Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Инфекции и антимикробная терапия  
N1/2000 ОБЗОРЫ

Рациональная антибактериальная терапия при критической нейтропении


Г.А. Клясова

Гематологический научный центр РАМН, Москва

Современная химиотерапия гемобластозов достаточно эффективна. Так, безрецидивная пятилетняя выживаемость при острых миелоидных лейкозах взрослых составляет 30 - 37% [1], при трансплантации аллогенного костного мозга - 70 - 80% [2]. Но для получения таких результатов необходимо не только программное применение цитостатических препаратов, но и проведение у больных этой группы адекватной и своевременной терапии выхаживания, или так называемой сопутствующей терапии, или терапии поддерживания, неотъемлемой частью которой является рациональная антибактериальная терапия. Именно благодаря своевременному и грамотному применению антибактериальных препаратов у больных с нейтропенией удалось снизить летальность от инфекционных осложнений с 50% [3] (период 1960 - 1970 гг - время введения в практику цитостатической терапии) до 10 - 12% в настоящее время [4].

Патогены, вызывающие инфекционный процесс

Симптомы Микроорганизмы
Инфильтраты на сетчатке Candida spp.
Диарея, метеоризм Clostridium difficile
Энтероколит, трещина в перианальной области Полимикробная флора, включая анаэробы
Инфильтрат в легких+синусит Aspergillus spp., Mucor
Интерстициальное поражение легких Pneumocystis carinii, a-гемолитический стрептококк
Интерстициальное поражение легких+геморрагии на сетчатке Цитомегаловирус
Гиперемия/ боль в области “входных ворот” внутривенного катетера Коагулазонегативный стафилококк
Язвы на слизистой рта Herpes simplex, a-гемолитический стрептококк
Орофарингеальные высыпания Candida spp.
Множественные высыпания (отсевы) на коже размером около 0,3-0,6 см Грамположительные кокки, коринебактерии, Candida spp.
Отсевы на коже с некрозом Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus spp.

Этиология инфекционных осложнений

Таблица 1. Микроорганизмы, выделенные при бактериемии, вызванной одним микроорганизмом.
Данные исследований LATCG EORTC, 1973 - 1993 гг. [5]

Исследование Общее число бактерий Грамотрицательные Грамположительные В том числе Streptococcus spp.
1973-1976 145 103 (71) 42 (29) 5 (12)
1977-1980 111 74 (67) 37 (33) 6 (16)
1980-1983 141 83 (59) 58 (41) 18 (31)
1983-1985 219 129 (59) 90 (41) 41 (46)
1986-1991 213 78 (37) 135 (63) 50 (37)
1989-1991 151 47 (31) 104 (69) 48 (46)*
1991-1993 161 53 (33) 108 (67) 40 (37)*
Примечание. В скобках указан процент. Звездочка - только 3 из 88 выделенных стрептококков были Streptococcus pneumoniaе.

Бактерии. В течение последних 20 лет отмечается изменение спектра микроорганизмов, ответственных за инфекцию у иммунокомпрометированных больных. Так, в 70-х годах, когда впервые была предложена концепция эмпирической антибактериальной терапии, преобладали инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями, в основном Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., которые составляли 60 - 70%. Частота инфицирования грамположительными бактериями была около 30%, среди них доминирующим патогеном был Staphylococcus aureus. Согласно исследованиям IATCG EORTC (Международная кооперативная группа по антимикробной терапии Европейского общества по изучению и лечению рака), в настоящее время на долю грамотрицательных бактерий приходится лишь 31 - 33%, в то время как частота выявления грамположительных бактерий составляет 60 - 70% (табл. 1) [5]. Основные причины подобных изменений заключаются в следующем:

- назначение на первом этапе терапии антибиотиков наиболее эффективных в отношении грамотрицательных бактерий;

- проведение селективной деконтаминации желудочно-кишечного тракта препаратами, обладающими преимущественной активностью против грамотрицательных бактерий (в последнее время часто назначают фторхинолоны, хотя их применение в этих целях дискутабельно;

- широкое использование центральных венозных катетеров.

Таблица 2. “Новые” грамположительные и грамотрицательные бактерии, выявляемые у больных с нейтропенией

Грамположительные Грамотрицательные
Viridans Streptococci
(в том числе S. mitis, S. milleri)
Stenotrophomonas maltophilia
Alteromonas putrifaciens
Leuconostoc spp. Legionella pneumophilia
Enterococcus spp. (ванкомицинрезистентные) Legionella micdadei
Corynebacterium jeikeium Vibrio parahaemolyticus
Corynebacterium urealyticum Capnocytophaga spp.
Rhodococcus equi Alcaligenes xylosoxidans
Stomatococcus mucilaginosus Burkholderia cepacia
Lactobacillus rhamnosus Chryseobacterium meningosepticum
Bacillus cereus Fusobacterium nucleatum
Clostridium septicum Leptotrichia buccalis
Clostridium tertium Methylobacterium spp.

Среди грамположительных бактерий преобладает Staphylococcus epidermidis, но необходимо отметить увеличение числа стрептококковых инфекций, причем частота Streptococcus pneumoniae при этом незначительна, в основном это представители группы Streptococcus viridans, среди которых чаще встречаются S. mitis и S. sanguis. Инфекционный процесс, вызванный этими бактериями, по сравнению со стафилококковой инфекцией характеризуется более агрессивным течением, быстрым развитием полиорганной недостаточности, высокой смертностью в результате развития респираторного дистресс-синдрома. Если при стафилококковой инфекции частота летальных исходов не превышает 10 - 12%, то при стрептококковой достигает 17% и более. Большая частота инфекций, вызванных S. viridans, наблюдается при проведении курсов химиотерапии, приводящих к развитию тяжелых мукозитов (лечение высокими дозами цитозара, вепезида, трансплантация костного мозга), а также при использовании фторхинолонов внутрь в программе селективной деконтаминации кишечника. На долю так называемых "новых" патогенов (табл. 2) приходится не более 5%, однако вызываемые ими инфекции характеризуются высокой летальностью, которая объясняется как трудностями своевременной идентификации данных микроорганизмов, так и наличием ограниченного числа антибиотиков, эффективных в отношении этих бактерий [6].

Грибы. Непрерывно, из года в год, отмечается существенное увеличение частоты микотических инфекций. Именно грибы выходят сейчас на второе, а в части клиник и на первое место среди возбудителей нозокомиальных инфекций. Практически у 50% больных в период нейтропении развивается диссеминированный кандидоз, а у 80% пациентов наблюдается рост грибов рода Candida (мокрота, кровь, зев, моча, кал), если они не принимают антимикотические препараты на фоне цитостатического лечения [7, 8]. На аутопсии инвазивные микозы как причина смерти выявляются у 25% больных острыми лейкозами, у 12% - лимфомами, у 5% - солидными опухолями [9].

Как правило, микотические инфекции представлены грибами Candida spp. и Aspergillus spp. Регистрируются также "новые" грибы - возбудители инфекции, видоизменяется состав "старых". Так, инфекции Candida albicans составляют сейчас менее 50%, в то время как 5 - 10 лет назад на их долю приходилось более 80% [10]. Все чаще в посевах выявляются другие грибы рода Candida: C.tropicalis, C.krusei, C.glabrata, C.pseudotropicalis и др. Инфекционный процесс, вызванный этими грибами, характеризуется большей агрессивностью, чем процесс, вызванный грибами C.albicans, и большими сложностями в лечении. Приведем некоторые из "новых" грибов, появившихся за последние 2 - 3 года: среди дрожжевых - Saccharomyces cerevisiae и Saccharomyces boulardii (резистентны к флуконазолу и итраконазолу, часто вызывают фунгемию), Candida incopspicia, Candida catenula и Cryptococcus curvatus; среди плесеней - Neurospora, другие представители Aspergillus spp., в то время как раньше основную долю составлял A.fumigatus [11]. Одновременно с расширением спектра возбудителей микотических инфекций появляются штаммы грибов, резистентных к системным антимикотическим препаратам, в том числе и к амфотерицину В, и число их, безусловно, растет.

Летальность при инвазивных микозах остается высокой. При фунгемии, вызванной грибами рода Candida, погибают около 40% больных при своевременном назначении системных противогрибковых препаратов. В тех случаях, когда лечение кандидоза не проводится или препараты используются поздно, летальность достигает 85%, причем 50% приходится на 1-ю неделю возникновения микотической инфекции. При аспергиллезе летальность значительно выше, а у пациентов с сохраняющейся нейтропенией она составляет 100% [10].

Вирусы. Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса и цитомегаловирусом, наиболее часто встречаются у пациентов после трансплантации костного мозга и при лимфопролиферативных заболеваниях, особенно при лечении флудорабином, ввиду снижения количества Т-клеточных субпопуляций лимфоцитов [12]. В качестве возбудителей могут быть и другие вирусы: Herpes zoster, аденовирусы.

В последнее время отмечается рост числа микобактериальных инфекций, таких как Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium avium. Наблюдается увеличение резистентности Mycobacterium tuberculosis к рифампицину, изониазиду, стрептомицину; все чаще возникает необходимость включения фторхинолонов в программу лечения этой инфекции [13].

Диагностические исследования, проводимые при лихорадке у больных в период нейтропении

Таблица 3. Комплекс диагностических исследований, проводимых у больных с лихорадкой в период нейтропении

Микробиологические исследования:
- посев крови (кровь из вены берется 2 раза с интервалом 1 ч; из центрального венозного катетера 1 раз) до введения антибиотиков;
- при сохраняющейся температуре (>380С) посевы крови проводятся ежедневно, в том числе на специальные среды для грибов;
- посев мочи при впервые возникшей лихорадке, при наличии признаков инфекции мочевыводящих путей;
- посев кала у больных с диареей с обязательным исследованием на наличие токсина Clostridium difficile;
- посев из отсева (инфильтрата) на коже, проведение биопсии;
- при замене (удалении) центрального венозного катетера - посев проксимальной части катетера.
Рентгенологические исследования:
- рентгенография грудной клетки;
- компьютерная томография грудной клетки в случаях сохраняющейся лихорадки и отрицательных данных при рентгенографии;
- рентгенография и компьютерная томография придаточных пазух носа при наличии симптомов синусита.
Фибробронхоскопия+бронхоальвеолярный лаваж у больных с инфильтрацией легочной ткани.
Необходимо исследование бронхоальвеолярной жидкости на наличие:
- опухолевых клеток,
- бактерий, включая микобактерии туберкулеза и легионеллы,
- грибов,
- Pneumocystis carinii,
- Цитомегаловирусов.
Ультразвуковое исследование (компьютерная томография) органов брюшной полости:
- при подозрении на гепатолиенальный кандидоз, после абдоминальных вмешательств.

Часто клинические признаки инфекционного процесса отсутствуют у иммунокомпрометированных больных. Единственным симптомом имеющейся инфекции в период миелотоксического агранулоцитоза (число лейкоцитов менее 1000 в 1 мкл или число нейтрофилов менее 500) может быть повышение температуры; лихорадка как проявление инфекционного процесса наблюдается у 30 - 50% больных. Температура выше 380С, сохраняющаяся в течение 2 ч и не связанная с введением компонентов крови, расценивается как инфекционная лихорадка. Назначение антибиотиков в такой ситуации необходимо. До назначения антибиотиков следует провести микробиологическое исследование крови и мочи. Кровь в объеме не менее 10 мл берут дважды с интервалом 1 ч из периферической вены (исследование на аэробы, анаэробы и грибы) и 1 - 2 раза из центрального венозного катетера (исследование на аэробы). В клиниках с высокой частотой микотических инфекций посев крови на среду Сабуро или иные специальные среды для грибов проводится при впервые возникшей лихорадке, в стационарах с низкой частотой микотических инфекций - в случаях сохранения температуры в течение 5 дней и более, а также при рецидиве лихорадки на фоне антибактериальной терапии. Посев мочи проводится при впервые возникшей лихорадке, при наличии признаков инфекции мочевыводящих путей (во внимание принимаются минимальные отклонения в общем анализе мочи).

Посевы со слизистой носа, рта, посевы кала проводят в отсутствие лихорадки, в динамике, в качестве контроля за проводимой профилактикой. Клиницисты должны обращать внимание на колонизацию слизистой носа метициллинрезистентными штаммами S.aureus, пенициллинрезистентными штаммами S.pneumoniae или аспергиллами; при посевах кала - на выделение P.aeruginosa, полирезистентных грамотрицательных бактерий, грибов, особенно Candida krusei, Candida glabrara, ванкомицинрезистентных энтерококков; при посевах со слизистой полости рта - на рост P.aeruginosa, грамотрицательных бактерий, грибов, особенно при наличии мукозита. Выявление данных микроорганизмов имеет значение прежде всего при нейтропении и в случаях сохраняющейся лихорадки.

При диарее проводят исследование на наличие токсина Clostridium difficile; если результат этого теста окажется отрицательным, проводят полное исследование, в том числе на Salmonella spp., Shigella spp., Campilobacter spp., Aeromonas spp., Listeria spp., Yersinia spp., вирусы (ротавирусы и цитомегаловирус).

При наличии отсевов на коже осуществляют посев из данных образований, берут биоптат для гистологического исследования на наличие бактерий, грибов.

Во всех случаях лихорадки обязательным исследованием является рентгенография грудной клетки. Если очаг инфекции не выявлен, то исследование повторяют через 5 дней при сохраняющейся температуре от 380С и выше или при рецидиве лихорадки. Если и при повторном рентгенологическом исследовании очаг инфекции не определяется, то проводят компьютерную томографию грудной клетки. При обнаружении изменений в легких на компьютерных томограммах, особенно в случаях диффузного поражения или наличия множественных очагов, показано проведение фибробронхоскопии и бронхоальвеолярного лаважа (число тромбоцитов должно быть 50 000 в 1 мкл и более) с обязательным исследованием на наличие опухолевых клеток (цитология мазков), бактерий, включая микобактерии и легионеллы, грибов, Pneumocystis carinii, цитомегаловируса. Проведение фибробронхоскопии показано в случаях сохранения (температура от 380С) или увеличения размеров очага инфильтрации в легких после 5 - 7 дней лечения.

Ультразвуковое исследование или компьютерную томографию органов брюшной полости необходимо проводить после абдоминальных вмешательств, а также при упорной лихорадке без нейтропении для исключения (или подтверждения) гепатолиенального кандидоза.

Анализ эффективности антибактериальных препаратов при эмпирическом применении у больных с нейтропенией

Анализ эффективности антибактериальных препаратов в многоцентровых исследованиях у больных с нейтропенией в режиме эмпирической антибактериальной терапии проводят, как правило, по критериям EORTC или по критериям P.Pizzo и соавт. (в исследованиях Американского общества инфекционных болезней). Различия существуют, но они не столь существенны, и в каждом случае может быть проанализирована эффективность по критериям как Европейского, так и Американского общества.

Оценка эффективности по критериям EORTC:

- положительный результат (эффект от лечения) - принимаются во внимание только те случаи, в которых регрессия всех симптомов инфекции достигнута при использовании антибиотиков только I этапа, т.е. без модификации лечения;

- отсутствие эффекта - включаются все случаи, в которых потребовалось присоединение к антибиотикам I этапа любого препарата, в том числе антимикотического или противовирусного, или замена первоначальных антибиотиков на другие, и случаи смерти от инфекции.

Анализ эффективность проводят через 72, 96 ч и по окончании лечения. Ранняя эффективность (через 72 ч), как правило, не анализируется отдельно, но все эпизоды, потребовавшие модификации лечения в этот период (в том числе развившиеся шок, дистресс-синдром и прочие состояния), входят в группу отрицательных результатов.

Оценка эффективности по критериям P.Pizzo и соавт.:

- положительный результат (эффект от лечения) - включает понятия "эффект без модификаций лечения" (регрессия инфекции при использовании только антибиотиков I этапа); "эффект с модификациями" (регрессия инфекции как при присоединении других препаратов, так и при полной замене препаратов I этапа); "общий эффект" (эффект без модификаций лечения + эффект с модификациями лечения). При модификации указываются препараты, которые были добавлены к основному режиму лечения. Выделены также случаи, которые, как было сказано, входят в число положительных результатов, когда производится отмена антибиотиков I этапа и назначаются другие, но не указывается, на какие антибиотики проведена замена.

Понятие "эффект или успех с модификациями" впервые было введено P.Pizzo;

- отсутствие эффекта - в эту группу включаются лишь случаи смерти от инфекции.

Ни в одном из этих анализов, ни по критериям EORTC, ни по критериям P.Pizzo - не констатируется день смерти в зависимости от начала лечения.

В России применяются следующие критерии оценки эффективности:

- положительный результат (эффект от лечения) - включает понятия "эффект без модификаций лечения" (регрессия инфекции при использовании только антибиотиков I этапа), "эффект с модификациями" (регрессия инфекции при присоединении других препаратов к антибиотикам I этапа, антибиотики I этапа при этом не отменяются), "общий эффект" (эффект без модификаций лечения + эффект с модификациями). В случаях модификации обязательно указывается, какие препараты добавлены;

- отсутствие эффекта - включены случаи смерти от инфекции или случаи, в которых потребовалось назначение других антибактериальных препаратов (антибиотики I этапа отменяются). Обязательно указывается день лечения по протоколу при летальных исходах; при замене антибиотиков I этапа - препараты, на которые произведена замена. Проводится анализ ранней летальности - это случаи смерти в течение 72 ч с момента назначения антибиотиков.

Эмпирическая антибактериальная терапия при нейтропении

Основной принцип лечения инфекций в период нейтропении - это эмпирическое назначение антибактериальных препаратов, обладающих широким спектром антимикробного действия и обязательно - активностью в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе против синегнойной палочки. Антибактериальные препараты назначают в максимальных или субмаксимальных терапевтических дозах, вводят только внутривенно.

Наиболее часто используются следующие схемы лечения:

- сочетание аминогликозидов с b-лактамными антибиотиками - b=ЛА (уреидо- и карбоксипенициллинами или цефалоспоринами III - IV поколений); комбинация из двух b=ЛА (уреидо- и карбоксипенициллины с цефалоспоринами III - IV поколений); монотерапия b=ЛА.

Комбинация аминогликозидов с b=ЛА

Применяют сочетания аминогликозида (амикацин, нетилмицин, тобрамицин или гентамицин) с цефалоспорином III - IV поколения (цефоперазон, цефоперазон/сульбактам, цефтазидим, цефтриаксон, цефотаксим, цефепим, цефпиром) или с антипсевдомонадным пенициллином (карбенициллин, мезлоциллин, азлоциллин, пиперациллин, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин, тикарциллин/клавуланат). При использовании такого сочетания антибиотиков отмечаются более широкий спектр антибактериальной активности, синергидное действие в отношении грамотрицательных микробов, меньшая вероятность появления резистентности. J.Klastersky, суммируя и анализируя результаты пяти исследований по лечению инфекций у больных с нейтропенией, показал, что при использовании комбинаций антибиотиков, обладающих синергизмом in vitro, лечение эффективно в 82% случаев и только в 53%, если синергизма in vitro не проявлялось [14]. Но необходимо отметить, что это никоим образом не отразилось на частоте летальных исходов.

Эффективность комбинированных режимов - цефоперазон+аминогликозид, цефтриаксон+аминогликозид или цефтазидим+аминогликозид - является сопоставимой. Эти комбинации препаратов относятся к наиболее часто назначаемым при нейтропении. Из цефалоспоринов III поколения реже применяется цефотаксим с аминогликозидом из-за необходимости более частого введения, не менее 3 - 4 раз в сутки (цефтриаксон вводится 1 раз в сутки, цефоперазон 2 раза), меньшего спектра антибактериальной активности (цефтазидим, цефоперазон активны в отношении синегнойной палочки).

Достоверные различия применения аминогликозидов с b=ЛА у больных с нейтропенией получены в многоцентровом исследовании, проведенном EORTC в 1991 - 1992 гг. [15]. В этом исследовании отмечена большая эффективность сочетания пиперациллин/тазобактама с амикацином по отношению к комбинации цефтазидим+амикацин, составившая соответственно 61% (210 из 342 случаев) и 54% (196 из 364 случаев), различия достоверны; при бактериемии - соответственно 50 и 35%, различия также достоверны; больший процент излечения получен при стрептококковой инфекции.

Из аминогликозидов наиболее часто применяются амикацин и нетилмицин. Нетилмицин обладает меньшей токсичностью, поэтому оправдано назначение его больным, у которых на фоне предшествующих курсов лечения аминогликозидами (продолжительное применение при курсах химиотерапии, сопровождающейся длительной нейтропенией), отмечались токсические повреждения (ото-, нефротоксичность).

Применение гентамицина в последнее время ограничено из-за увеличения числа резистентных штаммов бактерий, тобрамицина - из-за наличия перекрестной резистентности с гентамицином.

Необходимость применения аминогликозидов при грамотрицательной бактериемии была показана в многоцентровом исследовании, проведенном EORTC, в котором сравнивались результаты лечения цефтазидимом с коротким (в течение 3 дней) и полным курсом амикацина. Статистически значимые преимущества были получены в группе больных с грамотрицательной бактериемией и длительной глубокой нейтропенией, получавших полный курс амикацина [16]. Однако число таких больных невелико и составляет, по данным трех последних исследований, около 3,2% поэтому у большинства больных они могут быть отменены раньше, тем более что длительное их назначение не лишено недостатков [15]. Отрицательной стороной применения комбинации аминогликозидов с b=ЛА являются большая частота развития токсических эффектов (гипокалиемия, поражение почек, печени), высокий риск возникновения сочетанной токсичности, особенно при использовании средств с аналогичным побочным действием (например, амфотерицин В, ацикловир, цисплантин, ванкомицин), возможность неадекватного взаимодействия между препаратами, необходимость проведения мониторинга концентрации аминогликозидов в крови.

Таким образом, назначение комбинации аминогликозидов с b=ЛА предпочтительно в случаях подозреваемой или доказанной инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями, в клиниках, где отмечается высокая частота грамотрицательных бактериемий; при высокой вероятности развития стрептококковой инфекции целесообразно сочетание пиперациллин/тазобактама или тикарциллин/клавуланата с аминогликозидом.

Назначать изолированно только аминогликозид или карбокси/уреидопенициллин не рекомендуется даже в тех ситуациях, когда выделенный микроорганизм чувствителен к этим антибиотикам, поскольку антибактериальная активность одного аминогликозида недостаточна при нейтропении, а к карбокси/уреидопенициллинам быстро развивается резистентность. Исключением из группы антипсевдомонадных пенициллинов является пиперациллин/тазобактам, который может назначаться в режиме монотерапии.

Комбинация двух bА

Впервые два b=ЛА были применены в рамках первого исследования EORTC: сочетание карбенициллина с цефалотином. Это сочетание оказалось менее эффективным, чем сочетание карбенициллина с гентамицином. Вскоре были синтезированы новые препараты этой группы с большим спектром антимикробной активности. На сегодняшний день в этом режиме лечения используют цефалоспорины III поколения (цефоперазон, цефтазидим, цефтриаксон, цефотаксим) с антипсевдомонадными пенициллинами (карбенициллин, мезлоциллин, азлоциллин, пиперациллин, пиперациллин/тазобактам,тикарциллин, тикарциллин/клавуланат). Вместо цефалоспоринов III поколения могут быть использованы цефалоспорины IV поколения (цефепим, цефпиром).

Токсичность при лечении этими антибиотиками минимальна, особенно при назначении цефоперазона в сочетании с уреидо/карбоксипенициллином, однако чаще наблюдается появление резистентных штаммов бактерий, может удлиняться период нейтропении, нельзя исключить и развитие антагонизма между препаратами, необходимо также отметить высокую стоимость лечения.

Возможно применение цефтазидима с оксациллином или азтреонама с оксациллином, но такие назначения оправданы в стационарах с низкой частотой метициллинрезистентных штаммов стафилококка.

Эффективность комбинации двух b=ЛА оценена в меньшем числе исследований, чем комбинация аминогликозидов с беталактамами. В целом результаты терапии двумя b=ЛА сопоставимы с таковыми по схемам, включающим аминогликозид [17].

Лечение двумя b=ЛА может быть проведено прежде всего больным, у которых отмечается повышение уровня креатинина в крови; в случаях, когда необходимо исключить аминогликозиды из схем лечения из-за их потенциальной токсичности (например, у больных с миеломной болезнью). При сопутствующей патологии почек предпочтительно назначение цефоперазона с антипсевдомонадными пенициллинами, поскольку препарат метаболизирует в печени и токсическое воздействие на почки минимально.

Монотерапия

При монотерапии применяют антибиотики, активные в отношении грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку. Преимущества данной терапии заключаются в снижении токсичности, удобстве применения, уменьшении риска развития неадекватного взаимодействия между препаратами. К недостаткам относится вероятность появления или наличия бактерий, резистентных к назначенному препарату.

Первое сравнительное клиническое исследование, проведенное P.Pizzo в 80-х годах, показало, что один препарат - цефтазидим - при нейтропении не уступает по эффективности комбинации антибиотиков: карбенициллин+цефалотин+амикацин. Применение цефтазидима (без модификаций) было успешным в 64% случаев, модификации проведены в 31%, общий эффект составил 95% [18].

Несколько позднее теми же исследователями была проанализирована активность цефтазидима по отношению к имипенем/циластатину: начальная эффективность (без модификаций) составила лишь 39%, с модификациями - 100%. Однако исследование проводилось у небольшого числа пациентов, длительность нейтропении была непродолжительной (8 дней), число бактериемий было невелико - 12%, не были выделены отдельно больные с острыми лейкозами, и успех монотерапии мог быть обусловлен включением прогностически благоприятной группы пациентов [19].

Сомнения в отношении эффективности и возможности проведения лечения одним препаратом у больных с нейтропенией были разрешены контролируемым исследованием, которое проводилось в 35 клинических центрах (анализировалось 722 случая); в этом исследовании эффективность лечения одним антибиотиком - цефтазидимом и двумя - пиперациллином с тобрамицином - была сходной [20]. Положительные результаты получены соответственно в 62,7 и 61,1% случаев. Летальность от инфекций составила 5,7% при терапии цефтазидимом, 8,2% - при лечении пиперациллином с тобрамицином. Впервые проанализирована эффективность одного антибиотика и сочетания препаратов в зависимости от нозологической формы заболевания: в группе больных острыми лейкозами и после трансплантации костного мозга и у пациентов с солидными опухолями и лимфомами. Они были сопоставимы. Летальность при острых лейкозах и трансплантации костного мозга была 5% среди больных, получавших цефтазидим, и 9% среди больных, получавших пиперациллин с тобрамицином. Частота токсических проявлений была достоверно ниже при лечении одним препаратом: 8% против 20% (p<0,001). Таким образом, были доказаны эффективность и возможность лечения инфекций одним антибиотиком (цефтазидимом) у больных с нейтропенией, включая наиболее тяжелую группу пациентов - больных острыми лейкозами и больных, которым произведена трансплантация костного мозга.

Установлены эффективность и возможность применения в режиме монотерапии меропенема, имипенем/циластатина, цефепима у больных с нейтропенией.

При сравнительном изучении имипенем/циластатина (доза 50 мг/кг в день, максимально 4 г/день) и цефтазидима (доза 90 мг/кг в день, максимально 6 г/день) отмечена сходная эффективность, составившая без модификации соответственно 66 и 61% [21]. Необходимость в назначении препаратов с антианаэробной активностью чаще возникала при лечении цефтазидимом - 26% против 9%, различия достоверны. Токсические проявления чаще возникали при использовании имипенем/циластатина, в целом - 35% против 11% (p<0,001), тошнота - 21% против 2% (p<0,001), диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, - 12% против 6% (p=0,04).

Проведен анализ применения имипенем/циластатина за период 1985 - 1994 гг. в M.D. Anderson Cancer Center (США) в разных режимах: малые дозы имипенема (500 мг 4 раза в сутки) в сочетании с ванкомицином по отношению к большим дозам имипенема (12,5 мг/кг или 500 мг/м2) в сочетании с ванкомицином; монотерапия имипенемом (высокие дозы) в сравнении с сочетанием имипенем (большие дозы) + ванкомицин и имипенем (большие дозы) + амикацин [22]. Общая эффективность всех режимов была сопоставимой - 70 - 77%. При пневмонии лучшие результаты получены при применении высоких доз имипенема с ванкомицином - 64% против 35% (низкие дозы имипенема+ванкомицин). При грамположительной инфекции и бактериемии отмечены достоверные преимущества высоких доз имипенема с ванкомицином - эффективность 77%, в то время как при лечении одним имипенемом (высокие дозы) - 48% (р=0,02), а сочетанием высоких доз имипенема с амикацином - 38% (р=0,02). При грамотрицательной инфекции достоверных различий в эффективности режимов не выявлено: при высоких дозах имипенема - 83%, при сочетании с амикацином - 100%. Достоверно чаще отмечалась тошнота в случае применения высоких доз имипенема - 7% против 3% при низких дозах имипенема.

Возможности клинического применения меропенема оценены достаточно широко. В многоцентровом рандомизированном исследовании EORTC (1992 - 1994 гг.) при анализе 958 случаев получены сопоставимые положительные результаты при лечении меропенемом и сочетанием антибиотиков (цефтазидим+амикацин), составившие соответственно 56 и 52%. Больший процент излечений констатирован при грамотрицательной бактериемии среди больных, получавших меропенем, - 70 против 54 при терапии цефтазидимом с амикацином [23].

Результаты [24], полученные при лечении меропенемом (3 г/сут) 153 случаев лихорадки у 112 больных, были сопоставимы с результатами применения цефтазидима (6 г/сут) в 151 случае у 109 пациентов. Общая эффективность меропенема и цефтазидима составила соответственно 44 и 41%, при лихорадке неясного генеза - 72 и 72%, при клинически доказанной инфекции - 60 и 46%. Большая эффективность, составившая 69%, была отмечена при использовании меропенема в лечении бактериемии, в то время как при терапии цефтазидимом положительные результаты составили лишь 37%. Среди выделенных микроорганизмов преобладали грамположительные бактерии (80%).

Имеются сообщения о сравнительной эффективности карбапенемов: меропенема по отношению к имипенем/циластатину. Результаты лечения сопоставимы. Токсические проявления чаще наблюдались в группе больных, получавших имипенем, - у 7 из 33, в то время как при лечении меропенемом - у 2 из 33 [25].

Достаточное число исследований проведено с цефепимом - цефалоспорином IV поколения - при нейтропенической лихорадке. Получены сходные данные об эффективности при сравнительном изучении цефепима, цефтазидима, сочетания пиперациллина с гентамицином [26]. Положительный клинический эффект при лечении цефепимом (без модификаций) составил 46%, в группе сравнения - 41%. Необходимость присоединения ванкомицина была реже в группе больных, получавших цефепим (45 против 53%).

В многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании проведен анализ применения цефепима (327 случаев) и цефтазидима (320 случаев) у больных с нейтропенией [27]. Результаты были сопоставимы. Общая эффективность цефепима и цефтазидима составила соответственно 53 и 55%, при микробиологически подтвержденной инфекции - 47 и 43%, при бактериемии - 45 и 40%. Гликопептиды присоединялись чаще при лечении цефтазидимом - в 27 против 20% при терапии цефепимом. Аминогликозиды назначались редко, лишь в 3% случаев.

Имеются исследования, подтверждающие эффективность и возможность проведения монотерапии пиперациллин/тазобактамом, цефоперазоном, цефоперазон/сульбактамом. Но число таких исследований ограничено, и они проведены, как правило, в одном центре. Тем не менее монотерапия данными антибактериальными препаратами возможна в клиниках с высокой чувствительностью бактерий к этим антибиотикам и низкой частотой инфекций, вызванных синегнойной палочкой, а также у пациентов с непродолжительной нейтропенией.

Таким образом, монотерапия может быть проведена цефтазидимом, цефепимом, имипенемом, меропенемом. Эффективность этих препаратов оценена в большом числе контролируемых исследований. В Гематологическом научном центре (Москва) определены показания, при которых применение указанных препаратов предпочтительно и оправдано [28].

Показаниями к назначению цефтазидима или цефепима являются практически все случаи инфекционных осложнений при нейтропении, за исключением инфекций, с высокой вероятностью вызванных грамотрицательными бактериями (молниеносно возникшее повышение температуры с ознобами и гипотензией - систолическое АД 90 мм рт. ст. и ниже). В этих случаях цефтазидим или цефепим назначают с аминогликозидами (амикацин, нетилмицин, тобрамицин). Показания к назначению карбапенемов - меропенема, имипенема:

- больным с впервые выявленным острым лейкозом и с высоким риском развития жизнеугрожающих инфекций (возраст старше 50 лет, повышение уровня мочевой кислоты, большая масса опухоли);

- больным с впервые выявленным острым лейкозом в тех случаях, когда противоопухолевую терапию необходимо проводить уже на фоне присоединившейся инфекции (например, пневмония); - больным с апластической анемией, особенно после курсов лечения антилимфоцитарным глобулином;

- больным после трансплантации костного мозга, прежде всего пациентам, у которых были тяжелые инфекционные осложнения на предшествующих этапах цитостатической терапии.

Включены те случаи, когда, с одной стороны (первые два показания), существует высокая опасность летального исхода ввиду развития жизнеугрожающих осложнений, а с другой (последние два показания) - имеется вероятность излечения от опухоли и летальность от инфекций в этой группе больных должна быть минимальной. Назначение меропенема или имипенема в этих случаях на I этапе эмпирической антибактериальной терапии является вполне оправданным, альтернативой им в подобных ситуациях может быть комбинированная терапия.

Применение ванкомицина на I этапе эмпирической терапии.

Оправдано ли это?

Для ответа на этот вопрос было проведено кооперированное исследование EORTC и Национальным центром рака (Канада) [29]. Было рандомизировано 747 пациентов. Больные 1-й группы получали цефтазидим в сочетании с амикацином, 2-й группы - цефтазидим+амикацин+ванкомицин изначально. При применении ванкомицина на I этапе наблюдалась статистически значимая эффективность при грамположительной бактериемии (в 1-й группе 43%, во 2-й - 72%) и при клинически доказанной инфекции (в 1-й группе 55%, во 2-й - 75%). Чаще приходилось добавлять ванкомицин пациентам 1-й группы, но потребность была лишь у 118 из 370 больных, на летальности это не отразилось (6% в 1-й группе и 7% - во 2-й). Более того, отмечена большая частота назначения амфотерицина В при лечении тремя препаратами, чем двумя (23 против 12%), и достоверно чаще развивались токсические эффекты: нефротоксичность - 6% против 2%, гепатотоксичность - 22% против 13,5%, гипокалиемия - 14% против 9%, сыпь на коже - 7% против 3%. Следует отметить и более высокую стоимость лечения тремя препаратами.

В исследовании, проведенном M.Rubin и соавт., было показано, что назначение ванкомицина после получения данных бактериологического исследования (выявлены грамположительные бактерии) никоим образом не отразилось на результатах лечения и не привело к росту летальности от инфекционных осложнений [30].

К тому же в последнее время показания к назначению ванкомицина значительно сужены из-за явного увеличения числа резистентных к нему штаммов энтерококка. Так, за период с 1989 по 1993 г., по данным Центра по контролю за нозокомиальными инфекциями, зарегистрирован рост ванкомицинрезистентных штаммов энтерококка с 0,3 до 7,9%, а в отделениях интенсивной терапии - до 13,6% (увеличение в 34! раза) [31]. Летальность в случае инфицирования ванкомицинрезистентными штаммами энтерококка может достигать 40% и более [6]. Существует опасность появления и распространения резистентности к гликопептидам у стафилококков.

Поэтому назначать ванкомицин следует лишь в случаях микробиологически подтвержденной инфекции, обусловленной грамположительными бактериями, резистентными к оксациллину.

Применение ванкомицина при подозреваемой грамположительной инфекции, прежде всего ассоциированной с венозным катетером, оправдано лишь в клиниках с высокой частотой выделения метициллинрезистентных штаммов стафилококка. Если подобного нет, то положительный результат может быть получен при назначении других препаратов, активных в отношении грамположительных бактерий, например ампициллин/сульбактама. Данный антибиотик проявляет достаточную эффективность у больных с нейтропенией. Так, эффект от дополнительного назначения ампициллин/сульбактама на II этапе эмпирической антибактериальной терапии был зарегистрирован в 39% случаев, а необходимость назначения ванкомицина возникла лишь у 1 больного [32]. В данном исследовании (включены больные только острыми лейкозами) излечение с учетом всех трех этапов эмпирической терапии составило 79% (I этап - цефоперазон+гентамицин, II - присоединение ампициллин/сульбактама, III - присоединение флуконазола).

Эмпирическое применение антимикотических препаратов

Вероятность изменения первоначальной схемы лечения определяется прежде всего длительностью нейтропении. Если длительность нейтропении не превышает 7 дней, то первоначально назначенные антибиотики могут быть эффективными в 95% случаев, а модифицировать терапию требуется лишь у 4% больных, и, как правило, нет нужды в дополнительном назначении антимикотических препаратов. В то же время при длительности нейтропении более 14 дней только в 32% случаев эффективна первоначальная терапия, а необходимость в модификации лечения может быть в 65% случаев. Причем в 43% из них возникает необходимость в применении антимикотических средств [33].

Более чем в 50% случаев уже на II этапе лечения эмпирически приходится назначать системный антимикотический препарат. Препаратом выбора является амфотерицин В. Показанием к его применению является лихорадка, не купируемая антибиотиками широкого спектра действия, или рецидивирующая лихорадка. Больным с нейтропенией амфотерицин В назначают в дозе 1 мг/кг, без нейтропении - в дозе 0,7 - 0,8 мг/кг. При эмпирическом применении амфотерицина В летальность от системного кандидоза снизилась с 63 до 23% [34]. Наряду с высокой клинической активностью амфотерицин В обладает выраженной токсичностью. Наиболее значимой является нефротоксичность; при введении препарата отмечается выраженная гипокалиемия, всегда требующая коррекции; часто возникают ознобы, повышается температура.

Для эмпирического лечения нейтропенической лихорадки может применяться флуконазол. В исследовании, проведенном C.Viscoli [35], эмпирическая терапия флуконазолом была успешной в 75% случаев, а в работе немецких исследователей - в 59% [36]. В обоих исследованиях эффективность флуконазола была сопоставима с эффективностью амфотерицина В, а токсичность минимальна. В настоящее время флуконазол рассматривается как препарат первого ряда среди антимикотических средств в режиме эмпирического назначения в клиниках с низкой частотой плесневых микозов и если больной не получал флуконазол в качестве профилактики. К такому решению пришли участники международной конференции, посвященной принятию консенсуса в лечении и профилактике кандидозной инфекции [37]. Эффективность лечения может быть повышена, если флуконазол назначается в больших дозах: не 400 мг, а 800 - 1600 мг, токсичность при этом также минимальна. Флуконазол не обладает активностью в отношении плесневых грибов, некоторых дрожжевых - Candida glabrata, Candida krusei, поэтому, если в течение 2 - 3 дней температура при лечении флуконазолом сохраняется, необходимо заменить его на амфотерицин В как на препарат с большим спектром антимикотической активности. Возможен и обратный вариант замены - амфотерицина В на флуконазол. Подобный вариант необходимо использовать при токсических проявлениях, вызванных амфотерицином В: повышение концентрации креатинина, трудно поддающаяся коррекции гипокалиемия.

В проведенном нами исследовании эффективность эмпирического применения флуконазола составила 66%, потребность в назначении амфотерицина В была лишь в 1 случае [32].

Токсические проявления могут быть также минимальными, если используется липосомальная форма амфотерицина В. Он назначается в дозе не менее 1 - 2 мг/кг (эмпирическое применение). Исследование показало, что липосомальная форма амфотерицина В по активности сопоставима с обычным амфотерицином В и значительно менее токсична [38].

Длительность лечения

Существуют опасения, что прекращение лечения при сохраняющейся нейтропении всегда чревато рецидивом инфекции. Подтверждением этого являются данные P.Pizzo и соавт. [39]: рецидив инфекции наблюдался у 41% больных, если антибиотикотерапия была приостановлена через 7 дней после ее начала на фоне нормальной температуры, но сохраняющейся нейтропении; среди пациентов, продолжавших получать антибактериальное лечение до момента восстановления числа нейтрофилов, не было ни одного случая возврата лихорадки.

Но в то же время M.Rubin и соавт. [17] показали, что длительность лечения антибиотиками в случае нормализации температуры не должна превышать 14 дней вне зависимости от того, восстановился уровень нейтрофилов или сохраняется нейтропения, поскольку частота рецидива лихорадки оказалась одинаковой - у 1/3 больных. Более смелые попытки решения вопроса о проведении антибактериальной терапии при нейтропении стали предприниматься в настоящее время; это обусловлено как увеличением доли резистентных штаммов микроорганизмов, случаев суперинфекции, одна из причин которых - длительное применение антибиотиков, так и тем, что в части случаев лихорадка может быть не инфекционной, а опухолевой природы.

В этой связи хотелось бы отметить исследование, проведенное N.Guiot и P.van den Broek [40]. В 42 случаях из 102 (включены больные острыми лейкозами и после трансплантации костного мозга) лечение антибиотиками было прекращено после 3 - 5 дней их применения в период нейтропении при сохраняющейся лехорадке, поскольку при бактериологических исследованиях не было выявлено микроорганизмов и не определялось очагов инфекции у пациентов. Ни один из больных не умер. Однако подобная тактика ведения больных приемлема лишь в клиниках, располагающих современными диагностическими и бактериологическими возможностями.

В настоящее время наблюдается тенденция к сокращению длительности применения антибиотиков у иммунокомпрометированных больных. Критерии отмены антибактериальных препаратов, принятые в нашем центре:

- нормальная температура в течение 5 дней (максимально допустимая вечерняя 37,30С);

- число лейкоцитов от 0,7 - 0,8*109/л (подтверждено двумя анализами крови);

- отсутствие очага инфекции;

- отрицательные результаты посевов крови, мочи.

Литература:

  1. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А. и др. Результаты проводимых в течение 7 лет клинических исследований по лечению острых миелоидных лейкозов. Тер. арх. 1999; 7: 13-20.
  2. Любимова Л.С., Савченко В.Г., Менделеева Л.П. и др. Эффективность трансплантации аллогенного костного мозга у больных острыми лейкозами в фазе полной ремиссии и у больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе. Тер. арх. 1999; 7: 27-32.
  3. Schimpff S.C. Gram-negative bacteremia. Supportive Care in Cancer 1993; 1: 5-8.
  4. Rossi C., Klastersky J. Initial empirical antibiotic therapy for neutropenic fever: analysis of the causes of death. Supportive Care in Cancer 1996; 4: 207-12.
  5. Klastersky J. Treatment of neutropenic infection: trends towaeds monotherapy? Supportive Care in Cancer 1997; 5: 365-70.
  6. Zinner S.H. Changing emidemiology of infections in patients with neutropenia and cancer: emphadid on gram-positive and resistant bacteria. Clinical Infectious Diseases 1999; 29: 495-502.
  7. Клясова Г.А., Савченко В.Г. Микотические инфекции у больных гемобластозами. Пробл. гематол. 1997; 1: 17-26.
  8. Bow E.J., Loewen R., Cheang M.S., Schacken B. Invasive fungal disease in adults undergoing remission-induction therapy for acute myeloid leukemia: the pathogenetic role of the antileukemic regimen. Clinical Infectious Diseases 1995; 21: 361-9.
  9. Bodey G.P., Bueltmann B., Duguid W. Et al An international autopsy survey. Eur J Microbiol Infect Dis 1992; 15: 99-109.
  10. Bodey G.P., Fungal infection in neutrooenic patients: achivements and future problems. In: Febrile neutropenia Ed: Klastersky J. 1997; 89-99.
  11. Rodriguez J.L. Emerging fungal pathogenes in Europe Journal of Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl. A): 11.
  12. Amaissie E., Kontoyiannis D.P., O’Brien S. et al. Infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludaradine Ann Intern Med 1998; 129: 559-66.
  13. Martino R., Martinez C., Brunet S. et al. Tuberculosis in bone marrow transplant recipients: report of two cases and review of the literature. Bone Marrow Transplantation 1996; 18: 809-12.
  14. Klastersky J., Cappel R., Daneau D. Clinical significance of in vitro synergism between antibiotics in gram-negative infections. Antimicrob Chemother 1972; 2: 470-5.
  15. Cometta A., Zinner R., de Bock R. Et al. Piperacillin/Tazobactam plus Amikacin versus Ceftazisime plus Amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. Antimicrob Agents and Chemother 1995; 39: 445-52.
  16. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group Ceftazidime combined with a short or course of amikacin for empirical therapy of gram-negative bacteremia in cancer patients with granulocytopenia. N Engl J Med 1987; 317: 1692-8.
  17. Rubin M., Hathorn J., Pizzo P. controversies in the management of febrile neutropenic cancer patients. Cancer Investigation 1988; 6: 167-84.
  18. Pizzo P., Hathorn J., Himenz J.. et al. A randomized trial comparing ceftazidim alone with combination antibiotic therapy in cancer patients with fever and neutropenia. N Engl Med 1986; 315: 552-8.
  19. Pizzo P. Current issues in the antibiotic primary management of the febrile neutropenic cancer patient: a perspective from the National Cancer Institute. J Hospit Infec 1990; 15: 41-8.
  20. De Pauw B., Deresinski S., Feld R. Et al. Ceftazidime compared with piperacillin and tobramycin for the empiric treatment of fever in neutropenic patients with cancer Ann Intern Med 1994; 120: 834-44.
  21. Freifeld A., Walsh T., Marahall D. et al. Monotherapy for fever and neutropenia in cancer patients: a randomized comparison of ceftazidime versus inipenem. J Clin Oncol 1995; 13: 165-76.
  22. Raad I., Abi-Said D., Rolston K., Karl C., Bodey G. How should Imipenen-Cilastatin be used in the treatment of fever and infection in neutropenic cancer patients? Cancer 1998; 82(12): 2449-58.
  23. Cometta A., Calandra T., Gaaya H. et al. Monotherapy with Meropenem versus combination therapy with Ceftazidime plus Amikacin as empiric therapy for fever in granylocytopenic patients wint cancer. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1108-15.
  24. Meropenem Study Group of Leuver, London and Nijmegen et al. Equivalent efficacies of meropenem and ceftazidime as empirical monotherapy of febrile neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 1995; 36: 185-200.
  25. Shah P.M., Heller A., Furh H.G. et al. Empirical monotherapy with Meropenem versus Imipenem/Cilastatin for febrile episodes in neutropenic patients. Infection 1996; 24: 480-4.
  26. Ramphal R., Gucalp R., Rotstein C. et al. Clinical experience with single agent and combination regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patient. Am J Med 1996; 100 (6a): 83-89.
  27. Breem J., Ramphal R., Cometta A., Conetta B., Nicaise C. Cefepime versus Ceftazidime as empiric therapy of febrile episodes in neutropenic patients. In: Febrile neutropenia Ed: Klastersky J. 1997; 63-74.
  28. Клясова Г.А., Савченко В.Г. Тактика антибиотической терапии инфекционных осложнений у больных с критической нейтропенией. Пробл. гематол. 1998; 4: 54-60.
  29. EORTC and National Cancer Institute of Canada Vancomycin added to empirical combination antibiotic therapy for fever in granulocytopenic cancer patients. J Infec Diseas 1991; 163: 951-8.
  30. Rubin M., Hathorn J., Marshall D. et al. Gram-positive infections and the use of vancomycin in 550 episodes of fever and neutropenia. Ann Intern Med 1988; 108: 30-5.
  31. Centers for Disease Control and Prevention Nosocomil enterococci resistant to vancomycin. United States, 1989-1993 MMWR 1993; 42: 597-9.
  32. Клясова Г.А., Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. и др. Эмпирическая антибиотическая терапия у больных острыми лейкозами: итоги многоцентрового исследования. Тер. арх. 1998; 7: 15-21.
  33. Pizzo P.A. After empiric therapy: what to do until the granulocyte comes back Rev Infect Dis 1987; 9: 214-9.
  34. Pizzo P.A., Robichaud K.J., Gill F.A. et al. Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia Amer J Medic 1982; 72: 101-11.
  35. Viscoli C., Castagnola E., Van Lint M. et al. Fluconazole versus amphotericini B as empirical antifungal therapy of unexplained fever in granulocytopenic cancer patients: a pragmatic, multicenter, prospective and randomized trial. Eur J Cancer 1996; 32: 814-20.
  36. Silling G., Fegeler W., Roos N. Ann Hematol 1995; 70 (abstr. A): 28.
  37. Edwards J., Bodey G., Bowden R. et al. International conference for development of a consensus on the management and prevention of severe candidal infections. Clin Infec Diseas 1997; 25: 43-59.
  38. Prentice HG., Hann IM, Herbrecht R. et al. A randomized comparision of liposomal versus conventional Amphotericin B for the treatment of pyrexia of unknown origin in neutropenic patients. Brit J Haematol 1997; 98: 711-8.
  39. Pizzo PA, Robichaud KJ, Gill FA et al. Duration of empiric antibiotic therapy in granulocytopenic patients. Am J Med 1979; 167: 194.
  40. Guiot HF, van den Broek PJ. 7th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (abst.). Vienna 1995; 42



В начало
/media/infektion/n01/16.shtml :: Tuesday, 06-Jun-2000 06:26:59 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster