основном применяли для лечения пациентов с инфекциями, вызванными MRSA, пациентов с инфекциями, вызванными грамположительными бактериями, при наличии противопоказаний к применению бета-лактамных антибиотиков и пациентов с инфекциями, связанными с имплантацией искусственных материалов или катетеризацией центральных вен.
   Эффективность ванкомицина были доказана, и в настоящее время он применяется с целью профилактики эндокардита в результате транзиторной бактериемии, возникающей у пациентов с аллергией на пенициллин, которым проводятся инвазивные диагностические и лечебные процедуры, у пациентов с абдоминальной, гинекологической или урологической патологией [20]. Тем не менее в последнее время обсуждаются серьезные проблемы, связанные с его применением. Во-первых, быстрая инфузия ванкомицина приводит к выделению гистамина (синдром “красного человека”), которое обычно отсутствует при более медленном введении препарата. У 3–4% пациентов выявляются аллергические реакции немедленного типа в виде крапивницы, а у небольшого количества пациентов развивается обратимая миелосупрессия [19, 21]. Во-вторых, ванкомицин не может применяться внутрь для лечения тяжелых инфекций из-за низкого всасывания, поэтому он вводится только внутривенно в виде медленной инфузии (не менее 60 мин) 2 раза в сутки. В-третьих, у клиницистов возникает вопрос об адекватности применения ванкомицина в определенных обстоятельствах из-за недостаточной клинической эффективности и высокой частоты рецидивов инфекции [22–26]. И последнее, много вопросов возникает по клинической эффективности в отношении штаммов со сниженной чувствительностью к ванкомицину (VISA), уже не говоря о штаммах, резистентных к ванкомицину [27–30].
   Несмотря на то что клиническая эффективность в отношении VISA пока недостаточно изучена, появление этих микроорганизмов является индикатором высокой вероятности появления резистентных штаммов [29–31], что стало реальностью в 2002 г., когда было опубликовано сообщение о 2 пациентах с инфекциями, вызванными резистентными к ванкомицину S.aureus (VRSA) [27, 32]. В обоих случаях изоляты имели ген vanA, который определяет резистентность к ванкомицину и который, предположительно, мог быть получен от энтерококков, резистентных к ванкомицину (VRE), в процессе лечения полимикробных инфекций. В апреле 2004 г. был описан третий клинический штамм VRSA, который был выделен от пациента, длительно находящегося в доме престарелых [33]. В марте 2003 г. при изучении этого штамма оказалось, что он имеет и mecA, и vanA гены, однако этот случай не был эпидемиологически связан с двумя другими выделенными ранее VRSA. Хотя этот штамм содержал ген vanA, минимальная подавляющая концентрация (МПК) к ванкомицину была низкой при тестировании автоматическим методом. Резистентность к ванкомицину была выявлена референтным методом (серийным разведением). Поэтому было сделано заключение, что такие инфекции, вызванные VRSA, могли быть еще, однако не были подтверждены лабораторно. Поэтому рекомендуется все клинические штаммы проверять ручными методами (серийным разведением, диско-диффузионными методами). Альтернатива ванкомицину
   
В последние 5 лет в мире применяется 3 альтернативных ванкомицину препарата для лечения инфекций, вызванных MRSA: хинупристин/дальфопристин, линезолид и даптомицин. Основные сравнительные характеристики препаратов, активных в отношении MRSA, представлены в табл. 3. Однако в РФ в настоящее время из всех этих препаратов для клинического применения доступен только линезолид. Поэтому целесообразно провести сравнение ванкомицина и линезолида.
   Линезолид – первый препарат класса оксазолидинонов, который может вводиться внутривенно или назначаться внутрь. Препарат при приеме внутрь обладает очень высокой биодоступностью (около 100%) и сывороточная концентрация сопоставима с таковой при парентеральном введении [34]. Линезолид показан для лечения инфекций, вызванных резистентными к ванкомицину E. faecium; нозокомиальной пневмонии, вызванной S.aureus (штаммами, чувствительными и резистентными к метициллину) и Streptococcus pneumoniae (штаммы, резистентные к пенициллину); осложненных инфекций кожи и подкожной клетчатки, в том числе диабетической стопы и остеомиелита, вызванных S.aureus, S.pyogenes, S.agalactiae; внебольничной пневмонии, вызванной S.pneumoniae или S.aureus.
   При проведении рандомизированного многоцентрового двойного слепого исследования одна группа пациентов (n=400) получала линезолид по 600 мг внутривенно через 12 ч, а затем по 600 мг внутрь через 12 ч, а другая группа (n=419) получала оксациллин по 2 г внутривенно через 6 ч с последующим переходом на диклоксациллин по 500 мг внутрь через 6 ч. Клиническая эффективность линезолида составила 90%, а препаратов сравнения – 85%. Наиболее частыми побочными эффектами оказались тошнота, рвота, диарея и головная боль; случаи резистентности к линезолиду уже описаны в литературе.
   В многоцентровом исследовании, проведенном в Северной Америке, Латинской Америке и Европе, проведено сравнение линезолида (внутривенно с переходом на прием внутрь) и ванкомицина (только внутривенно) у 460 пациентов с подозрением или подтвержденной инфекцией, вызванной резистентными к метициллину стафилококками. Средняя продолжительность стационарного лечения оказалась достоверно короче у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, которые получали линезолид. При этом пациенты в основном были выписаны в течение первой недели лечения, внутривенная терапия продолжалась только несколько дней. Пациенты, которых лечили ванкомицином, вынуждены были до конца лечения получать внутривенные инфузии препарата, что и привело к их более поздней выписке. Одним из положительных моментов являлось снижение потребления медицинских ресурсов в группе пациентов, получавших линезолид, в результате раннего перехода на прием препарата внутрь с более короткой продолжительности стационарного лечения [35].
   Высокая эффективность линезолида по сравнению с ванкомицином позволила сократить общую продолжительность лечения c 14 до 9 дней (p=0,052) в целом, а у пациентов, оценка которых проводилась только клинически, – с 16 до 8 сут (p=0,0025) [36].   

Бактерицидные и бактериостатические препараты
   
До настоящего времени в клинической среде обсуждается проблема преимуществ и недостатков применения для лечения инфекций антибактериальных препаратов, обладающих бактерицидным и бактериостатическим действием. Первая публикация, разделившая антимикробные препараты на бактерицидные и бактериостатические, была сделана в 70-е годы [37]. Имелось в виду, что бактерицидные препараты убивают бактерии, а бактериостатические – только ингибируют их рост. Это простое разделение препаратов по их активности было очень привлекательным для клиницистов, так как интуитивно приводило к заключению о том, что бактерицидная активность имеет существенные преимущества. Однако, несмотря на 30-летнюю историю обсуждения этой проблемы, до настоящего времени нет согласованного мнения по поводу клинической значимости этих различий.
   К группе препаратов с бактериостатическим эффектом относят макролиды, тетрациклины, сульфаниламиды, клиндамицин, линезолид и левомицетин. Антимикробные препараты считаются бактериостатическими в том случае, если отношение минимальной бактерицидной концентрации (МБК) и минимальной ингибирующей концентрации в отношении определенного микроорганизма равно или выше 16. Если это отношение меньше или равно 4, препарат считается бактерицидным. Согласно общепринятым стандартам лабораторной диагностики (NCCLS) препарат считается бактерицидным в том случае, если он снижает количество колониеобразующих единиц в миллилитре более чем на 3 десятичных логарифма (99,9%) после 18–24-часовой инкубации в жидкой питательной среде [38]. Для того чтобы быть уверенным в точности оценки киллинга, соответствующего 99,9%, количество микробов для проведения исследования МБК должно составлять не менее 5ґ105 КОЕ/мл.
   К группе бактерицидных препаратов относят бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, ванкомицин, фторхинолоны, даптомицин, метронидазол. Традиционно определение бактерицидной активности основано на исследовании in vitro, когда активность препарата должна быть достаточной для подавления роста 99,9% микроорганизмов. Обычно применяется стандартная лабораторная методика (in vitro) – метод определения чувствительности к антибиотикам с помощью последовательных разведений антибиотика в питательной среде (бульон) с определением МПК и МБК. Если МБК превышает МПК в 32 раза или более, микроб определяется как толерантный. Литература по клиническому значению толерантных штаммов S.aureus обширна, однако данные очень сложно интерпретировать из-за того, что методы и определения слишком вариабельны [39, 40].
   Изучение кривой зависимости гибели микробов от времени является другим методом определения киллинга бактерий. В этих исследованиях измерение микробного киллинга оценивали в зависимости от времени и концентрации [41]. Имеется сомнение в возможности проведения этого теста в обычной лаборатории, так как он является достаточно сложным, дорогим и не имеет однозначной интерпретации результатов. Данный метод (исследование кривой бактериального киллинга) позволяет изучить взаимодействие препаратов, оценить синергичное действие пенициллина и аминогликозидов в лечении эндокардита, вызванного энтерококками. Исследование бактерицидности сыворотки, или тест Schlichter, который является модификацией метода разведения бульона, применяется более 40 лет для определения бактерицидной активности [42]. Особенностью этого метода является то, что сыворотка, полученная из области инфекции (точно так же, как суставная жидкость или ликвор), может быть использована для определения бактерицидной активности, однако это тест используется очень редко из-за сложности стандартизации и интерпретации результатов.

Таблица 1. Сравнительная характеристика нозокомиальных и внебольничных MRSA

Показатель

Нозокомиальные MRSA

Внебольничные MRSA

Первое сообщение

1970-е годы

1990-е годы

Вид инфекции

Различные, чаще – в результате катетеризации центральных вен

Кожи и мягких тканей

Путь передачи

От пациента к пациенту

От пациента к пациенту

Скорость роста in vitro

Медленная

Быстрая

Резистентность:

к b-лактамам

Появление генов mec I–III

Появление генов mec IV

к другим антибиотикам

 

Полирезистентность

Другие антибиотики могут быть активны

Фактор вирулентности

Неизвестен

Лейкоцидин Пантон-Валентайна (?)

Количество клонов

Множество

Два основных

Таблица 2. Спектр инфекций, вызванных MRSA

Обычно

Редко

Инфекции кожи и мягких тканей

Абсцессы кожи и мягких тканей

Инфекции костей и суставов

Абсцессы брюшной полости

Инфекции, связанные с катетеризацией сосудов

Абсцессы почек и паранефральной клетчатки

Эндокардит нативных клапанов

Абсцессы таза

Эндокардит искусственных клапанов

Абсцессы легких

Инфекции шунтов ЦНС

Нозокомиальная пневмония, связанная с ИВЛ

Абсцессы мозга и субарахноидального пространства

 

Таблица 3. Основные антибиотики для лечения инфекций, вызванных полирезистентными MRSA

Препарат

Класс

Год внедрения

Торговое название

Путь введения

Основные показания

Доза (взрослые)

Средняя стоимость (70 кг) человеко/день

Основные побочные эффекты (факторы риска)

Ванкомицин

Гликопептид

1956

Ванкомицин Эдицин и др.

В/в

Пневмония Бактериемия Кости/суставы Эндокардит

1 г через 12 ч

18$

Синдром “красного человека” (скорость инфузии)

Хинупристин- дальфопристин

Стрептограмин

1999

Синерцид

В/в

Кожа и мягкие ткани

7,5 мг/кг через 8–12 ч

340$

Артралгии/ миалгии (>20%), реакции в области введения (10–70%)

Линезолид

Оксазолидинон

2000

Зивокс

В/в, внутрь

Пневмония, кожа и мягкие ткани

600 мг через 12 ч

ПО – 120$ (100**) В/в – 170$ (120**)

Супрессия костного мозга (доза и продолжительность)

Даптомицин

Циклический липопептид

2003

Кубицин

В/в

Кожа и мягкие ткани

4 мг/кг через 24 ч

100$

Миопатия (зависит от дозы)

Примечание. * Средняя масса тела пациента 70 кг; ** данные по отпускной стоимости в РФ; В/в – внутривенно

   Основными проблемами методов определения бактерицидной активности является то, что их в настоящее время редко используют, вероятно, из-за того, что нет уверенности в том, что любые методы in vitro способны адекватно отражать кинетику процессов и взаимодействие множества переменных, характерных для процессов, протекающих in vivo.
   Рекомендованным для тестирования стандартным разведением вносимой культуры (инокулум) является 5ґ105 КОЕ/мл и подращивание суспензии после 18–24-часовой инкубации с использованием жидких питательных сред [43]. Имеется согласованная точка зрения, что метод нуждается в стандартизации, наравне с этим имеется большое сомнение в том, что стандартизация метода имеет отношение к проблеме лечения инфекций. Сомнения связаны с невозможностью учета таких параметров, как пенетрация, связывание с белками, анионными взаимодействиями, состоянием окислительно-восстановительных процессов, рН и температуры [44–49]. Кроме того, эти исследования проводятся на бактериях, находящихся в логарифмической фазе роста, в то время как при многих инфекциях бактерии находятся в стационарной фазе роста, когда может происходить снижение бактерицидной активности и общего снижения активности некоторых препаратов in vivo, например бета-лактамных антибиотиков [44, 50].
   Возможно, наибольшее смущение вызывает отсутствие прямой корреляции между результатами исследования in vitro и in vivo. Недостаточно доказательств того, что величина МБК имеет какое-то значение в плане результатов лечения конкретного пациента [45]. Исключением являются сообщения о клинической важности выявления толерантности к лечению в некоторых случаях эндокардита [51, 52]. Следует сделать вывод, что сложность и вариабельность параметров, которые наблюдаются in vivo, могут сделать эти тесты абсолютно непригодными для использования в конкретных клинических случаях. В соответствии с рекомендациями NCCLS “определение МБК является настолько методологически вариабельным, что клиническое значение почти невозможно оценить” [43]. Совсем недавно в учебнике, написанным Gorbach и соавт. [53], было сделано заключение, что “клиническое применение этого метода остается ограниченным в связи с проблемами, относящимися к воспроизводимости и значительной сложности правильной интерпретации результатов тестов”.   

Заключение
   
В исторической перспективе целью создания первых антибиотиков было подавление именно грамположительной флоры (стрептококков и стафилококков). Развитие медицины, появление анестезиологии и интенсивной терапии существенно расширило возможности современной хирургии. Сражения на фронтах биологической борьбы микробов за свое выживание заставляют их искать все более изощренные методы защиты. Примерами таких методов является появление механизмов резистентности, которые различаются у разных представителей грамположительной флоры. Если в отношении грамотрицательной флоры у нас имеется значительный арсенал антимикробных препаратов (бета-лактамы, фторхинолоны, аминогликозиды), то в отношении резистентной грамположительной флоры спектр препаратов существенно уже. Гликопептидные антибиотики (ванкомицин), обладая высокой активностью in vitro, при глубоком изучении оказались недостаточно клинически эффективными. Единственным поливалентно активным препаратом в отношении резистентной грамположительной флоры остается линезолид. Сравнительно менее высокую активность имеют рифампицин, ко-тримоксазол и респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин). Ограниченность в выборе антимикробных препаратов и создает основную проблему лечения хирургических инфекций, вызванных резистентной грамположительной флорой.   

Литература
1. Ayliffe GAJ. The progressive intercontinental spread of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 1997; 24: 74–9.
2. Cafferkey MT, ed. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus.New-York: Marcel Dekker, 1992: 1–202.
3. Solberg CO. Spread of Staphylococcus aureus in hospitals:causes and prevention. Scand J Infect Dis 2000; 32: 587–95.
4. Huang SS, Platt R. Risk of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection after previous infection or colonization.Clin Infect Dis 2003; 36: 281–5.
5. Casewell MW. Epidemiology and control of the ‘modern’methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Hosp Infect 1986; 7: 1–11.
6. Manangan LP, Jarvis WR. Prevention of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis (MRSE), and vancomycin-resistant Enterococci (VRE) colonization infection. Antibiotics Clinicians 1998; 2: 33–8.
7. Haddadin AS, Fappiano SA, Lipsett PA. Methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in the intensive care unit. Postgrad Med J 2002; 78: 385–92.
8. Swenson JM, Williams PP, Killgore G et al. Performance of eight methods, including two rapid methods, for detection of oxacillin resistance in a challenge set of Staphylococcus aureus organisms. J Clin Microbiol 2001; 39: 3785–8.
9. Nicola F, Bantar C, Canigia LF et al. Comparison of several methods to determine methicillin resistance in Staphylococcus aureus with focus on borderline strains. Diagn Microbiol Infect Dis 2000; 36: 91–3.
10. Duckworth GJ. Diagnosis and management of methicillinresistant Staphylococcus aureus infection. Br Med J 1993; 307: 1049–52.
11. Watanankunakorn C. Treatment of infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Ann Intern Med 1982; 97: 376–8.
12. Mounzer KC, DiNubile MJ. Clinical presentation and management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections. Antibiotics Clinicians 1998; 2: 15–20.
13. Boyce JM. MRSA patients: proven methods to treat colonization and infection. J Hosp Infect 2001; 48: 9–14.
14. Hryniewicz W. Epidemiology of MRSA. Infection 1999; 27:13–6.
15. Livermore DM. Epidemiology of antibiotic resistance. Intensive Care Med 2000; 25: 14–21.
16. Cunha BA. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: clinical manifestations and
antimicrobial therapy. Clin Microbiol Infect 2005; 11 (Suppl. 4): 33–42.
17. Linares J. The VISA GISA problem: therapeutic implications. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 8–15.
18. Chambers HF. The changing epidemiology of Staphylococcus aureus? Emerg Infect Dis. 2001;7:178-182.
19. Mordenti J, Ries C, Brooks GF, Unadkat N, Tseng A Jr. Vancomycin-induced neutropenia complicating bone marrow recovery in a patient with leukemia. Case report and a review of the literature. Am J Med. 1986;80:333–5.
20. Lundstrom TS, Sobel JD. Antibiotics for Gram-positive bacterial infections. Infect Dis Clin North Amer 2000; 14: 463–74.
21. Geraci JE, Hermans PE. Vancomycin. Mayo Clinic Proc 1983; 58: 88–91.
22. Viladrich PF, Gudiol F, Linares J et al. Evaluation of vancomycin for therapy of adult pneumococcal meningitis. Antimicrob Agents Chemother. 1991; 35: 2467–72.
23. Hawley HB, Gump DW. Vancomycin therapy of bacterial meningitis. Am J Dis Child 1973; 158: 513–6.
24. Levine DP, Fromm BS, Reddy BR. Slow response to vancomycin or vancomycin plus rifampin in methicillin-resistant Staphylococcus aureus endocarditis. Ann Intern Med. 1991; 115: 674–80.
25. Lutz L, Machado A, Kuplich N, Barth AL. Clinical failure of vancomycin treatment of Staphylococcus aureus infection in a tertiary care hospital in southern Brazil. Braz J Infect Dis. 2003; 7: 224–8.
26. Chang FY, Peacock JE Jr, Musher DM et al. Staphylococcus aureus bacteremia: recurrence and the impact of antibiotic treatment in a prospective multicenter study. Medicine (Baltimore). 2003; 82: 333–9.
27. Centers for Disease Control and Prevention. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin United States, 2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002;51: 566–87.
28. Centers for Disease Control and Prevention. Public health dispatch: outbreaks of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus skin infections. Los Angeles County, 2003–2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2003; 23: 88.
29. Hiramatsu K, Hanaki H, Ino T et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 135–6.
30. Fridkin SK, Hageman J, McDougal LK et al.Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus Epidemiology Study Group. Epidemiological and microbiological characterization of infections caused by Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin, United States, 1997–2001. Clin Infect Dis. 2003; 36: 429–39.
31. Centers for Disease Control and Prevention. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in correctional facilities Georgia, California and Texas, 2001–2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2003; 52: 992–6.
32. Centers for Disease Control and Prevention. Public health dispatch: vancomycin-resistant Staphylococcus aureus.Pennsylvania, 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002; 51: 902.
33. Centers for Disease Control and Prevention. Brief report: Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus.New-York, 2004. MMWR Morb Mortal Weekly Rep. 2004; 53: 322–3.
Synercid [package insert]. Bristol, Tenn: Monarch Pharmaceuticals, Inc; 2003.
34. Zyvox [package insert]. Kalamazoo, Mich: Pharmacia & Upjohn Company; 2003.
35. Li.Z, Willke RJ, Rittenhouse BE et al. Comparison of Length of Hospital Stay for Patients With Known or Suspected Methicillin-Resistant Staphylococcus Species Infections Treated With Linezolid or Vancomycin: A Randomized, Multicenter Trial. Pharmacotherapy 21(3): 263–74, 2001.
36. Li JZ, Willke RJ, Rittenhouse BE, Rybak MJ. Effect of Linezolid Versus Vancomycin on Length of Hospital Stay in Patients With Complicated Skin and Soft Tissue Infections Caused by Known or Suspected Methicillin-Resistant Staphylococci: Results from a Randomized Clinical Trial. Surg Infect 4(1): 57–70, 2003.
37. Shah PM, Junghanns W, Stille W. Dosis-wirkungs-beziehung der bakterizidie bei E coli, K pneumoniae und Staphylococcus aureus. Dtsch Med Wochenschr. 1976;101:325–8.
38. Woods GL, Washington JA. The clinician and the microbiology laboratory. In: Mandell G, Bennett J, Dolin R, eds. Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 1995: 169–99.
39. Sherris JC. Problems in in vitro determination of antibiotic tolerance in clinical isolates. Antimicrob Agents Chemother. 1986; 30: 633–7.
40. Handwerger S, Tomasz A. Antibiotic tolerance among clinical isolates of bacteria. Rev Infect Dis. 1985;7: 368–86.
41. Garrett ER. Kinetics of antimicrobial action. Scand J Infect Dis Suppl. 1978; 14: 54–85.
42. Mulligan MJ, Cobbs CG. Bacteriostatic versus bactericidal activity. Infect Dis Clin North Am. 1989;3:389–98.
43. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Twelfth Informational Supplement. Wayne, Pa: NCCLS; January 2002. M100-S12.
44. Kim KS, Anthony BF. Importance of bacterial growth phase in determining minimal bactericidal concentrations of penicillin and methicillin. Antimicrob Agents Chemother. 1981; 19: 1075–77.
45. Peterson LR, Gerding DN, Hall WH, Schierl EA. Medium-dependent variation in bactericidal activity of antibiotics against susceptible Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 1978;13:665–8.
46. Lamp KC, Rybak MJ. Teicoplanin and daptomycin bactericidal activities in the presence of albumin or serum under controlled conditions of pH and ionized calcium. Antimicrob Agents Chemother. 1993; 37: 605–9.
47. Woolfrey BF, Gresser-Burns ME, Lally RT. Effect of temperature on inoculum as a potential source of error in agar dilution plate count bactericidal measurements. Antimicrob Agents Chemother. 1988;32: 513–17.
48. Venglarcik JS III, Blair LL, Dunkle LM. pH-dependent oxacillin tolerance of Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 1983; 23: 232–5.
49. Estes L. Review of pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobial agents. Mayo Clin Proc. 1998; 73: 1114–22.
50. Eng RH, Padberg FT, Smith SM, Tan EN, Cherubin CE. Bactericidal effects of antibiotics on slowly growing and nongrowing bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 1991; 35: 1824–8.
51. Denny AE, Peterson LR, Gerding DN, Hall WH. Serious staphylococcal infections with strains tolerant to bactericidal antibiotics. Arch Intern Med. 1979; 139: 1026–31.
52. Sabath LD, Wheeler N, Laverdiere M, Blazevic D, Wilkinson BJ. A new type of penicillin resistance of Staphylococcus aureus. Lancet. 1977; 1: 443–7.
53. Isenberg HD, Jenkins SG. Diagnosis of infectious diseases II clinical microbiology. In: Gorbach SL, Bartlett JG, Blacklow NR, eds. Infectious Diseases. 3rd ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams and Wilkins Publishers; 2003: 141–5.



В начало
/media/infektion/05_04/138.shtml :: Wednesday, 17-May-2006 22:31:50 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster