Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ  
Том 07/N 4/2005 ЛЕКЦИИ

Системная аналгезия: периферические и центральные мишени


Н.А.Осипова

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена

Системная медикаментозная аналгезия на современном этапе занимает главное место в защите пациента от боли в хирургии. Она достигается при введении пациенту анальгетика (анальгетиков) тем или иным способом, обеспечивающим попадание лекарства в системный кровоток: парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно, сублингвально, защечно), внутрь (через рот), ректально. Реализация эффекта анальгетика происходит при его доставке и взаимодействии с соответствующей мишенью в возбуждающих или ингибирующих боль периферических и центральных нервных структурах. Терапевтические агенты могут взаимодействовать с нейротрансмиттерами, рецепторами, нейрональными ионными каналами, модулируя возникновение и распространение болевой импульсации.
   Хирургическая и любая другая травма тканей сопряжена с быстро развивающейся острой болью, механизмы которой в настоящее время достаточно хорошо изучены в отличие от так называемой нейропатической боли, обусловленной повреждением нервов, при которой создаются условия для длительного персистирования и эскалации болевого статуса.
   Современные знания о патогенезе острой боли, связанной с травмой и воспалением тканей, позволили идентифицировать основные фармакологические мишени на периферическом и центральном уровнях нервной системы для достижения аналгезии и наметили пути поиска новых потенциальных фармакологических агентов антиноцицептивного действия.
   Периферический уровень ноцицепции представлен окончаниями (рецепторы) сенсорных периферических С-волокон (ноцицепторы), активация которых дает начало периферической трансмиссии острой боли. Это происходит при повреждении клеточных мембран и воспалении тканей под влиянием выделяющихся периферических нейтротансмиттеров – простаноидов, брадикинина и его метаболитов, 5-гидрокситриптамина (5-НТ), гистамина, вызывающих сенситизацию и активацию С-волокон (рис. 1). Исследуется также роль в организации периферической ноцицепции других факторов, таких как цитокины, фактор некроза опухолей, способствующих формированию ненормальных (нейропатические) болевых ощущений за счет изменения фенотипа сенсорных нейронов, их связей с симпатическими нейронами [1, 2]. Важная роль в осуществлении периферической ноцицепции принадлежит ионным (Н+, К+, Na+, Ca2+) и протонным каналам С-волокон, быстро приходящим в состояние активности при раздражении ноцицепторов.
   Все указанные нейротрансмиттеры и ионные каналы могут быть мишенями для фармакологической модуляции периферической трансмиссии боли. В этом направлении в мировой науке ведется активный поиск с использованием экспериментальных моделей острой боли. Наряду с этими проспективными исследованиями существуют и реальные фармакологические агенты, ориентированные на определенные периферические мишени, которые уже имеют применение в системе защиты пациента от боли в анестезиологической практике.
   Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) можно рассматривать как патогенетическое средство защиты периферических болевых рецепторов от сенситизации благодаря их доказанному антипростаноидному действию. НПВП ингибируют циклооксигеназу, необходимую для синтеза простагландинов (ПГ), в том числе ПГЕ2 – нейротрансмиттера, сенсибилизирующего рецепторы. Таким образом, НПВП защищают болевые рецепторы, следовательно, подавляют периферическую болевую трансмиссию, уменьшают поток импульсации к структурам спинного мозга и опасность центральной сенситизации, лежащей в основе развития послеоперационного болевого синдрома. Эффективность НПВП как средств периферической антиноцицептивной защиты обоснована в многочисленных научных публикациях зарубежных и отечественных ученых. Обсуждаются методики периоперационного применения НПВП, выбор конкретных препаратов этого ряда, а также ограничения к их применению в связи с их известными побочными свойствами.
   Собственная многолетняя практика и научный анализ широкого клинического применения разных НПВП в МНИОИ им. П.А.Герцена для профилактической (непосредственно перед началом операции) и последующей послеоперационной периферической аналгезии (рис. 2) показали ее высокую эффективность. Такая практика приводит к значительному снижению интенсивности послеоперационного болевого синдрома и потребности в опиоидном анальгетике: от 30% (при использовании кетопрофена, кеторолака) до 50% при использовании лорноксикама [4–6]. При этом улучшается состояние оперированного больного благодаря отсутствию серьезных побочных эффектов, свойственных опиоидной моноаналгезии (угнетение сознания, дыхания, двигательной активности, нарушение функции желудочно-кишечного тракта – ЖКТ и др.), оптимизируется течение раневого процесса за счет противовоспалительного и противоотечного действия НПВП.
   Вместе с тем у каждого конкретного хирургического пациента должны строго соблюдаться противопоказания к применению НПВП (рис. 3) при наличии анамнеза язвенной болезни, астмы, геморрагических проявлений, заболеваний почек с биохимическими признаками нарушения их функции.
   На последнем Европейском конгрессе анестезиологов (Вена, 2005) НПВП признаны эффективным базовым неопиоидным компонентом послеоперационной аналгезии, в том числе в хирургии одного дня. Назначение НПВП пациентам, выписываемым домой на следующий день после широко распространенных лапароскопических и других операций, позволяет во многих случаях получить достаточную аналгезию без дополнительного использования опиоидного анальгетика или при сокращении его дозы в среднем на 30%. Подчеркивается, что при наличии противопоказаний к назначению НПВП целесообразно применить селективный ингибитор циклооксигеназы-2 из группы коксибов с минимальным ульцерогенным риском, однако коксибы в свою очередь могут приводить к сердечно-сосудистым осложнениям и не показаны у пациентов с заболеваниями системы кровообращения. Общий вывод по материалам указанного конгресса в отношении НПВП заключается в том, что преимущества этой группы препаратов, обеспечивающих периферическую антиноцицептивную защиту при хирургической травме, противовоспалительное и противоотечное действие, превышают возможный риск [5]. С этим следует согласиться при условии отказа от их применения при наличии указанных противопоказаний и ограничении срока терапии первыми 5–7 днями после операции.
   Многие годы ведется также изучение роли основного трансдьюсера боли в поврежденных тканях – плазменного брадикинина, а его рецептор В2 рассматривается как потенциальная мишень для создания новых анальгетических агентов. Специальных анальгетических препаратов – антагонистов рецепторов брадикинина – для клинического применения пока не существует, но практический опыт показывает, что таким действием, вероятно, обладают известные ингибиторы протеаз типа апротинина, уменьшающие продукцию кининоподобных пептидов. Периоперационное применение этих препаратов (контрикал, гордокс, трасилол), особенно в больших дозах (при массивной кровопотере, панкреатите), ассоциируется с минимальной послеоперационной болью или даже полным ее отсутствием. В практике нашего института ингибитор протеаз на протяжении многих лет используется как патогенетически обоснованный компонент общей анестезии, послеоперационного обезболивания и интенсивной терапии при обширных онкологических операциях благодаря его многим полезным свойствам – противовоспалительному, противоотечному, противоболевому, улучшению микроциркуляции, что не только повышает качество обезболивания, но и оптимизирует заживление ран [6, 7].
   Изложенные подходы к торможению периферических механизмов формирования болевой импульсации позволяют ограничить ее распространение от ноцирецепторов по С-волокнам к нейронам заднего рога спинного мозга – центру организации ноцицепции.
   Центральные структуры, ответственные за боль и аналгезию, включают активирующие и ингибирующие системы.
   Центральные активирующие системы спинального уровня вступают в действие после прихода болевой импульсации от ноцицепторов в задний рог спинного мозга (рис. 4). Здесь при участии соответствующих типов рецепторов осуществляются сложные взаимодействия разных нейротрансмиттеров (пептиды, возбуждающие аминокислоты), лежащие в основе повышения нейрональной активности и организации трансмиссии боли от спинальных структур к мозгу и мотонейронам. Фундаментальные исследования этих процессов не завершены, но уже определены важные для клиники механизмы формирования центральной сенситизации (гиперчувствительность) и гипералгезии, приводящей к сильной, плохо поддающейся терапии боли. Освобождение субстанции Р и ее взаимодействие с рецепторами нейрокинина-1 приводят путем блокады Mg2+ рецепторов NMDA к активации последних и как следствие этого к усилению и пролонгированию возбуждения нейронов задних рогов спинного мозга в ответ на приходящие с периферии импульсы при наличии очага травмы и воспаления. Результатом активации NMDA-рецепторов является также продукция спинальных простаноидов и оксида азота (NO), участвующих в поддержании центральной гипералгезии. Одним из факторов последней является и активация каналов Ca2+ в спинальных терминалях С-волокон и нейронах [8].
   Успешная защита пациента от боли в хирургии невозможна без учета этих активирующих механизмов, способных приводить к патологическим персистирующим болевым состояниям, длительно существующим после выполненных хирургических вмешательств и устойчивым к анальгетической терапии.
   Реальным средством предотвращения активации NMDA-рецепторов и связанной с ней послеоперационной гипералгезии является кетамин, обладающий экспериментально установленными свойствами антагониста NMDA-рецепторов. В нашей практике кетамин в эмпирически установленной оптимальной “анальгетической” дозе 0,8 мг/кг/ч является обязательным компонентом любой анестезии (общей внутривенной или ингаляционной) в сочетании с опиоидом, регионарной, комбинированной. В указанной малой дозе кетамин стабилизирует течение анестезии, оптимизирует течение раннего посленаркозного периода, позволяет избежать быстрого развития острого послеоперационного болевого синдрома и психомоторного возбуждения при выведении пациента из общей анестезии, что подтверждает его тормозящее действие на центральные механизмы гипералгезии (рис. 5). Практика показала, что известные недостатки кетамина, удерживающие некоторых специалистов от его применения в составе анестезиологического пособия, проявляются только в считающихся традиционными дозах 2 мг/кг и более, которые использовать нецелесообразно. При регионарных блокадах ввиду возможной “мозаичности” сенсорного блока микродозы кетамина (болюсы по 12,5–25 мг внутривенно) также дают хороший результат, сводя к минимуму дозу фентанила и предотвращая раннюю послеоперационную гипералгезию.
   При обширных онкологических операциях на органах живота и малого таза с многозональными лимфаденэктомиями, сопровождающимися повреждением и пересечением многочисленных соматических и автономных нервных структур, опасность развития центральной сенситизации и гипералгезии особенно велика в связи с длительно существующей мощной ноцицептивной импульсацией, поэтому для предотвращения или устранения тяжелого послеоперационного болевого синдрома и органных расстройств (прежде всего длительного нарушения функции ЖКТ) требуется не только продленная эпидуральная анестезия, но и системное (внутримышечное, внутривенное инфузионное) применение опиоидного и неопиоидного анальгетиков, а в ряде случаев (при недостаточном обезболивании) дополнительное подключение постоянной внутривенной инфузии кетамина из расчета 0,1 мг/кг/ч после первоначальной болюсной дозы 12,5 мг. Такую тактику мы успешно используем в течение нескольких лет. Аналогичный подход рекомендуется для профилактики постампутационного фантомного болевого синдрома, например Государственной программой Австралии по лечению острой боли [9]. Роли кетамина в устранении центральной сенситизации и гипералгезии посвящены многие публикации в мировой литературе.
   Следует подчеркнуть значительные индивидуальные различия в интенсивности послеоперационного болевого синдрома у различных пациентов при аналогичном масштабе выполненных операций, что, безусловно, обусловлено генетическими особенностями организации эндогенных ноцицептивных и антиноцицептивных систем.
   Последними фундаментальными исследованиями установлено, что системное тормозящее воздействие на центральную сенситизацию и гипералгезию может быть также осуществлено с помощью парацетамола (рис. 6). Предполагают, что парацетамол ингибирует энзим COX-3-циклооксигеназу на спинальном уровне, участвующую в синтезе простаноидов – одного из факторов центральной сенситизации [10]. В анестезиологии возможность применения парацетамола появилась благодаря созданию новой готовой формы препарата для внутривенной инфузии – перфалгана (1 г парацетамола в 100 мл раствора во флаконе).
   Анальгетическое действие парацетамола связывают также с серотонинергической системой: повышением концентрации и трансмиссии в ЦНС 5-НТ, дефицит которого имеет место при болевом синдроме [11]. Перфалган находит все более широкое применение в анестезиологии как эффективный и безопасный неопиоидный анальгетик, лишенный гастротоксических и других побочных свойств НПВП. Его инфузию начинают обычно в конце операции, что обеспечивает определенный уровень обезболивания к моменту выведения пациента из анестезии, а затем продолжают базовую аналгезию перфалганом, осуществляя его инфузию каждые 6–8 ч (до 4 г в сутки). В Европе перфалган является анальгетиком первой линии, применяемым для периоперационной аналгезии, на фоне которой доза опиоида и его побочные эффекты снижаются на 30% [5].
   Наш первый опыт периоперационного применения перфалгана подтверждает эти данные в отношении пациентов, перенесших абдоминальные и неполостные онкологические операции, что будет предметом специальной публикации. Ограничением к назначению перфалгана является нарушение функции печени и индивидуальная непереносимость парацетамола.
   Учитывая роль в процессах ноцицепции активации кальциевых каналов терминальных С-волокон и спинальных нейронов, для снижения интенсивности острой, нейропатической и воспалительной боли могут быть применены также антагонисты кальция [1]. В нашей практике мы используем системное введение обычного верапамила в терапевтических дозах для профилактики и лечения нейропатической боли после онкологических операций, сопровождающихся травмой или пересечением нервных стволов и сплетений, но кальциевый блокатор является лишь одним из компонентов комплексной терапии в подобных случаях.
   Среди супраспинальных структур, куда поступает восходящий поток болевой импульсации, главная роль принадлежит ядрам таламуса, осуществляющим обработку информации с дальнейшей передачей ее в соматосенсорные и ассоциативные зоны коры и реализацией в ощущение боли и эмоционально-аффективные реакции. Для торможения этих высших отделов ЦНС в анестезиологии применяются разнообразные общие анестетики и гипнотики, дезорганизующие связи подкорковых структур с корой, угнетающие кору головного мозга и сознание.
   Выключение сознания можно рассматривать как неспецифическое анальгетическое действие общих анестетиков и гипнотиков, так как они исключают само ощущение боли и связанные с ним эмоциональные реакции, но общие анестетики и гипнотики не блокируют специальные механизмы ноцицепции, сенситизации и гипералгезии, поэтому они несостоятельны как средства антиноцицептивной защиты без дополнительного использования специальных антиноцицептивных средств.

Рис. 1. Периферическая трансмиссия боли.

Рис. 2. НПВП в системе анестезиологической защиты пациента.

Рис. 3. Побочные эффекты НПВП.

Рис. 4. Организация ноцицепции в задних рогах спинного мозга.

Рис. 5. Кетамин в микродозе (до 1 мг/кг/ч).

Рис. 6. Парацетамол (перфалган).

Рис. 7. Механизмы центрального действия опиоидов.

Рис. 8. Неопиоидные центральные ингибирующие боль механизмы (нисходящее торможение).


   Центральные ингибирующие системы боли представлены прежде всего эндогенным аппаратом опиоидных рецепторов. Известны три типа опиоидных рецепторов – m, d, k. Наибольшее клиническое значение имеют m-рецепторы – мишень для морфина и большинства других используемых в медицине опиоидов. Агонисты m-рецепторов действуют на уровнях спинальном, ствола и среднего мозга, а также, безусловно, и высших отделов головного мозга, что пока исследовано недостаточно. Системно введенный опиоид действует фактически на весь организм, так как в указанных структурах ЦНС расположены центры регуляции всех основных физиологических функций, включая жизненно важные. Собственно анальгетическое действие опиоидов на спинальном уровне обусловлено:
   а) ограничением высвобождения активирующих трансмиттеров, обеспечивающих передачу болевой информации с ноцицептивных С-волокон на спинальные нейроны;
   б) постсинаптическим ингибированием этой информации от спинного к головному мозгу (рис. 7).
   Этот двойной механизм действия опиоидов может обеспечивать полную блокаду болевой импульсации при ее поступлении в спинной мозг. Однако слишком сильная ноцицептивная импульсация, связанная, например, с повреждением нервов или острой ишемией тканей, приводит к уменьшению популяции опиоидных рецепторов и как следствие к снижению анальгетического эффекта опиоидов, нарастанию возбудимости ноцицептивных С-волокон и спинальных нейронов, дополнительному вовлечению в процесс гиперчувствительности неноцицептивных А-волокон, лишенных опиоидных рецепторов. Недостаточный опиоидный контроль ноцицепции сочетается с активацией NMDA-рецепторов – главного фактора гипералгезии и нейропатических проявлений [1].
   В этих условиях особое значение приобретают неопиоидные центральные ингибирующие системы в качестве фармакологических мишеней для достижения системной антиноцицептивной защиты (рис. 8).
   В контроле острой, воспалительной и нейропатической боли участвует система рецепторов тормозного трансмиттера – g-аминомасляной кислоты (ГАМК-GABA). Уровень последней возрастает при воспалении, но снижается при повреждении нервов, поэтому для профилактики и лечения нейропатической, в частности фантомной, боли целесообразно применение препаратов, близких по структуре к ГАМК, таких как антиконвульсант нового поколения габапентин [7, 12 и др.]. Экзогенный агонист ГАМК-рецепторов позволяет получить аналгезию при нейропатической боли, ассоциированной с активацией NMDA-рецепторов, гипералгезией, уменьшением опиоидных рецепторов и низкой эффективностью опиоидных анальгетиков.
   Нисходящий контроль спинальной трансмиссии боли осуществляют также моноаминовые системы среднего мозга и ствола, представленные a2-адренорецепторами, фармакологическая активация которых при системном введении агонистов этих рецепторов (клонидин, гуанфацин) вызывает нисходящее торможение ноцицепции [14 и др.]. Собственный опыт применения клонидина при анестезиологическом пособии и послеоперационном обезболивании указывает на его особые преимущества у пациентов со слабой реакцией на опиоиды, при гипертензии на фоне недостаточной опиоидной аналгезии, у пациентов, страдающих алкоголизмом и наркоманией, для оптимизации обезболивания и стабилизации состояния [15].
   Периоперационное применение адренопозитивных средств ограничивается присущими им сердечно-сосудистыми эффектами (гипотензия, брадикардия).
   Определенная роль в нисходящем контроле болевой импульсации может принадлежать серотонинергической системе (рецепторы 5-НТ), но убедительного клинического эффекта от агонистов 5-НТ-рецепторов не получено.
   Таким образом, даже приведенная краткая характеристика периферических и центральных механизмов ноцицепции указывает на их многообразие и существующие проблемы в выборе эффективных фармакологических средств защиты от боли, тем более, что препаратов, обладающих специфическим анальгетическим действием и не имеющих других побочных свойств, не существует. Важно прежде всего то, что главным принципом обеспечения полноценной защиты пациента от операционной травмы должна быть ее мультимодальность, т.е. использование средств, ингибирующих возбуждающие механизмы, с одной стороны, и активирующих ингибирующие механизмы ноцицепции – с другой.
   Основные представители обеих групп системного действия кратко представлены в данной работе. Выбор конкретных из них должен определяться характером оперативного вмешательства, масштабами хирургической травмы, особенностями организма пациента. При этом наиболее актуальной проблемой является дальнейшее совершенствование и разработка не только высокоэффективных, но и достаточно универсальных, жизнеспособных и несложных в исполнении мультимодальных методов периоперационной аналгезии.   

Литература
1. Dickenson A. The roles of transmitters and their receptors in systems related to pain and analgesia. “Pain 1999 – an Updated Review” IASP Press, Seattle, 1999; p. 381–3.
2. Hill RG. Peripheral analgesic pharmacology “Pain 1999 – an Updated Review” IASP Press, Seattle, 1999; p. 391–5.
3. Осипова Н.А., Береснев В.А., Петрова В.В. и др. Опыт использования анальгетиков периферического действия в системе комплексной защиты пациента от операционной травмы. Анестезиол. и реаниматол. 2002; 4: 23–6.
4. Осипова Н.А., Петрова В.В., Митрофанов С.В. и др. Средства периферического и сегментарного уровней защиты пациента в системе общей анестезии и послеоперационного обезболивания. Анестезиол. и реаниматол. 2002; 4: 14–9.
5. Euroanaesthesia, Vienna, Austria, 2005. Refresher course lectures, ESA, 2005; p. 117–9.
6. Осипова Н.А., Свиридов С.В. Обоснование применения ингибиторов простагландино- и кининогенеза в комплексе общей анестезии и послеоперационного обезболивания. Анестезиол. и реаниматол. 1993; 2: 3–9.
7. Свиридов С.В. Специальные неопиатные компоненты общего обезболивания при обширных абдоминальных операциях в онкологии. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1992.
8. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. М.: Медицина, 2004.
9. Acute Pain Management: Scientific evidence. Second Edition, 2005, Australian Government National Health and Medical Research council. p. 290.
10. Pain Practice (the official journal of World Institute of Pain). Book of Abstracts 3 rd Congress World Institute of Pain., Barcelona, 2004; p. 74.
11. Pain Practice (the official journal of World Institute of Pain). Book of Abstracts 3 rd Congress World Institute of Pain., Barcelona, 2004; p. 194.
12. Осипова Н.А., Петрова В.В., Абузарова Г.Р. и др. Перспективы профилактики послеоперационного нейропатического болевого синдрома у онкологических больных. Анестезиол. и реаниматол. 5: 30–3.
13. Neuropathic Pain. Pathophysiology and Treatment. п/ред. Hansson T, Fields H, Hill R, Marchettini P. Progress in Pain Research and Management, IASP Press, Seattle, 2001.
14. Игнатов Ю.Д., Зайцев А.А., Михайлович В.А., Страшнов В.И. Адренергическая аналгезия. СПб.: АНТ – М., 1994.
15. Осипова Н.А. Антиноцицептивные компоненты общей анестезии и послеоперационной аналгезии. Анестезиол. и реаниматол. 1998; 5: 11–5.



В начало
/media/infektion/05_04/150.shtml :: Wednesday, 17-May-2006 22:31:51 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster