Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ В ХИРУРГИИ  
Том 05/N 1/2007 ОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫ

Возбудители гнойно-некротических процессов в легких и их токсины


Т.В.Фадеева, С.А.Верещагина, А.С.Коган, Е.Г.Григорьев

Центр реконструктивной и восстановительной хирургии ВСНЦ СО РАМН, Иркутск

К настоящему времени установлено, что при тяжелых висцеральных гнойных процессах безусловная этиологическая роль принадлежит полимикробной инфекции, в том числе антибиотикорезистентной. Ключевым патогенетическим механизмом действия инфекта являются токсины, плохо доступные клиническому изучению, что затрудняет разработку эффективных методов детоксикации.
   Целью настоящего сообщения является представление результатов бактериологических исследований при гнойно-некротических процессах в легких и интерпретация полученных данных в свете современной информации о токсинах, продуцируемых микроорганизмами.   

Материалы и методы
   
Настоящее сообщение основано на результатах диагностики и лечения 367 больных с абсцессами и гангреной легких. Бактериологические исследования были проведены на автоматизированных компьютерных анализаторах "Autosceptor" (США) и "ATB Expression" ("Bio Merieux", Франция). Используемый метод идентификации видового состава и свойств микроорганизмов с помощью микробиологических комплексов является наиболее эффективным как в определении аэробных микроорганизмов (18-20 ч), так и в определении исключительно важной микрофлоры - возбудителей анаэробных воспалительных процессов (42-48 ч), имеющих, по современным представлениям, ведущее значение в развитии и прогрессировании деструктивных процессов в легких. В качестве субстратов для бактериологических исследований использованы: содержимое бронхов, полученное при эндоскопии, содержимое плевральной полости при эмпиеме плевры, а также материалы пунктатов полостных гнойных образований в легких. Использованы также результаты патологоанатомических исследований. Диагностика абсцессов и гангрены легких основывалась как на клинических проявлениях этих заболеваний, весьма полно описанных в специальной литературе, так и на комплексе визуализирующих методов исследований (рентгенологических, эндоскопических, ультразвукового сканирования - УЗС, ангиографии, а также торакоскопических и пункционных). Диагностический и лечебный процессы проводили параллельно, в интенсивном режиме, имея в виду актуальность предоперационной подготовки, особенно при гангрене легкого, либо при проведении парахирургических методов лечения (эндобронхиальные, эндоплевральные, эндоваскулярные), а также многокомпонентной антибактериальной и гомеостатической терапии. Эти методы описаны нами в более ранних работах (Е.Г.Григорьев и соавт., 1998; 2000; 2003).
   Возрастной состав пациентов варьировал в широких пределах (от 16 до 75 лет). Соотношение мужчин и женщин было 5:1.   

Результаты и обсуждение
   
В табл. 1 приведен видовой состав возбудителей гнойно-некротических процессов в легких у больных Сибирского региона.
   Следует подчеркнуть этиологическую роль и патогенетическое значение аэробно-анаэробной ассоциативной микрофлоры, высокорезистентностной к антибиотикам, в том числе последнего поколения (см. рисунок).
   Исследование неклостридиальной анаэробной микрофлоры показало, что у 58% больных существенное значение имели облигатные анаэробные бактерии в ассоциации с аэробными микроорганизмами. У 32% больных возбудитель был выделен в монокультуре. Примерно у 10% больных роста микроорганизмов не наблюдалось вообще, что свидетельствует о несомненной этиологической роли неклостридиальных анаэробных бактерий в развитии гангрены легких.
   Анализ полученных результатов побуждает к некоторым комментариям. Так, 10% "стерильных посевов" следует признать высоким негативным показателем, несмотря на то что использована современная технология исследования. Причина этого недостаточно ясна. Если исключить технические погрешности исследования, некачественный забор материала как причину таких результатов, то объяснить довольно частое выделение возбудителя в монокультуре гораздо сложнее. В микромире существуют не только ассоциативные отношения, но и конкурентные, что, как известно, является биологической закономерностью. В этом случае селекция какого-либо вида микроорганизма в условиях, наиболее благоприятных для него, вполне возможна. Это может происходить не только in vivo, но и в процессе вегетации возбудителей in vitro. С клинической точки зрения целесообразно при всяком случае гнойно-некротического воспаления в легких предполагать наличие у больного смешанной микрофлоры.
   Отсюда вытекает необходимость динамического бактериологического мониторинга, результаты которого сложно прогнозировать, так как возможна активизация пула резервной микрофлоры, а также суперинфицирования в условиях госпитализма. Сказанное предполагает применение антибиотиков (в том числе эмпирическое) широкого спектра действия, но обязательно обладающих антианаэробным эффектом. Такой подход представляется целесообразным в настоящее время.
   Если с точки зрения представленной публикации анализировать продукцию возбудителями токсинов, то их широкий спектр показывают данные, приведенные в табл. 2. Они составлены на основании работ А.И.Коротяева и соавт. (1998 г.), Р.С.Козлова (2000 г.), Schlessinger, Schaehter (1993 г.), Harrington (1996 г.), Songer (1997 г.), Schmittetal (1999 г.), Aoki, Roger (2002 г.).
   В рамках настоящей статьи очень сложно дать описание токсинов всех 26 видов микроорганизмов, выделенных в нашей клинике у больных гнойно-деструктивными заболеваниями легких.
   Роль стафилококковой инфекции в этиологии различных гнойных процессов широко известна, но мы не встретили видов этой популяции как моноинфекта. Стафилококки были открыты более 100 лет назад Л.Пастером. Долгое время считалось, что клиническое значение имеют три вида: St. aureus, St. epidermidis, St. saprophyticus.
   Однако во второй половине ХХ века было описано 8 новых видов этого возбудителя (St. intermedius, St. hyicus, St. capitis, St. hominis, St. cohnii, St. xylosis, St. sciuri, St. haemolyticus). В настоящее время описано уже 34 вида стафилококков.
   St. аureus, являясь наиболее вирулентным, продуцирует такие ферменты, как гиалуронидаза, фибринолизин, лецитовителлаза, лизоцимоподобный фермент. Наряду с этим золотистый стафилококк продуцирует экзотоксины: гемолизины (несколько видов), лейкоцидин, энтеротоксины А, В, С, D, Е, F и эксфолианты. Различные штаммы стафилококков обмениваются детерминантами устойчивости к антибиотикам. Более того, стафилококки, поглощая кислород, способствуют вегетации анаэробов.
   В свою очередь анаэробы, продуцируя жирные кислоты, ингибируют фагоцитарную функцию альвеолярных макрофагов (Eftimiadi и соавт., 1990). В этих исследованиях показано, что при абсцессах легких в 85-93% случаев присутствуют анаэробы, а при аспирационных пневмониях этот показатель варьирует от 62 до 100%.
   Другим примером синергизма патогенного действия аэробов и анаэробов является факт, что добавление Proteus spp. в культуру Сl. perfringens обеспечивает развитие анаэробной инфекции при таком количестве анаэробов, которое без сочетания с Proteus spp. не вызывает анаэробного воспаления (А.П.Колесов и соавт., 1989).
   Такие патологические процессы, как азотемия, кахексия, вторичный гипокортицизм, трансплантация органов, ВИЧ-инфекция, предрасполагают к развитию деструктивных пневмоний, вызванных внутриклеточными патогенами (Legionella pneumophila, Pneumocystis carinii) и эндемическими микозами.
   Бактериологические исследования материала, взятого с поверхности легких у больных, умерших от различных воспалительных процессов легких, показали, что в течение пяти лет произошли существенные изменения в видовом составе микроорганизмов, вызывающих этот патологический процесс (табл. 3).
   Как правило, в ходе микробиологической диагностики выявлена ассоциативная микрофлора, варианты которой многообразны. Не исключено, что и в ближайшие годы мы сможем констатировать дальнейшую вариабельность патогенов, вызывающих тяжелые воспалительные процессы в легких. Данные табл. 3 свидетельствуют о том, что в динамике снижается этиологическая роль одних возбудителей и возрастает роль других. Доказательно объяснить закономерности этого процесса весьма сложно. Можно лишь предполагать, что доминирующее значение приобретают высокорезистентные к лекарственным воздействиям микроорганизмы (см. рисунок).

Таблица 1. Частота встречаемости отдельных видов микроорганизмов (в %) при гнойно-некротических процессах в легких

Анаэробы

%

Аэробы

%

Bacteroides spp.*

47

Pseudomonas aeruginosa

41

Bacteroides ovatus

14

Acinetobacter spp.

16

Bacteroides fragilis

9

Escherichia coli

13

Bacteroides vulgatus

9

Proteus mirabilis

19

Bacteroides distasonis

12

Klebsiella pneumonia

31

Bacteroides thetaiotaomicron

3

Klebsiella oxytoca

6

PeptoStreptococcus productus

13

Citrobacter freundii

6

Fusobacterium spp.

9

Enterobacter aerogenes

9

Peptococcus spp.

8

Staphylococcus aureus

12

Staphylococcus epidermidis

9

Streptococcus pyogenes

25

Streptococcus viridans

22

Streptococcus pneumoniae

2

Enterococcus avium

15

Enterococcus faecalis

15

Enterococcus faecium

18

Candida spp.

32

* - spp. - субпопуляция.

Резистентность (в %) микроорганизмов к антибиотикам.

Таблица 2. Токсины микробов

Вид возбудителя

Продуцируемые токсины

Грамположительные микроорганизмы

Staphylococcus aureus и

Гемолизины, лейкоцидин, эксфолиатины А и Б, энтеротоксины,

Staphylococcus spp.

токсин септического шока, компоненты клеточной стенки, липополисахариды

Streptococcus pyogenes

Стрептолизины, эритрогенные токсины А, В, С, кардиогепатогенный токсин, пептидаза С

Streptococcus pneumoniae

Пневмолизины

Clostridium spp. (69 видов)

Нейротоксины, энтеротоксины А и С, некротоксины, кардиотоксины, гемотоксины, лейкотоксины, летальные токсины

PeptoStreptococcus spp.

Липополисахариды бактериальной клетки

Грамотрицательные микроорганизмы

Bacteroides spp. (45 видов)

Липополисахаридный эндотоксин

Fusobacterium spp. (16 видов)

Цитотоксин (лейкоцидин)

Pseudomonas aeruginosa (20 видов)

Экзотоксины, цитотоксин, гемолизин, лецитиназа-фосфолипаза, эндотоксин липополисахаридный

Acinetobacter spp. (6 видов)

Липополисахариды бактериальной клетки

Escherichia coli (160 видов)

Цитотоксины, цитокинины и липолисахаридные эндотоксины

Proteus spp.

Гемолизины-цитотоксины

Klebsiella spp.

Эндотоксины

Citrobacter spp.

Липополисахаридный эндотоксин

Таблица 3. Микрофлора при тяжелых воспалительных процессах
в легких (секционные данные в период с 1999 по 2003 г.)

Вид микроорганизма

% высеваемости в 1999 г.

% высеваемости в 2003 г.

Staphylococcus aureus

7,1

4,6

Staphylococcus spp.

   

коагулазоотрицательные

3,2

7,1

Enterococcus spp.

6,3

13,3

Candida spp.

1,9

5,1

Clostridium spp.

1,2

1,1

Escherichia coli

13,4

25,2

Klebsiella spp.

21,2

11,5

Proteus spp.

8,2

1,1

Pseudomonas spp.

9,2

19,2

Acinetobacter spp.

8,7

11,9

   К настоящему времени описано более 80 видов токсинов возбудителей гнойных процессов. Их различные сочетания при аэробно-анаэробной микрофлоре в тяжелой форме проявляются также при острых абсцессах и гангрене легкого.
   Если при абсцессах возбудители и их токсины приводят к очаговому некрозу паренхимы легкого, который в последующем ограничивается грануляционным валом, затем капсулой, а его содержимое может дренироваться через бронхи, то при гангрене этого не происходит. Процесс носит диффузный и прогрессирующий характер с образованием секвестров вплоть до целой доли. Есть основание полагать, что цитопатогенные эффекты бактериальных токсинов в каких-то случаях оказывают доминирующее локальное девитализирующее действие и образование очага некроза - основы дальнейшего его инфицирования, в том числе высоко-патогенной орофарингеальной микрофлорой и суперинфицированием госпитальным инфектом. Вместе с тем такие токсины, как токсин септического шока (стафилококки), кардиогепатический токсин (гемолитический стрептококк), летальные клостридиальные токсины, оказывают системное патогенное действие, приводящее нередко к сепсису и полиорганной недостаточности. Именно в такой ситуации проявляются взаимоотягощающие эффекты калейдоскопических вариантов комбинации токсинов.
   Под воздействием микроорганизмов и их токсинов в гнойно-некротических очагах при гангрене легкого с помощью химического анализа можно обнаружить такие токсические продукты гнилостного распада тканей легкого, как индол, скатол, фенол, летучие жирные кислоты, а также сероводород, аммиак (В.Л.Толузаков, В.Н.Егизарян, 1985). Это существенно увеличивает спектр токсических субстанций.
   Варианты тяжести бактериальной токсемии при гнойной патологии легких, безусловно, зависят от состояния эндогенных локальных и системных механизмов антиинфекционной защиты. Именно поэтому осложнения воспалительных процессов абсцессами либо гангреной относительно редки, хотя в целом заболевания органов дыхания не имеют четкой тенденции к снижению их распространенности по многим причинам: климатоэкологическим, экономическим, социальным, вызванными вторичным иммунодефицитом, туберкулезом, аспергиллезом и другими патологиями (Г.Г.Онищенко, 1999; Я.А.Лещенко, 2001).
   В связи с изложенным совершенно очевидной становится важность максимально ранней клинико-бактериологической диагностики воспалительных процессов в легких. Со времен Э.Беринга и Э.Ру известно, что на ранних стадиях воспалительных процессов токсины можно нейтрализовать с помощью антитоксических сывороток. В более поздний период, при развернутой клинической картине они малоэффективны или неэффективны вовсе.
   Ранняя высокоинформативная бактериологическая диагностика позволяет сократить период эмпирической антибитикотерапии и вместе с тем ориентироваться в составе возможного спектра токсинов, мишенях, механизмах действия токсинов, выбора способов детоксикации (плазмаферез, лимфодренаж и лимфосорбция, форсированный диурез, эндобронхиальная и эндоваскулярная санация воспалительных очагов, иммунотерапия, метаболическая терапия).
   Несомненно, что идеальным с теоретической точки зрения является создание и использование комплексонов, избирательно связывающихся с определенным классом токсинов. К сожалению, существенных результатов на этом пути пока не достигнуто.
   Сопоставление результатов бактериологических исследований, например при гангрене легкого с морфологическими изменениями в препаратах рецезированных долей легкого либо всего органа, показывает следующее. Под воздействием токсинов развивается два варианта деструктивных процессов, которые могут протекать параллельно: коликвационный и коагуляционный некроз. Разумеется, для вегетации возбудителей более благоприятной средой является коликвационный некроз. Именно этот вариант некроза демонстрирует отсутствие отграничения очагов распадающейся легочной ткани.
   Иная ситуация возникает при коагуляционном некрозе паренхимы легкого. В связи с гораздо меньшей гидратацией очага воспаления распад легочной ткани и активность бактериальных токсинов и ферментов замедлены, но это не исключает образования секвестров - благоприятной среды для вегетации возбудителей, особенно анаэробов. Сочетание коагуляционного и коликвационного некроза в легком приводит к девитализации всех структур этого органа.
   Речь не идет о доминирующем влиянии самих бактериальных токсинов. Независимо от вида возбудителей они инициируют активацию лейкоцитов, индукцию выделения эндогенных протеаз, гидролаз, окислительных ферментов, регуляторных пептидов, фактора некроза опухоли. Таким образом, действие токсинов индуцирует эндогенные санационные механизмы, которые в патологических условиях (в отличие от физиологических) действуют как бы синхронно (в повреждающем смысле) с токсинами микроорганизмов. В таких условиях завершение воспаления за счет эндогенных санационных механизмов представляется маловероятным.
   В конечном итоге есть основание предполагать, что совокупность патологических эффектов бактериальных токсинов, трансформация под их воздействием нормальных санационных процессов в патологические, на фоне снижения резистентности защитных механизмов от инфекции создают практически непреодолимую ситуацию, если иметь в виду лекарственные методы лечения и только. Можно констатировать, что ключевым условием развития гнойно-некротического процесса в легком в его различных клинических вариантах является триединый механизм создания благоприятных условий для вегетации патогенов: нарушение аэрации легких, регионального кровообращения и депрессии системных механизмов антиинфекционной защиты.
   Уместно напомнить, что в любые девитализованные структуры организма антибиотики и другие лекарственные средства проникают плохо либо не проникают вовсе (Е.Г.Григорьев, А.С.Коган, 2000). В связи с этим аксиому хирургии - радикальное удаление нежизнеспособных тканей и органов по-прежнему есть основание считать патогенетически обоснованной.
   Изложенное о возбудителях тяжелых гнойно-некротических процессов в легких представляет, по нашему мнению, интерес для многих специалистов, которым в своей работе приходится сталкиваться с проблемами диагностики и лечения широкого спектра висцеральных гнойно-некротических процессов. Этиопатогенетическое значение микробной инвазии совершенно очевидно, так же как и вызываемой ею токсинемии.
   В связи с этим очевидно, что эта проблема привлекает к решению широкий круг специалистов в области медико-биологических наук.
   Ситуация в настоящее время такова, что невольно на память приходят слова Наполеона о том, что выигрывая отдельные сражения, мы проигрываем войну. Имеется в виду война с микромиром в нашей трактовке этого изречения.
   Раннее парахирургическое либо радикальное хирургическое лечение не только устраняет очаг инфекта как источника токсинов, но в определенной мере профилактирует многие осложнения (кровотечение, пневмоторакс, сепсис). При этом необходимо подчеркнуть, что метастатические очаги инфекта могут приобретать самостоятельное значение даже после радикального удаления основной гнойной патологии.   

Выводы
   
1. Гнойно-некротические процессы в легких широко гетерогенны по бактериальной патологии и по инициирующим их факторам как внешней среды, так и в связи с резистентностью макроорганизма к экзогенной инфекции.
   2. Доминирующее клиническое значение имеет многовариабельная ассоциативная аэробно-анаэробная микрофлора, обладающая широкой антибиотикорезистентностью, особенно варианты госпитальных штаммов возбудителей.
   3. Спектр токсинов при полимикробной флоре предполагает его вариабельность и множество мишеней воздействия как на органном, так и на системном уровне.
   4. Ключевое значение в затронутой проблеме сохраняет ранняя диагностика воспалительных процессов дыхательной системы, минимизация продолжительности эмпирической антибиотикотерапии, своевременное радикальное хирургическое лечение при гангрене.   

Литература
1. Григорьев Е.Г., Коган А.С. Очерки парахирургического лечения острых гнойных процессов легких и плевры. Иркутск, 1998.
2. Григорьев Е.Г., Коган А.С. Хирургия тяжелых висцеральных гнойных процессов. Новосибирск: Наука, 2000.
3. Григорьев Е.Г. Острый абсцесс и гангрена легкого. 2003; с. 581-90.
4. Верещагина С.А. Внутрибольничные инфекции в многопрофильном хирургическом стационаре. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Иркутск, 2005.
5. Фадеева Т.В. Закономерности микробиальной контаминации при гнойном перитоните и механизмы эффективности регионарного протеолиза иммобилизованными протеиназами. Дис. ... канд. биол. наук. Иркутск, 1998.
6. Толузаков В.Л., Егиазарян В.Т. Консервативное лечение острых нагноений легкого. Л.: Медицина, 1985.
7. Онищенко Г.Г. (ред.) Актуальные проблемы эпидемиологии инфекционных болезней в Сибири. ВУНМЦ МЗ РФ. М., 1999; с. 5-16.
8. Лещенко Я.А., Бодиенкова Г.М., Рукавишников В.С. и др. Условия жизни и здоровья населения Иркутской области. Иркутск, 2001.
9. Harrington DJ. Bacterial collagenases and collagendegrading enzymes and their potential role in human disease. Infect Immun 1996; 64: 1885-91.
10. Schlessinger D, Schaechter M. Bacterial toxins. Mechanisms of microbial disease. 2nd. Ed. M.Schaechter, G.Medoff, B.Eigenstein (eds). Baltimore: Williams and Wilkins, 1993; p. 162-75.
11. Schmitt CK, O`Brie AD. Bacterial toxins: friends or foes. Emerg Infect Dis 1999; 5 (2): 224-34.



В начало
/media/is/07_01/23.shtml :: Saturday, 17-Mar-2007 16:37:35 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster