Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Инфекции и антимикробная терапия  
N1/2000 ОБЗОРЫ

Меропенем.<br>Взгляд на значение препарата при жизнеугрожающих инфекциях


С.В. Яковлев

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

С появлением в медицинской практике антибиотиков произошли кардинальные изменения в жизни людей - появилась возможность радикального излечения от многих инфекционных заболеваний, ранее считавшихся фатальными. Хотя эпоха антибиотиков относительно невелика (около 60 лет), за этот период было создано множество препаратов разных классов. К концу XX столетия их количество составило около 200 наименований.

Не все созданные антибиотики равноценны по значению в медицинской практике. Некоторые препараты в настоящее время имеют только историческое значение, применение других существенно ограничено. Упрощенно можно сказать, что важным критерием, определяющим значение антибиотика в медицине, является время эффективного использования препарата. С этой точки зрения не вызывает сомнения огромное значение для медицины таких антибиотиков, как пенициллин, эритромицин, ванкомицин, а также более новых препаратов - ципрофлоксацин, амоксициллин/клавуланат, цефтазидим, цефтриаксон и некоторых других, которые сохраняют ведущие позиции в антимикробной терапии и в настоящее время. Наряду с этим есть антибиотики, о глобальном значении которых можно утверждать, несмотря на относительно короткий период их применения. К таким препаратам относятся прежде всего карбапенемы.

Применение карбапенемов в медицине началось в середине 80-х годов, когда был внедрен в клинику первый препарат этой группы - имипенем. Спустя несколько лет был разработан новый препарат - меропенем, скоро исполнится 10 лет его клинического применения. В настоящее время накоплен достаточно большой опыт использования этого препарата, поэтому целесообразно обобщить имеющиеся данные и обсудить значение меропенема в медицинской практике.

Мы не будем подробно останавливаться на характеристике препарата меропенема, которая представлена в обзорах, опубликованных в отечественных [1-5] и зарубежных [6-10] журналах. Нам кажется целесообразным обсудить следующие вопросы.

* Спектр антимикробной активности меропенема, определяющий его место при лечении бактериальных инфекций, и проблемы резистентности.

* Анализ клинического применения меропенема в сравнении со стандартными режимами терапии.

* Возможность применения при инфекциях, вызванных проблемными микроорганизмами.

* Безопасность.

* Обоснование режима дозирования.

* Соотношение стоимости и эффективности.

Антимикробная активность

Механизм действия меропенема, как и других b-лактамных антибиотиков, связан с нарушением синтеза клеточной стенки бактерий. Это происходит в результате взаимодействия препарата с особыми структурами микробной клетки - пенициллинсвязывающими белками 2 и 3-го типа, что приводит к ингибированию синтеза пептидогликана. Препарат не активен в отношении микоплазм, не имеющих клеточной стенки и соответственно точки приложения для действия меропенема.

Меропенем, как и имипенем, обладает наиболее широким спектром антимикробной активности не только среди b-лактамов, но и среди антибиотиков других классов. Он проявляет активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, как аэробных, так и анаэробных. Обобщая, можно сказать, что меропенем активен в отношении большинства клинически значимых возбудителей бактериальных инфекций. Несколько микроорганизмов обладают природной устойчивостью к карбапенемам. К ним относятся метициллинрезистентные стафилококки, Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia, причем последние два имеют ограниченное значение в клинической практике.

Имеются некоторые различия в антимикробной активности in vitro между двумя карбапенемами - имипенемом и меропенемом. Первый проявляет более выраженную активность в отношении грамположительных кокков, прежде всего S.pneumoniae и Enterococcus faecalis. Эти различия in vitro вряд ли будут приводить к различиям в клиническом эффекте, однако при инфекциях, вызванных пневмококками, резистентными к пенициллину и цефалоспоринам, предпочтителен имипенем.

Меропенем in vitro в 2-8 раз превосходит имипенем по действию на грамотрицательные бактерии. Наиболее важное значение это имеет в отношении двух микроорганизмов - Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia. Первый является частым возбудителем различных госпитальных инфекций, второй характерен для больных муковисцидозом и редко выделяется у больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). В отношении P.aeruginosa имипенем имеет пограничную активность (МПК90 составляет около 8 мг/л; пограничная величина чувствительности составляет 16 мг/л), в то время как меропенем - более высокую (МПК90 - 2-4 мг/л). В отношении B.cepacia меропенем проявляет умеренную активность (МПК90 - 8 мг/л), в то время как к имипенему этот микроорганизм не чувствителен (МПК90 - 32 мг/л) [6, 8, 11].

Меропенем и имипенем проявляют равную активность в отношении анаэробных микроорганизмов, более высокую по сравнению с метронидазолом, клиндамицином, цефокситином [8].

Таблица 1. Сравнительная активность меропенема и других антибиотиков в отношении клинических штаммов грамотрицательных микроорганизмов (процент чувствительных штаммов) [13]

Микроорганизм МЕР ИМИ ЦТЗ ЦФП ЦФТ П/Т ЦИП ГЕН АМИ
Escherichia coli 100 100 100 90 80 90 100 45 95
Klebsiella spp. 100 100 50 95 75 35 100 40 70
Enterobacter spp. 100 100 71 100 79 86 100 64 100
Serratia spp., Proteus rettgeri 100 90 60 90 70 60 60 10 20
Proteus mirabilis 100 100 100 100 100 100 100 87 100
Acinetobacter anitratus 100 100 75 75 75 75 75 25 100
Примечание. МЕР – меропенем, ИМИ – имипенем, ЦТЗ – цефтазидим, ЦФП – цефпиром, ЦФТ – цефотаксим, П/Т – пиперациллин/тазобактам, ЦИП – ципрофлоксацин, ГЕН – гентамицин, АМИ - амикацин

Несмотря на 15-летнее применение карбапенемов в клинике, устойчивость к ним развивается редко. В настоящее время наиболее высокая чувствительность грамотрицательных бактерий сохраняется к имипенему и меропенему среди всех антибиотиков широкого спектра [12]. В исследовании, проведенном в России, все тестированные штаммы грамотрицательных бактерий, выделенные у больных в ОРИТ, были чувствительны к меропенему (табл. 1) [13]. Отмечается перекрестная резистентность грамотрицательных микроорганизмов к двум карбапенемам, за исключением P.aeruginosa. Ряд штаммов P.aeruginosa, устойчивых к имипенему, могут сохранять чувствительность к меропенему [4, 8]. Приводятся данные, что 44% штаммов P.aeruginosa, резистентных к имипенему, сохраняют чувствительность к меропенему [14]. В отечественном исследовании 12 из 23 штаммов синегнойной палочки были устойчивы к имипенему и чувствительны к меропенему и только 2 штамма - наоборот [15]. В другом многоцентровом клиническом исследовании, проведенном в России, из 25 штаммов P.aeruginosa, выделенных у больных с тяжелыми инфекциями в ОРИТ, 23 (92%) были чувствительны к меропенему [16]. Особенно важно с клинической точки зрения, что на фоне применения антипсевдомонадных пенициллинов и цефалоспоринов III поколения происходит элиминация чувствительных штаммов и селекция резистентных штаммов P.aeruginosa - гиперпродуцентов хромосомных b-лактамаз, в то время как при применении меропенема такой селекции не происходит, так как препарат подавляет и дерепрессированные штаммы-мутанты [15]. Таким образом, в настоящее время меропенем может рассматриваться как один из наиболее активных антибиотиков в отношении P.aeruginosa.

Анализ клинической эффективности

В многочисленных клинических исследованиях показана высокая эффективность меропенема при лечении различных госпитальных инфекций: пневмонии, раневой и интраабдоминальной инфекции, гинекологической и урологической инфекции, сепсиса, менингита. Сверхширокий спектр антимикробной активности меропенема и невысокий уровень к нему резистентности микроорганизмов обосновывают возможность применения препарата при большинстве инфекций (в том числе тяжелых) в режиме монотерапии. В последние годы осуществлены контролируемые исследования, в которых проведена сравнительная оценка меропенема в режиме монотерапии со стандартными схемами комбинированной антибактериальной терапии. В табл. 2 представлены результаты наиболее значимых исследований.

Таблица 2. Сравнительные исследования эффективности меропенема в режиме монотерапии со стандартными схемами комбинированной терапии

Инфекция Суточная доза меропенема, г Сравниваемые режимы комбинированной терапии
Интраабдоминальные 3 Цефотаксим 6 г + метронидазол 1,5 г
3 Клиндамицин 2,7 г + тобрамицин 5 мг/кг
Различные хирургические 3 Цефтазидим 3 г + амикацин 1 г
Пневмония 3 Цефтазидим 6 г + тобрамицин 5 мг/кг
3 Цефтазидим 3 г + амикацин 1 г
Мочевыводящих путей 3 Цефтазидим 6 г + амикацин 15 мг/кг
Гинекологические 1,5 Клиндамицин 2,7 г + гентамицин 4,5 мг/кг
Сепсис 1,5 Цефтазидим 3 г + амикацин 15 мг/кг
Фебрильная нейтропения 3 Цефтазидим 6 г + амикацин 20 мг/кг

В большинстве исследований показано, что монотерапия меропенемом не уступает стандартным схемам комбинированной терапии при различных госпитальных инфекциях. В одном исследовании [17] показана более высокая клиническая и бактериологическая эффективность меропенема по сравнению с комбинацией цефтазидим + амикацин у больных с госпитальной пневмонией. Следует подчеркнуть, что клиническая эффективность меропенема в режиме монотерапии показана и у наиболее тяжелых пациентов, находящихся в ОРИТ.

Во всех сравнительных исследованиях определена одинаковая клиническая эффективность меропенема и имипенема в равных суточных дозах.

Высокая клиническая эффективность меропенема отмечена у больных с бактериальными менингитами. Показана одинаковая эффективность меропенема в сравнении с цефотаксимом или цефтриаксоном при лечении менингита у детей, вызванного S.pneumoniae, H.influenzae, N.meningitidis. Показана эффективность меропенема при менингитах, вызванных пенициллинрезистентными штаммами пневмококка. Особое значение меропенем приобретает при посттравматических и послеоперационных менингитах, при которых доминирующими возбудителями являются грамотрицательные бактерии, в том числе P.aeruginosa, а также стафилококки. В двух исследованиях показана высокая клиническая эффективность меропенема при менингите, вызванном P.aeruginosa, в том числе при предшествующей неэффективности цефтазидима с гентамицином или ципрофлоксацина с амикацином [18-19].

Перспективным является применение меропенема при нейтропенической лихорадке, учитывая высокую эффективность препарата в режиме монотерапии при этой тяжелой инфекции. В исследованиях показана эффективность меропенема и хорошая переносимость в сравнении с комбинированными режимами терапии. Имеются публикации об эффективности меропенема и в отечественной литературе [20]. В большом критическом обзоре, опубликованном в 1999 г., авторы делают вывод, что меропенем можно рассматривать как средство 1-го ряда у больных с критической нейтропенией и документированной инфекцией [21].

Проблемные микроорганизмы

Наибольшие сложности наблюдаются при антибактериальной терапии инфекций, вызванных проблемными грамотрицательными микроорганизмами. К таким прежде всего следует отнести P.aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, а также некоторые энтеробактерии, продуцирующие b-лактамазы расширенного спектра (ESBL).

Инфекции, вызванные P.aeruginosa, характеризуются тяжелым течением и высокой летальностью. В частности, при вентилятор-ассоциированной пневмонии этой этиологии летальность может достигать 70%. Учитывая высокую активность меропенема in vitro в отношении P.aeruginosa и наименьшую частоту резистентности среди всех антибактериальных средств, меропенем может рассматриваться как наиболее надежный препарат при лечении этих инфекций. Общепринятым подходом терапии при P.aeruginosa является комбинированное применение антипсевдомонадного пенициллина или цефалоспорина или ципрофлоксацина с аминогликозидом. Комбинация антибиотиков целесообразна для предотвращения развития резистентности P.aeruginosa, что часто наблюдается в процессе терапии. При анализе клинических исследований, в которых изучалась эффективность меропенема, можно отметить, что препарат приводил к эрадикации P.aeruginosa в режиме монотерапии и селекции устойчивых штаммов не отмечалось.

В многоцентровом исследовании, проведенном в России, 95 больных с тяжелыми госпитальными инфекциями получали меропенем или комбинацию цефтазидима и амикацина. Проведен анализ результатов лечения больных с инфекцией, вызванной P.aeruginosa (25 больных, из них 15 получали меропенем). На фоне применения меропенема у 14 (93%) из 15 больных наблюдалась эрадикация P.aeruginosa, на фоне комбинированной терапии - у 9 из 10 больных. Клиническое выздоровление отмечено соответственно у 87 и 80% больных. Таким образом, меропенем высокоэффективен при инфекциях, вызванных P.aeruginosa, и на сегодняшний день является единственным препаратом, который может в этих случаях назначаться в режиме монотерапии, хотя последнее утверждение требует дальнейшего специального исследования.

Перспективным является применение меропенема при инфекциях, вызванных B.cepacia, при которых часто оказываются неэффективными другие антибиотики. В клинических исследованиях показана высокая эффективность (>90%) меропенема в суточной дозе 6 г при этой инфекции, причем в процессе терапии не отмечено увеличения МПК B.cepacia к меропенему.

В последние годы увеличилась частота выделения штаммов Enterobacteriaceae, продуцирующих ESBL. К таким микроорганизмам относится прежде всего Klebsiella spp., а также другие (Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus vulgaris). ESBL гидролизуют не только цефалоспорины III поколения, но также препараты IV поколения. Единственными b-лактамами, сохраняющими активность в отношении этих микроорганизмов, являются карбапенемы, причем наиболее активным - меропенем. Показано, что все штаммы энтеробактерий, продуцирующие ESBL чувствительны к меропенему [22-24]. Меропенем в настоящее время может рассматриваться как препарат выбора при этих инфекциях.

Безопасность

Переносимость и безопасность меропенема изучена у большого числа больных с различными заболеваниями и различных возрастных групп. Меропенем характеризуется хорошей переносимостью, не оказывает токсическое действие на почки и печень, что принципиально важно для больных, находящихся в критическом состоянии в ОРИТ. В работе S. Norrby [25] проанализирована переносимость меропенема в контролируемых клинических исследованиях у 5000 пациентов. Частота нежелательных явлений на фоне меропенема не превышала таковую при применении препаратов сравнения. Наиболее часто отмечались диарея (2,3%), сыпь (1,4%), тошнота (1,4%), воспаление в месте инъекции (1,1%). Отмена препарата в результате развития нежелательных явлений потребовалась только в 2,7%.

Важно, что меропенем не вызывает судороги, в том числе у больных с менингитом и другими заболеваниями центральной нервной системы. Именно наличие судорожной активности лимитирует использование имипенема при менингите, в то время как меропенем успешно применяется при этой патологии в высоких дозах.

Меропенем хорошо переносится при внутривенном введении, не вызывает тошноту и рвоту, поэтому в отличие от имипенема может вводиться быстро (в виде болюса) [6, 9, 25]. Наш 4-летний опыт применения меропенема подтверждает эти литературные данные.

Обоснование режима дозирования

Меропенем обычно рекомендуется назначать при среднетяжелых инфекциях в суточной дозе 1,5 г (по 0,5 г с интервалом 8 ч), при тяжелых инфекциях - в дозе 3 г. При менингите обычно применяется 6 г в сутки. Однако последние данные позволяют пересмотреть эти рекомендации. В контролируемых клинических исследованиях показана высокая эффективность меропенема при назначении в дозе 1,5 г даже при таких тяжелых инфекциях, как абдоминальный сепсис, госпитальная пневмония, уросепсис.

Обосновать режим дозирования антибиотиков можно исходя из фармакодинамических данных. Для b-лактамных антибиотиков, к которым относится меропенем, характерно бактерицидное действие, которое зависит не от величины максимальных концентраций в крови, а от времени, в течение которого концентрации препарата в крови превышают МПК для определенного возбудителя. Поэтому для меропенема более важна не величина разовой дозы, а кратность введения.

В исследованиях показано, что стабильный бактерицидный и адекватный клинический эффект при применении карбапенемов может быть достигнут, если концентрации препарата в крови превышают значения МПК в течение 40-50% интервала времени между дозами [26-27]. Для меропенема этот период составляет 4 ч. Наш анализ показывает, что при внутривенном болюсном введении меропенема в дозе 0,5 г через 4 ч концентрации в крови составляют около 2 мг/л, что выше МПК для всех грамотрицательных микроорганизмов, кроме P.aeruginosa и B.cepacia. Таким образом, можно ожидать положительный эффект при назначении меропенема в суточной дозе 1,5 г, за исключением инфекций, вызванных P.aeruginosa и B.cepacia, при которых требуются более высокие дозы.

Фармакоэкономический анализ применения меропенема

При анализе стоимости медикаментозной терапии необходимо учитывать не только стоимость разовой дозы препарата, но и стоимость суточной и курсовой дозы, а также стоимость введения лекарства. Поэтому при анализе стоимости лечения лекарственным препаратом следует выделять прямые затраты (закупочная стоимость лекарства), непрямые затраты, связанные с введением (шприцы, иглы, инфузионные системы, перчатки, труд медсестры и др.), а также косвенные затраты. Последние включают стоимость пребывания больного в стационаре, обследования, консультаций специалистов, дополнительного лечения при неэффективности.

Анализ стоимости антибактериальной терапии еще более сложен, так как в глобальном масштабе должен учитывать проблему резистентности микроорганизмов. Показано, что стоимость лечения инфекций существенно увеличивается при появлении в стационаре мультирезистентных штаммов бактерий. А это происходит в первую очередь в результате неадекватного использования антибиотиков [28]. Приводится сообщение, что развитие резистентности у P. aeruginosa сопровождается увеличением стационарного лечения в 1,7 раза [29].

Фармакоэкономический анализ еще более осложняется при лечении больных в ОРИТ, находящихся в критическом состоянии, так как результатом неэффективной терапии в данном случае может быть не увеличение стоимости лечения, а смерть пациента, что трудно оценить в стоимостном выражении.

Таким образом, при анализе затрат на антибактериальную терапию необходимо учитывать не только стоимость и эффективность различных режимов терапии, но и возможность развития резистентности микроорганизмов, а у тяжелых больных и возможность летального исхода. В результате использование режимов антибактериальной терапии, кажущихся более дешевыми в данный момент, в перспективе может привести к существенному увеличению расходов медицинского учреждения на лечение и профилактику инфекционных заболеваний.

Безусловно, меропенем не является дешевым препаратом. По всей видимости, при лечении нетяжелых инфекций в стационаре более оправданным с точки зрения стоимости/эффективности будет применение более дешевых режимов терапии, пусть даже комбинированных. Однако при лечении жизнеугрожающих инфекций предыдущее положение уже не кажется бесспорным, и при анализе всех перечисленных факторов может оказаться, что более дорогостоящие антибиотики будут экономически выгоднее для медицинского учреждения, не говоря о спасенных жизнях пациентов.

В литературе приводится фармакоэкономическое исследование, в котором показано, что меропенем по соотношению стоимость/эффективность при лечении пневмонии превосходит такие антибактериальные препараты, как цефтриаксон и ципрофлоксацин [30]. На основании собственных данных и критического анализа литературы другие авторы считают, что при жизнеугрожающих инфекциях карбапенемы должны быть средствами 1-го ряда именно с позиций снижения затрат на лечение [31].

Нами был проведен анализ клинической эффективности меропенема (3 г в сутки) в сравнении с комбинацией цефтазидима (3 г в сутки) и амикацина (1 г в сутки) у больных с тяжелой инфекцией, находящихся в ОРИТ. В рандомизированном, открытом, параллельном исследовании 14 больных получали меропенем, 15 - комбинированную терапию. Клиническая эффективность меропенема оказалась более высокой (93%) по сравнению с комбинированной терапией (79%), однако из-за малого числа больных различия были недостоверными. Бактериологическая эффективность составила соответственно 92 и 80%. В процессе лечения умерло 3 больных, получавших комбинированную терапию. Средние сроки пребывания пациентов в ОРИТ были существенно меньше при применении меропенема (6,5 и 9,6 дней). При анализе эффективности лечения в зависимости от тяжести состояния больных различия в эффекте кажутся более убедительными: в подгруппе более тяжелых пациентов (APACHE II > 15) выздоровление отмечено у всех 5 больных, получавших меропенем, и только у 2 (40%) из 5, получавших комбинированную терапию. Таким образом, оправданность назначения меропенема у более тяжелых больных не вызывает сомнения.

Заключение

Непременным условием успешного долговременного использования антибактериального препарата является разумное его применение. С этой целью важным является правильное позиционирование меропенема, т.е. определение его места при лечении серьезных инфекций. Меропенем следует применять только при тяжелых инфекциях, в основном госпитальных (исключение - менингит). Меропенем эффективен в режиме монотерапии при лечении госпитальных инфекций различной локализации: пневмония, осложненные инфекции мочевыводящих путей, послеоперационная раневая инфекция, интраабдоминальная инфекция, воспалительные заболевания малого таза, сепсис, инфекции у больных с нейтропенией, легочные инфекции у больных с муковисцидозом, гнойный менингит. В большинстве случаев препарат используется как резервное средство в случае неэффективности начальной терапии. Однако необходимо особо выделить состояния, при которых меропенем должен рассматриваться как препарат 1-го ряда. Это прежде всего все жизнеугрожающие инфекции.

В качестве средства 1-го ряда эмпирической терапии:

* Инфекции у больных, находящихся в критическом состоянии (APACHE II > 15).

* Поздняя (свыше 5 сут) вентилятор-ассоциированная пневмония.

* Инфекционные осложнения при панкреонекрозе.

* Посттравматический или послеоперационный гнойный менингит.

* Легочные инфекции у больных муковисцидозом.

* Документированная инфекция у больных с нейтропенией.

* Легочные нагноения (абсцесс, эмпиема) у больных с иммунодецифитом.

В качестве средства 1-го ряда этиотропной терапии:

* Тяжелые инфекции, вызванные P.aeruginosa, Acinetobacter, Burkholderia cepacia;

* Выделение штаммов Enterobacteriaceae, продуцирующих b-лактамазы расширенного спектра.

* Менингит, вызванный P.aeruginosa или устойчивыми к цефалоспоринам энтеробактериями.

Дозирование меропенема: в большинстве случаев адекватной является суточная доза 1,5 г (0,5 г с интервалом 8 ч). В случае инфекции, вызванной P.aeruginosa, или при ее высоком риске (поздняя вентилятор-ассоциированная пневмония, нейтропеническая лихорадка) целесообразно увеличение дозы до 3 г в сутки. При инфекции, вызванной B.cepacia, а также при гнойном менингите следует применять максимальные дозы меропенема - 6 г в сутки.

Литература:

  1. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Меропенем - новый бета-лактамный карбапенемовый антибиотик для лечения тяжелых госпитальных инфекций. Вест. интенсивной терапии, 1997; Приложение: 1-9.
  2. Шатунов С.М., Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология меропенема. Клин. фармакол. и терапия 1996; 5 (2): 50-4.
  3. Белобородов В.Б. Мировой опыт применения имипенем/циластатина и меропенема в клинической практике. Инфекции и антимикробная терапия, 1999; 1 (2): 46-50.
  4. Страчунский Л.С., Козлов Р.С., Стецюк О.У., Розенсон О.Л. Проблема выбора карбапенемовых антибиотиков в конце 90-х гг. Клин. фармакол. и терапия 1997; 6 (4): 59-62.
  5. Меропенем (по материалам зарубежных публикаций). Антибиотики и химиотерапия 1998; 43 (1): 34-42.
  6. Wiseman LR, Wagstaff AJ, Brogden RN, et al. Meropenem: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drugs 1995; 50 (7): 73-101.
  7. Fish DN, Singletary TJ. Meropenem: a new carbapenem antibiotic. Pharmacotherapy 1997; 17 (4): 644-69.
  8. Blumer J.L. Meropenem: evaluation of a new generation carbapenem. Intern J Antimicrob Ag 1997; 8 (2): 73-92.
  9. Norrby SR, Faulkner KL, Newell PA. Differentiating meropenem and imipenem/cilastatin. Infect Dis Clin Pract 1997; 6 (5): 291-303.
  10. Bradley JS, Garau J, Lode H, et al. Carbapenems in clinical practice: a guide to their use in serious infection. Intern J Antimicrob Ag 1999; 11 (1): 93-100.
  11. Edwards JR, Turner PJ. Laboratory date which differentiate meropenem and imipenem. Scand J Infect Dis 1995; Suppl 96: 5-10.
  12. Pitkin DH, Sheikh W, Nadler HL. Comparative in vitro activity of meropenem versus other extended-spectrum antimicrobials against randomly chosen and selected resistant clinical isolates tested in 26 Notrh American centers. Clin Infect Dis 1997; 24 (Suppl 2): S238-48.
  13. Сидоренко С.В., Резван С.П., Грудинина С.А. и др. Сравнительная активность меропенема и других антибиотиков в отношении возбудителей нозокомиальных инфекций. Антибиотики и химиотерапия, 1998; 43 (1): 4-14.
  14. Iaconis JP, Pitkin DH, Sheikh W, Nadler HL. Comparison of antibacterial activities of meropenem and six other antimicrobials against Pseudomonas aeruginosa isolates from North American studies and clinical trials. Clin Infect Dis 1997; 24 (Suppl 2): S191-7.
  15. Сидоренко С.В., Резван С.П., Стерхова Г.А., Грудинина С.А. Госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa. Распространенность и клиническое значение антибиотикорезистентности. Антибиотики и химиотерапия, 1999; 44 (3): 25-34.
  16. Яковлев С.В., Яковлев В.П., Деревянко И.И. и др. Многоцентровое открытое рандомизированное исследование меропенема в сравнении с комбинацией цефтазидима и амикацина при тяжелых госпитальных инфекциях. Антибиотики и химиотерапия, 1998; 43 (1): 15-23.
  17. Sieger B, Berman SJ, Geckler RW, Farkas SA. Empiric treatment of hospital-acquired lower respiratory tract infections with meropenem or ceftazidime with tobramycin: a randomized study. Crit Care Med 1997; 25: 1663-70.
  18. Donnelly JP, Horrevorts AM, Sauerwein RW, De Pauw BE. High dose meropenem in meningitis due to Pseudomonas aeruginosa. Lancet 1992; 339: 1117.
  19. Chmelik V, Gutvitrh J. Meropenem treatment of post-traumatic meningitis due to Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 1993; 32: 922-3.
  20. Клясова Г.А., Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. и др. Применение меропенема у больных с нейтропенией. Антибиотики и химиотерапия 1998; 43 (1): 28-31.
  21. Lamb HM, Goa KL. Management of febrile episodes in neutropenic patients. Defining the role of meropenem. Dis Manage Health Outcomes 1999; 5 (2): 101-16.
  22. Jacoby GA. Extended-spectrum beta-lactamases and other enzymes providing resistance to oxyimino-beta-lactams. Infect Dis Clin North Amer 1997; 11 (4): 875-87.
  23. Patterson JE, Rech M, jorgensen JH. Extended-spectrum beta-lactamases: dilemmas in detection and therapy. Antimicrob Infect Dis Newsletter 1998; 16 (8): 57-61.
  24. Greenhalgh JM, Edwards JR. A comparative study of the in vitro activity of meropenem and representatives of the major classes of broad-spectrum antibiotics. Clin Microbiol Infect 1997; 3 (Suppl 4): S20-31.
  25. Norrby SR, Gildon KM. Safety profile of meropenem: a review of nearly 5,000 patients treated with meropenem. Scand J Infect Dis 1999; 31 (1): 3-10.
  26. Drusano GL, Hutchison M. The pharmacokinetics of meropenem. Scand J Infect Dis 1995; Suppl 96: 11-6.
  27. Drusano GL. Pharmacokinetics of meropenem [Abstr 75]. 6th BICON, Leipzig, 1996. Antiinfect Drugs Chemother 1996; 14 (1): 48.
  28. Shlaes DM, Gerding DN, John JF, et al. Guidelines for the prevention of antimicrobial resistance in hospitals. Clin Infect Dis 1997; 25: 584-99.
  29. Carmeli Y, Troillet N, Karchmer A, et al. Health ane economic outcomes of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa [abstract]. In: 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy: 1997, Toronto: American Society for microbiology, 1997: 375.
  30. Kilburg A, Bachinger A, Rychlik R. Medical and economic relenance of inpatient treatment of pneumonia with ceftriaxone in comparison to ciprofloxacin, meropenem and piperacillin/tazobacta [abstract]. Am J Manage Care 1997; Suppl 3: S57.
  31. Holliday SM, Benfield P. Meropenem. A pharmacoeconomic review of its use in serious infections. PharmacoEconomics 1998; 13 (3): 359-77.



В начало
/media/infektion/n01/13.shtml :: Tuesday, 06-Jun-2000 06:27:05 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster