Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ В ХИРУРГИИ  
Том 05/N 2/2007 ОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫ

Колит, ассоциированный с Clostridium difficile , после операций по поводу рака толстой кишки


А.А.Демин*, В.А.Руднов**

*Свердловский областной онкологический диспансер; **Уральская государственная медицинская академия, Екатеринбург

Введение
   
В последнее десятилетие наблюдается рост числа осложненных форм инфекций, связанных с Сlostridium difficile (CD) [1]. Это обстоятельство связывают с возрастающим использованием антибиотиков широкого спектра действия, а также селекцией вирулентных штаммов возбудителя. В основе данного заболевания лежит снижение колонизационной резистентности нормальной микрофлоры кишечника, размножение токсигенных штаммов СD с развитием диареи и системных нарушений различной степени выраженности. Основными факторами риска развития заболевания являются: госпитализация в стационар, пожилой возраст и применение антибиотиков [2, 3].
   Выделяют следующие клинические формы СD-инфекции: носительство; СD-ассоциированная диарея (CDAД); СD-ассоциированный колит (CDAК) без формирования псевдомембран или с формированием псевдомембран (псевдомембранозный колит – ПМК) и фульминантный колит. Диарея, ассоциированная с СD, выделена отдельно, однако существование диареи без явлений колита не имеет весомых доказательств [4]. К осложнениям CDAК относят: токсическую дилатацию толстой кишки, перфорацию, инфекционно-токсический (септический) шок, кровотечение.
   CD колонизирует слизистую оболочку толстой кишки у 3% здоровых людей и от 20 до 40% госпитализированных пациентов [2], пребывая в метаболически неактивной споровой форме. Неблагоприятное воздействие на нормальную микрофлору кишечника способствует трансформации возбудителя из споровой формы в вегетативную с последующим размножением и выделением токсинов.
   Частота возникновения ПМК среди госпитализированных пациентов в разных клиниках варьирует от 1 до 10 на 1000, в то время как уровень заболеваемости, не связанной с госпитализацией, составлял менее 1 на 10 000 случаев назначения антибиотиков [5].
   Целью работы явился анализ серии клиничеcких наблюдений ПМК, развившегося после операций по поводу рака толстой кишки в период госпитализации в отделении онкопроктологии.   

Материал и методы
   
Дизайн: ретроспективное когортное исследование.
   Материалом для исследования служили истории болезни 13 больных, находившихся на лечении в отделении в период с 2002 по 2005 г., у которых течение послеоперационного периода после вмешательств по поводу рака толстой кишки осложнилось развитием ПМК.
   Диагноз ПМК у 11 из них устанавливался на основании клинических проявлений в сочетании с эндоскопической картиной изменений на слизистой оболочке толстой кишки и в 2 случаях – при патологоанатомическом исследовании.   

Результаты и обсуждение
Общая характеристика больных и методов оперативного лечения

   ПМК развился в послеоперационном периоде у 13 больных: у 8 женщин и 5 мужчин в возрасте от 39 до 75 лет (58,4±5,6 года).
   По данным литературы, заболеваемость среди мужчин и женщин примерно одинакова, хотя риск рецидива заболевания выше у лиц женского пола [5, 6]. Влияние возраста на частоту возникновения CDAД продемонстрировано в исследовании, проведенном в Швеции. В популяции среди лиц старше 60 лет частота положительной реакции на токсины СD была в 20–100 раз выше аналогичного показателя среди людей в возрасте 10–20 лет [13]. На большую подверженность CD-инфекции пациентов старшей возрастной группы указывают и J.Pepin и соавт. [1]. Ими зарегистрировано увеличение случаев инфекции с 35,6 на 100 тыс. населения в 1991 г. до 156,3 на 100 тыс. в 2003 г., причем среди пациентов 65 лет и старше данный показатель повысился в большей степени – с 100 до 866,5 на 100 тыс.
   У 11 заболевших пациентов были выполнены радикальные операции, у двоих они носили паллиативный характер (см. таблицу).
   У 4 пациентов проведена предоперационная лучевая терапия: в 3 случаях в суммарной очаговой дозе 40 грей, в 1 – 20 грей.
   За исследуемый период времени (с 2002 по 2005 гг.) в отделении онкопроктологии СООД произведено около 1400 операций, в результате чего частота ПМК составила 1 на 107 оперированных больных. Вместе с тем мы полагаем, что зарегистрированные случаи ПМК относятся к наиболее тяжелым формам CDAК, при которых весьма заметно ухудшалось общее состояние больных. Более легкие формы колита, а также случаи CD-ассоциированной диареи могли быть нами не диагностированы в силу невыраженности клинической симптоматики и отсутствия тестирования кала пациентов на присутствие специфического токсина. Все это дает основание предположить, что распространенность CD-инфекции должна быть заметно выше, чем выявляется.
   В нашем материале, как и в наблюдениях других авторов, тяжесть заболевания ассоциировала с возрастом больных, у умерших пациентов возраст составил 67 и 70 лет. Между тем, помимо возраста, существенную роль играла и анатомическая зона локализации патологического процесса и соответственно оперативного вмешательства. При сравнительном анализе нами отмечен более высокий уровень заболеваемости ПМК после операций на прямой кишке – 1,89%, тогда как его частота после операций на ободочной кишке составила только 0,24% (p<0,01). В отделении абдоминальной онкологии за этот период времени зарегистрирован лишь 1 (0,08%) случай ПМК, а в отделениях урологии и общей онкологии вообще не отмечено ни одного случая заболевания.
   Согласно данным литературы к группе высокого риска относятся больные раком, пациенты с ожогами и отделений интенсивной терапии, а также лица, которым предстоит оперативное лечение, особенно абдоминальные операции [6].
   Однако сопоставления частоты развития заболевания с локализацией онкологического процесса ранее не проводилось. Опираясь на наши данные, можно утверждать, что риск возникновения CD-инфекции повышается при сочетании таких факторов, как пожилой возраст и оперативное лечение рака прямой и ободочной кишки.
   Предоперационный койкодень у пациентов, перенесших операции на прямой кишке с развитием ПМК, составил 7,45±3,0 (3–13) дня, не отличаясь от такового у пациентов, перенесших операции по поводу рака прямой 6,9±2,8 (2–13) и ободочной кишки 5,9±3,6 (2–7) и не имевших данного осложнения. Следовательно, больные с ПМК не имели повышенного риска колонизации желудочно-кишечного трата (ЖКТ) CD за счет более длительного нахождения в стационаре в предоперационном периоде.   

Особенности антибиотикопрофилактики и антибиотикотерапии
   
Дооперационную антибиотикотерапию (имипенем 500 мг 2 раза внутримышечно 2 дня, левофлоксацин 500 мг 2 раза внутрь 2 дня, цефтазидим 1 г 2 раза внутримышечно 3 дня) проводили в 1 случае у пациентки с раком сигмовидной кишки T3NxM0, осложненным параколическим воспалительным инфильтратом.
   Периоперационная антибиотикопрофилактика включала в себя прием накануне операции внутрь 1 метронидазола. На операционном столе до начала операции вводили:
   • цефалоспорины II поколения (цефуроксим 1,5 г) 1 пациенту;
   • цефалоспорины III поколения (цефтриаксон 2 г, цефотаксим 2 г) 5 больным;
   • амоксициллин/клавуланат 1,2 г 6 пациентам.
   В послеоперационном периоде назначение антибиотиков с профилактической целью продолжалось в течение 3–9 дней. Длительность применения антибактериальных препаратов определял лечащий врач.
   Единая схема назначения антибиотических препаратов (АБП) отсутствовала, и пациенты получали:
   • цефалоспорины I–II поколения (цефуроксим 0,75 г 3 раза 1,5, цефазолин 1 г 3 раза) в 2 случаях;
   • цефалоспорины III поколения (цефтриаксон 1г , цефотаксим 1 г 2 раза, цефтазидим 1 г 2 раза) – в 10;
   • имипенем по 0,5 г 3 раза в сутки – в 1.
   Сопоставление длительности назначения АБП у лиц с развитием ПМК и без него указывало на роль данного фактора в формировании осложнения.
   Так, продолжительность назначения АБП с профилактической целью в послеоперационном периоде при развитии ПМК составляла 5,3±1,9 (3–9) дня, в то время как в контрольной группе – 3,1±0,7 (2–4) дня при статистически значимой достоверности различия – p=0,002. Очевидно, что цефалоспорины III поколения в наибольшей степени способствуют снижению риска колонизационной резистентности нормальной микрофлоры кишечника и росту токсигенных штаммов CD.
   Действительно, обращается внимание на увеличение риска заболевания СDAК при длительном использование АБП, в особенности при проведении комбинированной терапии [8]. В качестве независимых факторов риска заболевания рассматривают применение цефалоспоринов II–III поколения и клиндамицина [9]. В отношении цефалоспоринов I поколения таковые данные отсутствуют, что, по-видимому, связано с их меньшей активностью против семейства энтеробактерий. В частности, в исследовании A.Morris и соавт. за 6 лет выявлено 145 случаев CDAК, среди которых 89% больных до развития заболевания получали антибиотики по различным показаниям. Характерно, что у четверти оперированных больных назначение антибиотиков с профилактической целью вообще являлось единственным фактором риска.  

Характер оперативного лечения

Тип операции Количество Доля от операций подобного типа, %
Левосторонняя гемиколэктомия 2 1,6
Чрезбрюшная резекция прямой кишки 4 3,3
Аппаратная чрезбрюшная резекция прямой кишки 4 8,1
Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки 2 0,9
Брюшно-анальная резекция прямой кишки с низведением 1 1,8

Рис. 1. От начала заболевания 5-е сутки: слизистая оболочка колостомы резко отечна, гофрирована, грязно-бурого цвета, с точечными кровоизлияниями.



Рис. 2. От начала заболевания 11-е сутки: отек слизистой оболочки уменьшился, слизистая оболочка несколько гиперемирована, розовая, определяются сливные "псевдомембраны" желтоватого цвета, прилегающая кожа мацерирована.

Рис. 3. Рентгенограмма органов брюшной полости на 11-е сутки от начала заболевания: расширенные петли толстой кишки с уровнями жидкости и скоплением газа – токсический мегаколон.


Рис. 4. От начала заболевания 18-е сутки: отек слизистой оболочки и псевдомембраны отсутствует, слизистая оболочка розовая, чистая. Воспалительные изменения прилегающей кожи купированы.

Особенности клинического течения
   
Как правило, клинические проявления ПМК начинали регистрироваться к концу второй недели послеоперационного периода, в среднем на 12,9±6,5 (7–29) дня после операции. Назначение АБП в данный момент времени у всех больных было прекращено.
   Согласно наблюдениям большинства авторов заболевание развивается во время приема антибиотиков или в течение 10 дней после прекращения антибиотикотерапии [6, 10]. Вместе с тем И.А.Ерюхина и соавт. распространяют понятие антибиотик-ассоциированного колита на все случаи, возникающие после назначения антибактериальной терапии вплоть до 4 нед после отмены, когда не выявлено других причин [11].
   Симптоматика заболевания включала общую слабость, лихорадку, диффузные, обычно схваткообразные боли в животе, частый жидкий стул, явления дегидратации. Лабораторно определялся лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом влево (в одном случае уровень лейкоцитов достигал 98,000/мм3), гипопротеин/гипоальбуминемия и гипонатриемия, а в тяжелых случаях отмечены проявления почечной дисфункции.
   У 4 пациентов развилась токсическая дилатация толстой кишки.
   Эндоскопическое исследование выполняли в среднем на 3–5-е сутки от начала клинических проявлений CDAК. При исследовании выявляли фибринозно-гнойный колит, эрозивно-фибринозный колит с наличием либо отсутствием псевдомембран. Причем появление псевдомембран в случае неосложненного CDAK свидетельствовало о том, что пик заболевания пройден.
   Выделяют 3 эндоскопические стадии развития CDAК: катаральное воспаление (отек и гиперемия) слизистой оболочки, эрозивно-геморрагическое поражение, псевдомембранозное поражение (образование псевдомембран на фоне резко выраженных воспалительно-геморрагических изменений) [12]. Гистологически в течении CDAК различают три сменяющих друг друга гистологических варианта: I – мозаичный некроз эпителия с экссудацией фибрина и нейтрофилов, II – появление язв, покрытых вулканоподобными наложениями, III – появление более обширного некротического и язвенного поражения с формированием псевдомембран, состоящих из муцина, фибрина, лейкоцитов, обломков энтероцитов и микробных тел, которые чаще выявляются в прямой и сигмовидной кишке [13].   

Лечение
   
Проводимое нами специфическое лечение заключалось в назначении ванкомицина (эдицин) 125 мг 4 раза внутрь, а при развитии токсической дилатации толстой кишки дозу повышали до 500 мг 4 раза в сутки. При неосложненном течении CDAК ответ на терапию наступал в течение 24–48 ч.
   Продолжительность терапии составила 14±3,6 (7–18) дня. Препарат отменяли после исчезновения диареи, нормализации температуры тела и снижения лейкоцитоза.
   В случае развития пареза толстой кишки вводили антихолинэстеразные препараты – прозерин, убретид. Всем пациентам проводили инфузионную терапию, объем и схему которой определяли степенью гиповолемии, а также искусственную смешанную нутритивную поддержку. В целом удовлетворительный ответ на проводимую терапию был получен у 10 из 13 больных.
   У 1 пациентки через 15 сут возник рецидив ПМК, в связи с чем проведена повторная терапия ванкомицином в более высокой дозе – по 500 мг 4 раза. Таким образом, частота рецидивов составила 7,6%. По сведениям некоторых авторов, возврат клинических проявлений ПМК достигает 50% [5, 14].
   Согласно существующим рекомендациям лечение СDAК начинают с отмены антибиотика. В 25% случаев форм легкой и средней степени тяжести заболевания этого оказывается достаточным для выздоровления без проведения специфического лечения. При проведении этиотропной терапии препаратами выбора являются метронидазол и ванкомицин. Метронидазол назначают по 500–750 мг 3 раза внутрь или по 250–500 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней. При тяжелом и крайне тяжелом состоянии больных препаратом выбора является ванкомицин.
   Наш выбор в пользу ванкомицина был обусловлен состоянием пациентов, которое практически во всех наблюдениях расценивалось как тяжелое или крайне тяжелое.
   В случае развития пареза толстой кишки (токсической дилатации) для создания адекватной концентрации препарата в просвете кишки рекомендуется увеличение разовой дозы ванкомицина до 500 мг 4 раза в сутки.
   В отношении целесообразности использования метронидазола при осложненных формах CDAK единого мнения не сложилось. Некоторые авторы указывают на относительно слабый ответ на терапию метронидазолом [9, 15]. В то же время другие, несмотря на недостаточность клинических исследований и наличие наблюдений неэффективности терапии, отдают предпочтение внутривенному введению этого препарата (500 мг 4 раза), признавая такую тактику адекватной в особенности при невозможности приема препаратов per os [5].
   Некоторыми специалистами в качестве компромисса предлагается сочетание парентерального введения метронидазола с ректальным – ванкомицина [10].
   Препараты, снижающие моторику толстой кишки, считаются противопоказанными в период выраженных клинических проявлений, так как могут приводить к повышению концентрации токсинов просвете кишки.
   К препаратам второй линии относят бацитрацин, фузидиевую кислоту, тейкопланин, анион-обменные смолы (холестирамин, холестипол). Между тем обоснованные доказательства их клинической эффективности на настоящее время отсутствуют.
   Приводим клиническое наблюдение, демонстрирующее наиболее типичное начало, симптоматику, лабораторные проявления и ответ на терапию.   
   Пациент Б., 58 лет, поступил в отделение 10.06.05 с диагнозом: рак прямой кишки нижнеампулярного отдела Т4NxМ0 (гистологически аденокарцинома). Предоперационная лучевая терапия 40 Гр. 16.06.05 выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки с резекцией семенных пузырьков, предстательной железы, тампонирование промежностной раны. В качестве периоперационной антибиотикопрофилактики накануне вечером принял 1 г метронидазола внутрь, на операционном столе внутривенно введен амоксициллин/клавуланат 1,2 г. В реанимационном отделении провел 1 сут, вводили цефуроксим 1,5 г 2 раза внутривенно. 17.06.06 переведен в отделение. В отделении был назначен цефтриаксон 1 г внутримышечно 5 дней. Заболел остро 01.07.05 (на 14-е сутки после операции). Состояние резко ухудшилось. Беспокоил частый жидкий стул, схваткообразные боли в животе, повышение температуры тела до 38°С, общее недомогание. В общем анализе крови – лейкоцитоз 15,9ґ109/л.
   Клинически установлен диагноз колита, ассоциированного с CD.
   Начато специфическое лечение ванкомицином 0,125 г 4 раза внутрь наряду с инфузионной терапией. Состояние продолжало ухудшаться.
   Усугублялись явления интоксикации и дегидротации. 06.07.05 (на 5-е сутки от начала заболевания) сохранялся лейкоцитоз, выявлена гипопротеинемия (52 г/л при исходном общем белке 86 г/л), повышение "шлаков крови" (мочевина 27,1 ммоль/л, креатинин 149 мкмоль/л). Слизистая оболочка колостомы выглядела резко отечной, гофрированной, грязно-бурого цвета с точечными кровоизлияниями (рис. 1). Дозировка ванкомицина повышена до 0,5 г 4 раза внутрь. Начал получать энтеральное питание Нутрикомп, внутривенно липофундин 500.
   Появление псевдомембран зафиксировано 11.07.05, т.е. на 10-е сутки от начала заболевания (рис. 2). Тогда же у пациента возникла упорная некупируемая икота. Отмечено вздутие живота.
   12.07.05 выполнена обзорная ренгенография органов брюшной полости (рис. 3) и УЗИ. Диагностирован токсический мегаколон. Назначен прозерин подкожно с положительной динамикой.
   Выявлен гидроторакс слева, перкуторно верхняя граница на уровне IV ребра.
   12.07.05 выполнена плевральная пункция, эвакуировано 600 мл серозного содержимого. Икота купирована.
   Назначены препараты: лактофильтрум, эуфлорины Л и Б.
   14.07.06 введение ванкомицина отменено (ванкомицин получал 14 дней). Температура тела нормализовалась. Лабораторные показатели на 14.07.05: креатинин 74 мкмоль/л, лейкоцитоз 9,7ґ109/л, общий белок 52 г/л). От начала заболевания 18-е сутки: отек слизистой оболочки колостомы и псевдомембраны исчезли. Слизистая оболочка очистилась, приобрела розовый цвет. Воспалительные изменения прилегающей кожи купированы (рис. 4). Пациент питался энтерально, дополнительно получал Нутрикомп. Выписан из стационара 25.07.05 в удовлетворительном состоянии, промежностная рана зажила вторичным натяжением.   
   Из 13 больных погибли 2 (15,3%) при явлениях прогрессирующего инфекционно-токсического шока и нарастающей полиорганной недостаточности. В некоторых наблюдениях уровень смертности в случае возникновения осложненных форм достигает 30% [5].
   У 1 пациента клиническая картина антибиотикассоциированной диареи появилась на 6-е сутки после чрезбрюшной резекции прямой кишки, сопровождалась резким ухудшением состояния и развитием токсической дилатации толстой кишки. Состояние было расценено как послеоперационный перитонит, установлены показания к операции. При релапаротомии выявлена дилатированная толстая кишка, без явлений перитонита. После операции развился инфекционно-токсический шок. Смерть наступила на 7-е сутки после операции, через 17 сут от начала заболевания.
   Во втором случае пациентке выполнена обструктивная левосторонняя гемиколэктомия по поводу рака сигмовидной кишки, осложненного кишечной непроходимостью. В послеоперационном периоде больная получала антибиотики с профилактической целью. Клинические признаки CDAК появились на 6-е сутки применения антибиотиков. На 3-и сутки от начала заболевания по неотложным показаниям в связи с развившейся кишечной непроходимостью (токсическая дилатация толстой кишки) выполнена лапаротомия. Смерть наступила на 2-е сутки после операции от прогрессирующей полиорганной недостаточности. В обоих случаях возраст пациентов был старше 65лет, а оперативное вмешательство, проводимое на фоне осложненных форм CDAК, симулировавших перитонит и кишечную непроходимость, и крайне тяжелого общего состояния послужило дополнительным фактором повреждения и, возможно, сыграло фатальную роль в исходе развившегося осложнения.  

Выводы
   
1. Пациенты, перенесшие радикальные операции по поводу рака прямой и ободочной кишки, получавшие антибактериальные препараты длительностью более 3 сут, относятся к категории повышенного риска возникновения ПМК. Наиболее часто его развитие связано с назначением цефалоспоринов III поколения.
   2. Типичный срок дебюта заболевания – 2-я неделя послеоперационного периода. Клинико-лабораторные проявления ПМК, как правило, характеризуются симптомокомплексом тяжелого сепсиса или септического шока, иногда в сочетании с локальными признаками послеоперационного перитонита. Для уточнения диагноза необходимо выполнение колоноскопии.
   3. Своевременное назначение ванкомицина и адекватная регидратация позволяют купировать прогрессирования заболевания и добиться выздоровления у 84,7% больных.
   4. Увеличение длительности назначения АБП после плановых операций по поводу неосложненного рака толстой кишки с профилактической целью более 24 ч должно иметь строгое обоснование. Целесообразно ограничение использования цефалоспоринов III поколения по данным показаниям.

Литература
1. Pepin J, Alary ME, Valiquette L. Clostridium difficile associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity. CMAJ. 2004; 171: 466–72.
2. Bartlett JG, Perl TM. The new Clostridium difficile-what does it mean? N Engl J Med 2005; 353: 2503–5.
3. Johal SS, Hammond J, Solomon K et al. Clostridium difficile associated diarrhea in hospitalized patients: onset in the community and hospital and role of flexible sigmoidoscopy. BMJ 2004; 53: 673–7.
4. Fekety R, Kim KM, Brown D et al. Epidemiology of antibiotic associated colitis. Isolation of Clostridium difficile from the hospital environment. Am J Med 1981; 70: 906–8.
5. Lee J, Hospental RD. Pseudomembranous Colitis July, 2005. http://www.emedcine.com/med/topic/1942.htm
6. Fekety R, Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Antibiotic associated colitis. Principles and practice of infection Deseases. 4ed. New York: Churchill Livingstone Inc. 1995; 978–87.
7. Karlstrom O, Fryklund B, Tullus K, Burman LG. A prospective nationwide study of Clostridium difficile-associated diarrhea in Sweden. Clin Infect Dis 1998; 26: 141–5.
8. Gorbach SL. Antibiotics and Clostridium-difficile. N Engl J Med 1999; 341: 1689–91.
9. Pepin J, Valiquette L, Alary ME. Increasing risk of relapse after treatment of Clostridium difficile colitis in Quebec, Canada. Clin Infect Dis 2005; 40: 1591–7.
10. Kelly PK, Pothoulakis C, LaMont JT. Clostridium-difficile colitis. N Engl J Med 1994; 330: 257–62.
11. Ерюхин И.А., Шляпников С.А., Лебедев В.Ф., Иванов Г.А. Псевдомембранозный колит и "кишечный сепсис" – следствие дисбактериоза, вызванного антибиотиками. Вестн. хир. им. Грекова. 1997; 156 (2): 108–11.
12. Муконин А.А., Гайдуль К.В. Антибиотик-ассоциированная диарея и псевдомембранозный колит как осложнения антибактериальной терапии. 2004 г. http://www.abolmed.ru
13. Price AB, Davies DR. Pseudomembranous colitis. J Clin Рathol 1977; 30: 1–12.
14. Joyce AM, Burns DL. Recurrent Clostridium difficile colitis. Tackling a tenacious nosocomial infenction. Postgrad Med 2002; 112 (5): 53–65.
15. Musher DM, Aslam S, Logan N. Relatively poor outcome after treatment of Clostridium difficile colitis with metronidasol. Clin Infect Dis 2005; 40: 1586–90.



В начало
/media/is/07_02/28.shtml :: Wednesday, 04-Jul-2007 20:06:47 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster