Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Инфекции и антимикробная терапия  
N1/1999 ОБЗОРЫ

Антибиотики и хронический бронхит


А.И. Синопальников, О.В. Фесенко, Э.З. Маев

Кафедра терапии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ, Москва

В процессе эволюции хронического бронхита (ХБ) респираторная инфекция не является главной причиной его формирования. Первоначально под воздействием известных аэроирритантов у предрасположенных лиц происходят последовательные и тесно взаимосвязанные структурные изменения воздухоносных путей и легочной ткани, реологии бронхиального секрета, местной иммунологической защиты бронхов. Это закономерно приводит к угнетению противоинфекционной защиты, т.е. к созданию условий, благоприятных для присоединения респираторной инфекции, колонизации возбудителя и его адгезии на поверхности эпителия дыхательных путей. В последующем же повторные эпизоды респираторной инфекции у значительного числа больных ХБ выступают в качестве ведущей причины обострений заболевания. Вот почему антибактериальная терапия - наряду с элиминацией аэроирритантов (отказ от табакокурения и др.), назначением бронхолитиков и, в части случаев, глюкокортикоидов - относится к одному из ключевых направлений комплексной терапии больных ХБ.

Роль инфекции в развитии обострений ХБ

Значение таких классических респираторных патогенов как Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae в развитии обострений ХБ было установлено около 40 лет тому назад. A.Lees и W.McNaught [1] выделили эти микроорганизмы из мокроты 75% больных, переносящих обострение ХБ. Впрочем, доминирующая роль H.influenzae в развитии обострений ХБ была подтверждена еще раньше - в 1952 г. J.Mulder и соавт. [2] выделили культуру этого возбудителя у половины из обследованных ими пациентов. Сходные результаты были продемонстрированы и в более поздних исследованиях (табл. 1).

Таблица 1. Эпидемиология обострений хронического бронхита

Исследователи Число изолятов H.influenzae, % S.pneumoniae, % M.catarrhalis, %
B.Davies и соавт., 1986 [3] 127 58,5 16,5 15,0
P.Aldons, 1990 [4] 705 55,8 14,1 19,2
S.Chodosh, 1991 [5] 134 22,4 9,7 14,2
G.Lindsay и соавт., 1992 [6] 398 49,7 17,1 19,1
P.Ball, 1994 [7] 85 52,0 16,5 13,0

Полагают также, что обострение хронического бронхита, ассоциируемое с гемофильной палочкой, чаще характеризуется более тяжелым течением. Так, B.Davies и соавт. [3] при обследовании больных, переносящих обострение ХБ и в этой связи госпитализированных, подтвердили наличие в бронхиальном секрете/мокроте H.influenzae в 58,5% случаев.

Moraxella (Branhamella) catarrhalis также рассматривают в ряду актуальных возбудителей обострения ХБ [8]; причем этот возбудитель может играть и непрямую роль благодаря выделению абсолютным большинством штаммов бета-лактамаз, “защищающих” пневмококки и гемофильную палочку от бактерицидного действия антибиотиков (например, пенициллинов), к которым те изначально могли быть и чувствительными [9].

Впрочем, и сегодня остаются некоторые вопросы о безусловной причинной связи распространенных респираторных патогенов и обострения ХБ. Так, в частности, и пневмококки и гемофильная палочка достаточно часто выделяются из мокроты/бронхиального секрета больных ХБ и вне обострений [10]. И все же доминирующим является взгляд, что частота выделения указанных микроорганизмов в периоды обострения ХБ существенно превышает таковую в периоды ремиссии.

Однако было бы очевидным упрощением свести все или большинство случаев обострения ХБ лишь к трем названным возбудителям. В настоящее время принято считать, что в 50% всех обострений заболевания допускается участие неинфекционных факторов - массивная экспозиция аэроирритантов, аллергенов, ятрогения (в частности, ошибочное назначение бета-адреноблокаторов) и др.; а в этиологической структуре инфекционно-зависимых обострений ХБ до 30% отводится вирусной инфекции (табл. 2).

Таблица 2. Этиологическая структура инфекционно-зависимых обострений ХБ (по P.Ball, 1995) [11]

Бактериальные инфекции:
H.influenzae Около 70% инфекционно-зависимых обострений ХБ и 85-95% всех бактериальных обострений заболевания
S.pneumoniae
M.catarrhalis
Staphylococcus aureus  
Pseudomonas aeruginosa
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы
Mycoplasma pneumoniae
Вирусные инфекции:
Вирусы гриппа/парагрипп Около 30% всех инфекционно-зависимых обострений ХБ
PC-вирус
Риновирусы
Коронавирусы

Антибактериальная терапия при обострении ХБ

Общие положения

Учитывая тот факт, что далеко не во всех случаях обострение ХБ может быть связано с бактериальной инфекцией, равно как и возможность спонтанного выздоровления (особенно при нетяжелых обострениях заболевания), особую актуальность приобретают результаты контролируемых клинических исследований по оценке эффективности антибактериальной терапии в сравнении с плацебо.

В этом плане небезынтересны результаты мета-анализа 239 англоязычных публикаций, посвященных этому вопросу и вышедших в свет в период с 1955 по 1995 г. [12]. Как оказалось, только 9 из них описывали результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в ходе которых антибиотики назначались, по крайней мере, в течение 5 дней. В 7 из анализируемых исследований балльная оценка эффективности антибиотикотерапии оказалась положительной, в 2 - отрицательной. В целом же удалось продемонстрировать пусть минимальное, но все же доказанное преимущество антибиотиков перед плацебо у больных, переносящих обострение ХБ. Помимо этого было доказано, что антибактериальная терапия корреспондирует с более быстрыми сроками достижения ремиссии, особенно у больных с тяжелым обострением ХБ. Впрочем, эти несколько неожиданные (в плане сдержанной оценки эффективности антибиотикотерапии) результаты могут быть обусловлены разнородностью групп наблюдения и отсутствием общепринятой стандартизации в оценке степени тяжести обострения.

Пожалуй, впервые связь между степенью тяжести актуального обострения ХБ и эффективностью антибактериальной терапии удалось продемонстрировать N.Anthonisen и соавт. [13] в 1987 г. в ходе проведения масштабного плацебо-контролируемого исследования у 350 больных с определенным обострением ХБ, отвечавшим следующим, так называемым виннипегским критериям - усиление одышки, увеличение объема экспекторируемой мокроты и гнойный характер мокроты (табл. 3).

Таблица 3. Антибиотики и плацебо при обострении хронического бронхита: клиническая эффективность (N.Anthonisen и соавт., 1987 [13])

Тип обострения Плацебо Антибиотики P
I 43% 62,9% <0,01
II 60,0% 70,1% н.д.
III 69,7% 74,2% н.д.
Примечание.
I тип: наличие всех трех “виннипегских критериев” обострения ХБ - усиление одышки, увеличение объема экспекторируемой мокроты, появление (или усиление) гнойного характера мокроты;
II тип: наличие любых двух “виннипегских критериев”;
III тип: один из “виннипегских критериев” в сочетании с симптомами инфекции верхних дыхательных путей и/или лихорадкой, и/или усилением кашля, и/или повышением на 20% и более ЧД или ЧСС;
н.д - не достоверно.

Несмотря на отнюдь не очевидную связь бактериальной инфекции с обострением ХБ в каждом отдельном случае, антибиотики общепринято являются частью комплексной терапии обострений заболевания.

В этом контексте представляют большой интерес результаты недавно опубликованных многоцентровых исследований. Одно из них - Estudio Observacional de Limitacion Obstructiva del flujo aereo (EOLO) - проводилось в Испании и включало опрос 200 врачей общей практики (оценивались подходы к лечению обострений ХБ). Как показали результаты этого исследования, более 90% больных получали антибиотики[14]. Близкие результаты были продемонстрированы и в ходе многоцентрового европейского исследования по изучению “приверженности” врачей общей практики во Франции, Великобритании, Германии, Италии и Испании к тем или иным направлениям антибиотикотерапии в лечении инфекций нижних дыхательных путей, в том числе обострений ХБ [15]. При этом оказалось, что абсолютное большинство практических врачей в подобной клинической ситуации назначают те или иные антибиотики: во Франции - 95%, в Великобритании - 94%, Германии - 74%, Италии - 96% и Испании - 99%.

Бактериальная резистентность

Если, как мы убедились ранее, в решении вопроса о целесообразности назначения антибиотиков при обострении ХБ достигнуто “согласие”, то отношение врачей разных стран к традиционным и современным антибиотикам весьма разнится. И здесь, безусловно. приходиться учитывать локальные сведения о распространенности резистентных штаммов актуальных микроорганизмов.

До начала 80-х годов большинство микроорганизмов, с которыми ассоциируется обострение ХБ, оставались чувствительными к простым бета-лактамам, макролидам, тетрациклинам, триметоприм/сульфаметоксазолу, что и определяло выбор последних в качестве эмпирической терапии. Однако уже в середине 80-х годов ситуация начинает меняться - появляются первые публикации о том, что частота бета-лактамазоопосредуемой резистентности к амоксициллину среди нетипируемых штаммов гемофильной палочки в Северной Америке достигла 15-16% [16, 17]. По данным многоцентрового европейского исследования с изучением 2500 изолятов H.influenzae, проводившегося в 1988-1989 гг., удалось установить, что общая частота бета-лактамазопродуцирующих штаммов возбудителя, резистентных к амоксициллину, составила 9,1% [18]. При этом во Франции и Испании частота амоксициллин-резистентных штаммов гемофильной палочки была даже выше (13,4 и 31% соответственно); в этих странах широко были представлены и тетрациклин-резистентные изоляты микроорганизма (9,9 и 17,2% соответственно). В Испании котримоксазол-резистентностьк H.influenzae достигла 41%.

В ходе масштабного исследования в Великобритании с изучением 1272 изолятов гемофильной палочки было показано, что из общего числа амоксициллин-резистентных штаммов 86% одновременно резистентны и к эритромицину. Большинство изолятов M.catarrhalis продуцируют бета-лактамазы; так, в частности, при изучении 305 штаммов возбудителя в 79% случаев была установлена амоксициллин-резистентность, обусловленная бета-лактамазопродукцией [19].

В Европе, как известно, весьма широка географическая вариабельность распространенности пенициллин-резистентных пневмококков: от 3-4% в Великобритании до 25-35% в ряде областей Франции, Испании [20] и до 50% и более в Венгрии [21]. К сожалению, нередко отмечается и стремительный рост числа штаммов, демонстрирующих одновременно резистентность к эритромицину (до 40% и более) [22].

В настоящее время выбор адекватного антибиотика при обострении ХБ должен быть тесно увязан со знаниями о распространенности резистентных микроорганизмов в конкретном географическом регионе, и, следовательно, столь популяризируемые в недалеком прошлом рекомендации по широкому использованию стандартных бета-лактамных антибиотиков, триметоприм/сульфаметоксазола, тетрациклинов и эритромицина более не могут считаться повсеместно приемлемыми.

Фармакокинетика

Очевидно, что эффективный антибиотик должен легко проникать в очаг инфекционного воспаления и сохранять там свою активность. Применительно к обострениям ХБ естественными детерминантами конечной клинической эффективности антибиотика являются достигаемые им концентрации в мокроте и слизистой бронхов.

В целом беталактамные антибиотики демонстрируют достижение в мокроте и бронхиальном секрете концентраций, составляющих 5-25% от их сывороточных концентраций, в связи с чем терапевтические отношения в сравнении с минимальной подавляющей концентрацией (МПК90) актуальных респираторных возбудителей оказываются небольшими. Для эритромицина, хлорамфеникола и тетрациклина это отношение достигает 50%, а для фторхинолонов - от 80 до 200%. Концентрация беталактамов в слизистой бронхов оказывается большей - 35-55% от таковой в сыворотке крови, тогда как подобное отношение для фторхинолонов составляет 200%, а тканевые концентрации азитромицина превышают его сывороточные концентрации в 50-100 раз [9, 23].

Отношения достигаемых концентраций антибиотиков в мокроте, бронхиальном секрете и слизистой бронхов к МПК90 для H.influenzae и S.pneumoniae, представленные в табл. 4, могут явиться предиктором более значительной клинической эффективности [11]. Впрочем, фармакокинетические предпосылки успеха или неудачи того или иного антибактериального препарата не находят зачастую прямых аналогий в клинической практике. Данное замечание, очевидно, относится и к ХБ.

Таблица 4. Отношение концентрации антибиотиков в слизистой бронхов к МПК90

Антибиотик H.influenzae S.pneumoniae
Амоксициллин 25 (0,1) 25 (0,1)
Цефаклор 0,5 (8) 2 (2)
Цефуроксим 1 (2) 10 (0,12)
Ципрофлоксацин 25 (0,25) 2 (1,0)
Эритромицин 1 (8,0) 50 (0,03)
Азитромицин 8 (0,5) 33 (0,12)
Примечание: В скобках - значения (МПК90) для соответствующих микроорганизмов (в мг/л).

Роль и место отдельных классов антибиотиков в лечении обострения ХБ

Выбор “подходящего” антибиотика в лечении обострения ХБ достаточно труден. Формально можно предположить, что современные (“новые”) антибиотики, характеризующиеся более совершенными параметрами фармакокинетики и улучшенным спектром антибактериальной активности, будут эффективнее традиционных схем антибактериальной терапии обострения ХБ. Однако на практике мы скорее подтверждаем терапевтическую эквивалентность “старых” и “новых” антибиотиков, либо минимальное, едва осязаемое преимущество последних [24, 25]. В чем же состоят объяснения этого, на первый взгляд, парадоксального феномена?

Во-первых, как уже говорилось, обострение ХБ не всегда имеет бактериальное происхождение, в связи с чем представляется довольно проблематичным оценивать истинную эффективность антибактериальной терапии в каждом конкретном случае заболевания.

Во-вторых, “новые” антибиотики могут иметь лишь незначительное преимущество в сравнении со стандартными химиотерапевтическими средствами. Ситуация осложняется и тем, что в ходе многочисленных исследований нередко оценивалась эффективность антибиотиков среди смешанных контингентов больных, переносящих обострение ХБ, и больных с острым бронхитом, тогда как очевидно, что патологическая сущность и исходы этих двух заболеваний принципиально различны.

В-третьих, сравнение результатов различных исследований возможно лишь при использовании сходных критериев клинической (клиническое выздоровление, клиническое улучшение, клиническая неэффективность) и бактериологической (эрадикация, персистирование, рецидив, реинфекция, суперинфекция) эффективности. [Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств/пер. с англ. - Смоленск, “Амипресс”. 1996.] Между тем на практике, когда одни авторы основываются в своих исследованиях на учете комбинированных критериев клинического улучшения и эрадикации респираторных патогенов, другие полагают, что персистирование гемофильной палочки и пневмококка (пусть и в уменьшенных по сравнению с обострением количествах), несмотря на достигнутый клинический эффект, является скорее правилом, чем исключением.

И наконец, в-четвертых, следует иметь в виду, что в большинстве клинических исследований, проводимых по инициативе фармацевтических компаний на этапе регистрации того или иного химиотерапевтического средства, анализируются достаточно малочисленные группы пациентов с нетяжелым обострением ХБ, характеризующимся значительной частотой спонтанной ремиссии. Между тем до настоящего времени отсутствуют общепризнанные стандартизованные критерии оценки степени тяжести обострения ХБ.

Оральные пенициллины широкого спектра действия и цефалоспорины

Хотя результаты первых плацебо-контролируемых исследований не смогли продемонстрировать убедительных преимуществ антибиотикотерапии в лечении обострения ХБ [26], тем не менее ампициллин и его “последователь” амоксициллин стали весьма широко используемыми антибиотиками в данной клинической ситуации [27]. Сегодня они продолжают рассматриваться в качестве препаратов выбора у больных с нетяжелым обострением ХБ, прежде всего в тех странах и регионах, где распространенность резистентных штаммов гемофильной палочки и пневмококка остается на относительно низком уровне.

Нередко аминопенициллины выступают и в качестве препаратов сравнения в оценке клинической эффективности и безопасности современных антибиотиков в лечении инфекции нижних дыхательных путей, прежде всего обострения ХБ. При этом, как свидетельствуют многочисленные исследования, среди больных с легким и среднетяжелым обострением ХБ не удается выявить существенных различий между аминопенициллинами и ципрофлоксацином, азитромицином, кларитромицином. Однако у лиц, переносящих более тяжелое обострение (соответствующее “виннипегским критериям” - усиление одышки, увеличение объема экспекторируемой мокроты и гнойный характер мокроты), азитромицин, ципрофлоксацин приобретают преимущество в сравнении с амоксициллином.

Несмотря на недостаточную антибактериальную активность и субоптимальную легочную фармакокинетику, оральные цефалоспорины II поколения (цефалексин и цефаклор) весьма широко используются в лечении обострения ХБ и до сегодняшнего дня остаются стандартом сравнения при изучении новых антибактериальных препаратов.

Ко-амоксиклав (амоксициллин/клавулановая кислота)

Обзор результатов клинических испытаний свидетельствует, что ко-амоксиклав является оптимальным антибиотиком в лечении обострения ХБ, вызываемого бета-лактамазопродуцирующими штаммами H.influenzae и M.catarrhalis. И хотя большинство исследователей рассматривают ко-амоксиклав как сопоставимый со стандартами сравнения антибиотик в лечении обострения ХБ, имеется немало свидетельств его преимуществ перед амоксициллином, парентерально вводимым цефуроксимом, цефаклором и т.д.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

Двукратный режим дозирования и результаты отдельных исследований, свидетельствующих о некоторых преимуществах ко-тримоксазола в сравнении с амоксициллином и тетрациклинами, объясняли известную популярность этого антибиотика в лечении обострения ХБ в начале 70-х годов. Однако, учитывая доказанную токсичность ко-тримоксазола, особенно у пожилых больных, распространение резистентных к нему штаммов респираторных патогенов, равно как и появление более безопасных антибиотиков с потенциально превосходящей активностью, привели к тому, что в Европе частота назначения ко-тримоксазола больным с обострением хронического бронхита в конце 80-х годов резко снизилась.

Тетрациклины

A. Pines [28], проведший в 60-70-е годы большое количество исследований с тетрациклинами, свидетельствует, что антибиотики этого класса наиболее эффективны (в сравнении с плацебо) при нетяжелых обострениях ХБ; принципиальных отличий внутри самого класса тетрациклинов не существует.

F.Maesen и соавт. [29] в 80-х годах воспроизвели эти исследования по оценке клинической эффективности и безопасности доксициклина: клинические результаты оказались отличными и хорошими в 74% случаев; вместе с тем препарат продемонстрировал “скромную” микробиологическую эффективность в плане эрадикации гемофильной палочки - основного патогена у данной категории пациентов. В настоящее время доксициклин остается приемлемым антибиотиком для приема внутрь больными, переносящими обострение ХБ, особенно если оно связано с инфекцией, вызванной M. catarrhalis. Однако все большее распространение тетрациклин-резистентных штаммов актуальных микроорганизмов диктует отказ от их использования у больных с тяжелым обострением ХБ.

Новые макролиды и азалиды

Как известно, эритромицин характеризуется невысокой активностью в отношении гемофильной палочки (МПК90 составляет от 4 до 8 мг/л) и потому не рассматривается как препарат выбора в лечении обострения ХБ. Азитромицин и кларитромицин характеризуются улучшенными параметрами фармакокинетики и большей антибактериальной активностью. Так, в частности, азитромицин - наиболее активный в отношении H.influenzae макролид/азалид с МПК90 = 0,5 мг/л демонстрирует некоторое превосходство перед амоксициллином и ко-амоксиклавом в лечении больных с тяжелым обострением ХБ, отвечающим известным “виннипегским критериям”. Здесь уместно еще два очевидных преимущества азитромицина: а) однократный прием в сутки и возможность проведения коротких 3-дневных курсов лечения; б) уменьшение частоты повторных обострений ХБ.

Кларитромицин демонстрирует промежуточную активность в отношении гемофильной палочки, но синергизм с его активным метаболитом 14-гидроксикларитромицином сопровождается снижением МПК90 до 1 мг/л, что укладывается в терапевтический диапазон препарата. Прямое сравнение азитромицина (3-дневный курс) и кларитромицина (10-дневный курс) подтвердило их сопоставимые клиническую эффективность и безопасность.

Новые макролиды/азалиды оправдано использовать у больных со среднетяжелым/тяжелым обострением ХБ, у которых стандартная терапия может оказаться “скомпрометированной” предшествующим частым ее использованием и как следствие этого селекцией резистентных микроорганизмов.

Фторхинолоны

Несмотря на пессимистичные прогнозы в отношении антипневмококковой активности фторхинолонов [В настоящее время на фармацевтическом рынке появились и так называемые антипневмококковые фторхинолоны - спарфлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин и др., МПК90 которых в отношении S.pneumoniae составляет 0,1-0,5 мг/л.], ципрофлоксацин и офлоксацин демонстрируют доказанную активность у больных с обострением ХБ. Их потенциально высокая активность против H.influenzae, M.catarrhalis в сочетании с превосходной пенетрацией в мокроту и слизистую бронхов обусловливают очевидные преимущества фторхинолонов в сравнении с беталактамами и другими традиционно используемыми в данной клинической ситуации антибактериальными препаратами.

Обзор клинических исследований демонстрирует эффективность фторхинолонов на уровне 80-95% при обострении ХБ и превосходство ципрофлоксацина над такими стандартами антибиотикотерапии, как ампициллин, цефаклор и другие, в плане бактериальной эрадикации, прежде всего гемофильной палочки. С увеличением распространенности устойчивых к стандартным антибиотикам микроорганизмов мы, очевидно, скоро придем к использованию фторхинолонов в качестве препаратов выбора в лечении среднетяжелого/тяжелого обострения ХБ.

Известные “сильные” и “слабые” стороны современных и стандартных (традиционных) антибиотиков в лечении обострения ХБ, естественно, учитываются и при создании своего рода лечебных алгоритмов, наиболее известный из которых следующий:

Антибиотикотерапии при обострении ХБ:

Антибиотики первой очереди

Антибиотики второй очереди

Заключение

Если говорить о наиболее остро стоящих вопросах в рамках проблемы хронического бронхита и антибиотиков, то это, очевидно: а) широкая (и не всегда оправданная) практика назначения антибиотиков при обострении ХБ; б) оценка распространенности микробной колонизации нижних дыхательных путей; в) трактовка тех или иных микробиологических находок в мокроте у лиц, переносящих обострение ХБ.

Не вызывает сомнения тот факт, что при среднетяжелом/тяжелом обострении ХБ, т.е. отвечающим всем трем “виннипегским критериям” (усиление одышки, увеличение объема экспекторируемой мокроты, гнойная мокрота), антибиотикотерапия, безусловно, показана. При этом эффективность лечения может оцениваться как “клиническое выздоровление” с исчезновением симптомов обострения в течение ближайшего 21 дня; “клиническое улучшение” с уменьшением одышки, кашля и количества отделяемой за сутки мокроты или ее гнойного компонента через 3-5 дней лечения и далее в течение 21 дня и “клиническая неэффективность” как отсутствие положительной динамики основных симптомов заболевания (кашель, одышка, гнойная мокрота, лихорадка) в течение первых 3-5 дней лечения.

Для большинства случаев обострения ХБ типичным является достижение клинического выздоровления и отсутствие микробиологической эрадикации.

Впрочем, по свидетельству ряда авторитетных исследователей, более корректной представляется оценка эффективности антибактериальной терапии обострения ХБ в ходе проспективного наблюдения спустя 2-4 нед после окончания лечения. Весьма показательным критерием сравнительной эффективности различных режимов антибиотикотерапии является и время от момента окончания лечения до развития очередного обострения ХБ.

Экспертами Европейского респираторного и Американского торакального обществ допускается в случаях частых повторных обострений ХБ профилактическое применение антибиотиков в зимние месяцы [31, 32].

Продолжительность антибактериальной терапии обострения ХБ, как правило, не превышает 7-14 дней. Попытки же повторных курсов антибиотикотерапии с целью эрадикации или уменьшения бактериальной колонизации нижних дыхательных путей как средства предотвращения дальнейшего прогрессирования заболевания в настоящее время представляются малоперспективными.

И, наконец, выбор антибиотика в каждом конкретном случае заболевания, очевидно, должен основываться на знании локальной распространенности резистентных штаммов наиболее актуальных респираторных возбудителей, а также на приемлемом соотношении цены и эффективности.

Литература:

  1. Lees A.W., McNaught W. Bacteriology of lower respiratory tract secretions, sputum and upper respiratory tract secretions in “Normals” and Chronic Bronchitics. Lancet 1959; ii: 1112-5.
  2. Mulder J., Goslings W.R.O., Van Der Plas M.C. et al. Studies on the treatment with antibacterial drugs of acute and chronic mucopurulent bronchitis caused by Haemophilus influenzae. Acta Med.Scand. 1952; 143: 32-49.
  3. Davies B.I., Maesen F.P.V., Teengs J.P. et al. The quinolones in chronic bronchitis. Pharm.Weekbl.(Sci) 1986; 8: 53-9.
  4. Aldons P.A. A comparison of clarithromycin and amoxycillin in the treatment of patients with acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis. J.Antimicrob.Chemother. 1990; 27 (suppl. A): 101-8.
  5. Chodosh S. Treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis: state of the art. Am.J.Med. 1991; 91 (suppl. 6A): 87S-92S.
  6. Lindsay G., Scorer H.J.N., Carnegie C.M.D. Safety and efficacy of temafloxacin versus ciprofloxacin in lower respiratory tract infections: a randomized, double-blind trial. J.Antimicrob.Chemother. 1992; 30: 89-100.
  7. Ball P. Efficacy and safety of cefprozil versus other beta-lactam antibiotics in the treatment of lower respiratory tract infections. Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis. 1994; 13: 851-6.
  8. Slevin N.J., Airken J., Thornley P.E. Clinical and microbiological features of Branhamella catarrhalis broncho-pulmonary infections. Lancet 1984; i: 782-3.
  9. Bergogne-Berezin E. Penetration of antibiotics into respiratory tree. J.Antimicrob.Chemother. 1981; 8: 171-4.
  10. Gump D.W., Phillips C.A., Forsyth B.R. et al. Role of infection in chronic bronchitis. Am.Rev.Respir.Dis. 1976: 113: 465-73.
  11. Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations. Chest 1995; 108 (suppl.): 43S-52S.
  12. Saint S., Bent S., Vittinghoff E. et al. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations: a meta-analysis. JAMA 1995; 273: 957-60.
  13. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P. et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary desease. Ann.Intern.Med. 1987; 106: 196-204.
  14. EOLO. Monographia. In: Miravitlles M., Mayordomo C., Sanchez-Agudo L., Pita S., eds. Barcelona, Spain, Pharma Consult Services S.A. Edipharma. 1995.
  15. Huchon G.J., Gialdroni-Grassi G., Leophonte P. et al. Initial antibiotic therapy for lower respiratory tract infection in the community: a European survey. Eur.Respir.J. 1996; 9: 1590-5.
  16. Jorgesen J.H., Doern G.V., Maher L.A. et al. Antimicrobial resistance among respiratory isolates of Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis and Streptococcus pneumoniae in the United States. Antimicrob.Agents Chemother. 1990; 34: 2075-80.
  17. Tremblay L.D., L’ecuyer J., Provencher P. et al. Canadian study group: susceptibility of Haemophilus influenzae to antimicrobial agents used in Canada. Can.Med.Assoc.J. 1990; 143: 895-901.
  18. Kayser F.H., Morenzoni G., Santanam P. The Second European Collaborative Study on the frequency of antimicrobial resistance in Haemophilus influenzae. Eur.J.Clin.Microb.Infect.Dis. 1990; 9: 810-7.
  19. Powell M., McVey D., Kassim M.H. et al. Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella (Branhamella) catarrhallis isolated in the UK from sputa. J.Antimicrob.Chemother. 1991; 28: 249-59.
  20. Klugman K.R. Pneumococcal resistance to antibiotics. Clin.Microbiol.Rev. 1990: 3: 171-96.
  21. Appelbaum P.C. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an overview. Clin.Infect.Dis. 1992; 17: 77-83.
  22. Goldstein F.W., Carau J. Resistant pneumococci: a renewed threat in respiratory infections. Scand.J.Infect.Dis. 1994: (suppl. 93): 55-62.
  23. Walstad R.A. Concentrations of antibiotics in sputum. Res.Clin.Forums 1990; 12: 87-100.
  24. Ball P., Tillotson G., Wilson R. Chemotherapy for chronic bronchitis. Controversies. Presse Medicale 1995; 24: 189-94.
  25. Martinez J. Antibiotics and vaccination therapy in COPD. Eur.Respir.Rev. 1997; 7: 240-2.
  26. Elmes P.C., King T.C., Langlands J.H.M. et al. Value of ampicillin in the hospital treatment of exacerbations of chronic bronchitis. B.M.J. 1965; 2: 904-8.
  27. Ball P., Harris J.M., Lowson D. et al. Acute infective exacerbations of chronic bronchitis study of outcome by clinical parameters. Q.J.Med. 1995; 88: 61-8.
  28. Pines A. The tetracyclines in purulent exacerbations of chronic bronchitis. J.Antimicrob.Chemother. 1982; 9: 333-5.
  29. Maesen F.P.V., Davies B.I., van Noord J.A. Doxycycline in respiratory infections: a reassessment after 17 years. J.Antimicrob.Chemother. 1986; 187: 531-6.
  30. Recommendations on the management of chronic bronchitis: a practical guide for Canadian physicians. Can.Med.Assoc. 1994; 151: 1-23.
  31. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A consensus statement of the European Respiratory Society. Eur.Respir.J. 1995; 8: 1398-420.
  32. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. An official statement of the American Thoracic Society. Am.J.Respir.Crit. Care Med. 1995; 152: 77-120.



В начало
/media/infektion/n1/04.shtml :: Sunday, 06-Feb-2000 01:30:22 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster