Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Инфекции и антимикробная терапия  
N2/1999 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Моксифлоксацин при внебольничной пневмонии: предварительные результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в сравнении с амоксициллином


О.И.Мохов<sup>1</sup>, С.В.Яковлев<sup>2</sup>, В.И.Трофимов<sup>3</sup>, А.Н.Носкова<sup>3</sup>, Л.Р.Соболева<sup>4</sup>, А.С.Соломатин<sup>2</sup>, С.В.Буданов<sup>5</sup> , М.П.Суворова<sup>2</sup>, Г.А.Юсифова<sup>2</sup>

<sup>1</sup>Государственный научный центр по антибиотикам, Москва; <sup>2</sup>Московская медицинская Академия им. И.М.Сеченова; <sup>3</sup>Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет им.акад.И.П.Павлова; <sup>4</sup>МСЧ N7 г. Санкт-Петербурга; <sup>5</sup>Федеральный центр экспертизы лекарств Минздрава РФ

Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии, как правило, носит эмпирический характер. Имеются существенные различия подходов к выбору средств начальной терапии в разных странах, что связано с региональными особенностями структуры возбудителей и их чувствительности к антибактериальным препаратам. Ведущим возбудителей внебольничной пневмонии является Streptococcus pneumoniae. В последние годы отмечается увеличение частоты случаев пневмонии, вызванной пенициллинрезистентными штаммами S. pneumoniae, с высокой летальностью [1, 2, 3]. Частота пенициллинрезистентных штаммов S.pneumoniae в разных регионах колеблется от 4 до 48% [4], в нашей стране приводятся данные об уровне резистентности к пенициллину от 5% [5] до 12% [6]. Резистентность пневмококков к пенициллину, как правило, ассоциируется с резистентностью к макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу [3, 5, 7, 8]. В этой связи актуальным является поиск новых альтернативных антибактериальных средств для лечения внебольничной пневмонии.

Антибактериальные препараты группы фторхинолонов не нашли широкого применения при лечении внебольничной пневмонии из-за невысокой антипневмококковой активности [9]. В последние годы в этой группе появились препараты нового поколения, которые, наряду с широким спектром действия (как и у более ранних фторхинолонов), характеризуются высокой активностью в отношении пневмококков, в том числе штаммов, резистентных к пенициллину [10-12]. К числу таких препаратов относятся грепафлоксацин, гатифлоксацин, тровафлоксацин, а также препарат моксифлоксацин, разработанный компанией "Байер АГ".

В 1997 - 1998 гг. в 21 стране Центральной и Восточной Европы, Латинской Америки и Южной Африки было проведено проспективное, многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с целью сравнения эффективности и безопасности моксифлоксацина в таблетированной форме и амоксициллина в капсулах при лечении внебольничной пневмонии. В настоящей работе проведен внутригрупповой анализ результатов данного исследования, полученных в клинических центрах России (Москва и Санкт-Петербург).

Материал и методы

В исследование включали пациентов с документированным диагнозом внебольничной пневмонии (острое начало, лихорадка свыше 38,5°С, характерная клиническая картина, инфильтрация на рентгенограмме), не получавших антибактериальной терапии и давших письменное информированное согласие.

Клиническое обследование больных (рентгенография легких, ЭКГ, общий и биохимический анализы крови, анализ мочи) было проведено в следующие сроки: до включения больного и начала терапии, на 3 - 5-й день лечения, а также через 3 - 5 и 31 - 38 дней после окончания лечения. В эти же сроки проводили бактериологическое исследование мокроты и исследование гемокультуры с количественным определением выделенных микроорганизмов и оценкой их чувствительности к антибактериальным препаратам (метод Е-тест). Перед началом терапии у больных отбирали кровь и мочу для определения пневмококкового антигена методом иммуноэлектрофореза, а также осуществляли серологическое исследование для выявления Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, C.psittaci, Coxiella burnetti, Legionella pneumophila. Определение пневмококкового антигена и серологические исследования проводили в центральной микробиологической лаборатории Clarif-Cerba (Франция).

В исследование не были включены пациенты с тяжелыми заболеваниями печени или сердечной недостаточностью, ВИЧ-инфицированные и беременные. В процессе применения исследуемых препаратов не допускалось назначение других антибактериальных средств.

Пациенты, отвечавшие критериям включения/исключения, были рандомизированы в одну из двух групп: лечение моксифлоксацином в таблетках в дозе 400 мг 1 раз в день в течение 10 дней или амоксициллином в капсулах в дозе 1 г 3 раза в день в течение 10 дней. Дизайн исследования - параллельный, двойной слепой, плацебо-контролируемый.

Результаты

В исследование включено 35 больных с внебольничной пневмонией (27 мужчин и 8 женщин) в возрасте старше 18 лет; старше 60 лет было 17,1% больных. Более половины больных имели сопутствующую хроническую патологию (табл. 1). У всех больных заболевание начиналось остро. Больные были госпитализированы в среднем на 2,8±0,16-й день заболевания, 14(40%) пациентов госпитализированы на 1 - 2-й день заболевания. У всех больных была высокая лихорадка с ознобом, у четверти из них отмечалась температура выше 39°С. При исследовании анализа крови количество лейкоцитов в среднем составило 11,3±0,63 Џ 109/л. В 23% случаев выявлен лейкоцитоз в пределах 15,0 Џ 109 /л - 20,5 Џ 109 /л; у трети больных абсолютное количество нейтрофилов превышало норму в 2 - 3 раза: 10,0 Џ 109 / л - 16,6 Џ 109 /л. При рентгенологическом исследовании в 88,6% случаев отмечено поражение одной доли со сливным характером инфильтрации. У 4 (11,4%) больных имелось вовлечение двух долей. Пневмония в 5,7% случаев была осложнена плевральным выпотом.

Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика больных с внебольничной пневмонией, включенных в исследование (М+SD)

Показатель Все больные (n=35) Группа моксифлоксацина (n=16) Группа амоксициллина (n=19)
Возраст, лет 40,6 + 2,0 42,3 + 3,7 39,1 + 3,2
Мужчины/женщины, % 77/23 81/19 74/26
Курящие больные, % 60,0 68,8 52,6
Сопутствующие заболевания, % 54,3 50,0 57,9
Температура тела, оС 38,9 + 0,08 39,0 + 0,1 38,9 + 0,1
Длительность лихорадки, дни 4 + 0,3 4 + 0,5 4 + 0,3
ЧСС, ударов в 1 мин 94 + 2,1 98 + 2,6 91 + 2,9
Частота дыхания в 1 мин 24 + 0,5 24 + 0,5 24 + 0,8
Ознобы, % 82,9 87,5 78,9
Боль в грудной клетке, % 77,1 75,0 78,9
Кашель с мокротой, % 82,3 87,5 78,9
Кровохаркание 5,7 6,3 5,3

Моксифлоксацин получали 16 больных, амоксициллин - 19. По демографической, клинико-лабораторной и рентгенологической характеристике группы не имели различий (cм. табл.1).

Бактериологическое исследование мокроты проведено у 29 пациентов. Этиологический диагноз пневмонии установлен в 65,3% случаев. Наиболее часто выделялись S.pneumoniae (34,5%), значительно реже - H.influenzae (10,3%), K.pneumoniae (10,3%), в единичных случаях - Acinetobacter spp., S.viridans, E.faecalis. Возбудитель не был обнаружен у трети больных (34,7%). Результаты изучения чувствительности выделенных возбудителей к 6 антибактериальным препаратам представлены в табл. 2.

Таблица 2. Чувствительность выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам (% чувствительных штаммов)

Препарат Микроорганизмы (количество штаммов)
Streptococcus pneumoniae (10) Haemophilus influenzae (3) Klebsiella pneumoniae (3)
Моксифлоксацин 90 100 100
Амоксициллин 100 100 66,7
Пенициллин 70 но но
Ко-амоксиклав 100 100 100
Кларитромицин 90 66,7 но
Цефуроксим 80 100 0
но – не определяли

Отмечена высокая чувствительность большинства выделенных микроорганизмов к моксифлоксацину. Чувствительность S.pneumoniae к моксифлоксацину была выше, чем к пенициллину и цефуроксиму, и несколько уступала амоксициллину и его комбинации с клавуланатом. В то же время в отношении K.pneumoniae активность амоксициллина была закономерно ниже - 66,7%. Ни у одного больного не было обнаружено пневмококкового антигена в крови и моче; также ни в одном случае не выявлено специфических антител в диагностически значимых титрах к атипичным возбудителям.

На фоне применения исследуемых препаратов у большинства больных был достигнут быстрый и отчетливый клинический эффект - в течение 4 дней от начала лечения наблюдалось исчезновение лихорадки, интоксикации и уменьшение респираторной симптоматики. У 1(6,3%) больного в группе моксифлоксацина и у 2 (10,5%) больных в группе амоксициллина симптоматика сохранялась более длительно. Полное разрешение инфильтрации в легких наблюдалось в среднем через 12,5 + 0,9 дня. Достоверных различий в сроках разрешения инфильтрации между группами не выявлено. Длительность стационарного лечения больных составила в среднем 20,3 + 0,8 дня (в группе больных, получавших моксифлоксацин, - 19,0 + 2,2 дня, в группе амоксициллина - 21,4 + 2,2 дня; р>0,05).

Итоговый положительный клинический эффект (выздоровление) в конце исследования отмечен при применении моксифлоксацина у 15 (93,8%) больных, амоксициллина у 18 (94,7%) больных. У 1 больного в каждой группе эффекта при применении исследуемых препаратов не наблюдалось, в дальнейшем выздоровление отмечено при назначении цефотаксима.

Бактериологическая эффективность сравниваемых препаратов в среднем также не различалась. Эрадикация S.pneumoniae при применении моксифлоксацина достигнута в 89%, амоксициллина - в 80%. Эрадикация H.influenzae также была немного выше при применении моксифлоксацина (91 и 80% соответственно), однако различия были не достоверны.

Отмечена хорошая клиническая переносимость обоих препаратов, серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. Частота нежелательных явлений (как связанных, так и несвязанных с препаратом) составила 37,5 и 57,9% при применении соответственно моксифлоксацина и амоксициллина; различия не достоверны.

Из 16 больных, получавших моксифлоксацин, нежелательные явления отмечены у 6 (у 3 - транзиторная эозинофилия, у 1 - повышение глюкозы в крови, у 2 - обострение сопутствующей патологии), при этом они прекращались после окончания лечения и ни в одном случае не потребовали досрочной отмены препарата. На фоне применения амоксициллина нежелательные явления наблюдались у 11 из 19 пациентов (у 7 - транзиторное изменение лабораторных показателей, у 1 - токсикоаллергический дерматит, у 3 - обострение сопутствующей патологии). Досрочное прекращение лечения потребовалось в 1 случае на 8-й день исследования в связи с развитием токсикоаллергического дерматита.

На фоне применения моксифлоксацина ни у одного больного не было зарегистрировано удлинения интервала QT на ЭКГ или нарушений сердечного ритма.

Обсуждение

В настоящее время при лечении внебольничной пневмонии легкого или среднетяжелого течения общепринятым подходом считается применение амоксициллина, амоксициллин/клавуланата, доксициклина или макролидных антибиотиков. Такие рекомендации приводятся в большинстве национальных стандартов по лечению пневмонии. В то же время актуальной задачей современной химиотерапии является поиск новых антибактериальных препаратов при этой патологии, учитывая возрастающую резистентность пневмококков к пенициллинам и макролидам. Кроме того, у определенной категории больных с внебольничной пневмонией (пожилые, имеющие сопутствующую патологию, больные алкоголизмом) существенное значение в этиологии имеют грамотрицательные микроорганизмы, в отношении которых активность амоксициллина и макролидов низкая.

Новые препараты из группы фторхинолонов, к которым относится моксифлоксацин, в своем спектре активности охватывают практически всех потенциальных возбудителей внебольничной пневмонии (пневмококки, гемофильная палочка, микоплазма, хламидии, стафилококки, грамотрицательные бактерии) [10]. Дальнейшие исследования этих препаратов при внебольничной пневмонии являются перспективными.

В настоящем исследовании показана высокая клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина при внебольничной пневмонии нетяжелого течения, сравнимая с эффективностью стандартного препарата амоксициллина. Следует отметить тенденцию к более высокому уровню эрадикации пневмококков и гемофильной палочки после лечения под влиянием моксифлоксацина, что также наблюдалось ранее при клинических исследованиях других препаратов из группы фторхинолонов нового поколения. При одинаковой клинической эффективности и переносимости двух сравниваемых препаратов моксифлоксацин имеет преимущество в амбулаторной практике, так как прием препарата 1 раз в сутки существенно повышает комплаентность (выполнение больными предписанного режима дозирования), что является немаловажной детерминантой успешной терапии.

Заключение

Предварительный анализ проведенного у 35 взрослых пациентов рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого сравнительного исследования эффективности и безопасности моксифлоксацина в дозе 400 мг 1 раз в сутки (16 больных) и амоксициллина в дозе 1 г 3 раза в сутки (19 больных) показал, что моксифлоксацин является эффективным и хорошо переносимым средством при внебольничной пневмонии нетяжелого течения.

Литература:

  1. Austrian R. Confronting drug-resistant pneumococci. Ann Intern Med 1994; 121: 807-9.
  2. Appelbaum PC. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an verview. Clin Infect Dis 1992; 15: 77-83.
  3. Ewig S, Ruiz M, Maros MA, et al. Penicillin-and multi-drug resistant Pneumococcus pneumoniae acquired in the community. ERS Annual Congress Geneva, 1998; Abstracts. PO 854: 119.
  4. Goldstein FW, Acar JF. Antimicrobial resistance among lower respiratory tract isolates of Streptococcus pneumoniae: results of a 1992-1993 Western Europe and USA collaborative surveillance study: The Alexander Project Collaborative Group. J Antimicrob Chemother 1996; 38 (Suppl A) : 71-84.
  5. Сидоренко С.В. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей. Инфекции и антимикробная терапия, 1999; 1 (1): 17-22.
  6. Страчунский Л.С., Бойко Л.М., Блохин Б.М., и др. Фармакоэпидемиологическая оценка применения антибиотиков при респираторных инфекциях у детей в поликлинике. Антибиотики и химиотерапия, 1997; 42 (10): 10-4.
  7. Linares J, Tubau FE, Alcaide F, et al. Antimicrobial resistance of S.pneumoniae: comparison of the in vitro activity of 16 antibiotics. Curr Ther Res 1996; 57 (Suppl): 57-64.
  8. Jacobs MR. Respiratory tract infection: epidemiology and surveillance. J Chemother 1997; 9 (Suppl 3): 10-7.
  9. Frieden TR, Mangi RJ. Inappropriate use of oral ciprofloxacin. JAMA; 1990; 264: 1438-40.
  10. Blondeau JM, Felmingham D. In vitro and in vivo activity of moxifloxacin against community respiratory tract pathogens. Clin Drug Invest 1999; 18 (1): 57-78.
  11. MacGowan AP. Moxifloxacin (Bay 12-8039): a new methoxy quinolone antibacterial. Exp Opin Invest Drugs 1999; 8 (2): 181-99.
  12. Wise R. A review of the clinical pharmacology of moxifloxacin, a new 8-methoxyquinolone, ant its potential relation to therapeutic efficacy. Clin Drug Invest 1999; 17 (5): 365-87.



В начало
/media/infektion/n2/41.shtml :: Wednesday, 09-Feb-2000 16:00:58 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster