Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ИНФЕКЦИИ В ХИРУРГИИ  
Том 05/N 2/2007 ОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫ

Место и эффективность цефоперазона/сульбактама в хирургии и интенсивной терапии (краткий обзор литературы и собственные наблюдения)


Б.З.Белоцерковский*, Е.Б.Гельфанд*, Т.В.Попов*,**, Д.Н.Проценко*,***, А.И.Ярошецкий***, О.В.Игнатенко***, Б.Т.Чурадзе****, Б.Р.Гельфанд*

*Кафедра анестезиологии и реаниматологии ФУВ РГМУ, **Городская клиническая больница №1 им. Н.И.Пирогова, ***Городская клиническая больница №7, ****Городская клиническая больница №31, Москва

Введение
   
b-Лактамы являются антибиотиками первой линии для лечения и профилактики инфекций различной локализации у хирургических больных. Цефалоспорины различных генераций применяют чаще, чем другие b-лактамы. Широкая популярность антибиотиков цефалоспоринового ряда объясняется их высокой эффективностью, низкой токсичностью, благоприятными фармакокинетическими характеристиками и хорошим соотношением стоимость/эффективность.
   Рождение цефалоспоринов справедливо связывают с работами G.Brotzu, предположившего в начале 40-х годов, что периодическое самоочищение сточных вод в Сардинии обусловлено ингибирующей активностью особых микроорганизмов. В 1945 г. ему удалось выделить гриб Cephalosporium Acremonium (в настоящее время именуемый Acremonium chrysogenum), обладавший выраженной антибактериальной активностью по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам. Следующим этапом (с 1955 по 1962 г.) явилось детальное изучение С.Acremonium рабочими группами H.Florey и E.Abraham. Из продуктов обмена веществ этого гриба удалось выделить бактерицидную субстанцию - цефалоспорин С, ставшую исходным веществом для получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты - структурной основы цефалоспоринов. В 1962 г. в клиническую практику был введен первый антибиотик класса цефалоспоринов - цефалоридин, однако широкое клиническое применение цефалоспоринов началось только в конце 70-х годов. В настоящее время насчитывается более 50 цефалоспоринов.
   Антибактериальная активность цефалоспоринов, как и других b-лактамных антибиотиков, по крайней мере частично обусловлена торможением синтеза пептидогликана - структурной основы микробной стенки. Важно подчеркнуть, что бактерицидный эффект цефалоспоринов реализуется только в процессе роста и размножения микроорганизмов, тогда как "покоящиеся" клетки неуязвимы для действия антибиотиков.
   Более 50 лет назад Е.Abraham и Е.Chain сообщили о наличии пенициллазы у Escherichia coli [17], a W.Kirby - о присутствии фермента подобного типа у Staphylococcus aureus [28]. Эти два сообщения положили начало изучению множества вариантов проявления резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам.
   Истинной природной резистентностью к b-лактамам обладают только микоплазмы, так как у них отсутствует пептидогликан - мишень действия антибиотиков. Устойчивость других микроорганизмов к действию b-лактамных антибиотиков может быть связана с одним из следующих механизмов:
   • модификацией пенициллинсвязывающих белков (ПСБ) со снижением аффинности к ним b-лактамов;
   • гидролизной инактивацией антибиотика b-лактамазами;
   • нарушением проницаемости внешних структур микробной клетки для антибиотика;
   • активным выведением антибиотика из микробной клетки (эффлюкс);
   • механизмом "обходного пути".
   Механизм резистентности стафилококков к метициллину и прочим b-лактамам связан с изменением пенициллинсвязывающего белка (ПСБ 2а), функциональная активность которого сохраняется на фоне подавления активности других ПСБ. Устойчивость грамотрицательных микроорганизмов к b-лактамам объясняется в основном продукцией b-лактамаз - ферментов, способных инактивировать антибиотик в результате гидролиза одной из связей b-лактамного кольца.
   Механизм действия - расщепление амидной связи b-лактамного кольца b-лактамных антибиотиков - является общим для всех b-лактамаз, но разные виды бактерий образуют энзимы, которые различаются по субстратному профилю - способности к преимущественному гидролизу тех или иных b-лактамных антибиотиков, локализации кодирующих генов - плазмидная или хромосомная, типу экспрессии - конститутивный или индуцибельный, чувствительности к ингибиторам b-лактамаз, биохимическим характеристикам - молекулярная масса, изоэлектрическая точка и др. (табл. 1) [16].
   За последние 20 лет значительно увеличилась частота инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, продуцирующими b-лактамазы расширенного спектра (БЛРС). Продукцию БЛРС отмечают у представителей семейства Enterobacteriaceae, Haemophilus spp., Neisseria spp., Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. и Vibrio spp. [20, 40]. Эти ферменты способны расщеплять все известные цефалоспорины, а также другие b-лактамы. Независимым фактором риска селекции грамотрицательных бактерий-продуцентов БЛРС является применение цефалоспоринов.
   В России значительно возросла этиологическая роль микроорганизмов, продуцирующих БЛРС, при нозокомиальных инфекциях. По сообщению М.В.Эйдельштейна и соавт., доля продуцентов БЛРС среди нозокомиальных штаммов K. pneumoniae достигла 84,3%, E. coli - 54,7% и 60,9% - у P. mirabilis [15]. По данным микробиологического мониторинга, проводимого в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) хирургического профиля ГКБ №1 и №7 г. Москвы, резистентность K. pneumoniae к цефалоспоринам III-IV поколения приближается к 78-82%, а E. coli - к 82%, что свидетельствует о продукции БЛРС. Для этих микроорганизмов характерна ассоциированная устойчивость к цефалоспоринам Ш-IV генерации, гентамицину и ципрофлоксацину. Считается, что гены, ответственные за продукцию БЛРС и аминогликозидмодифицирующих ферментов, локализуются на одних и тех же плазмидах, поэтому распространяются совместно. Возникновение и распространение штаммов, обладающих подобными фенотипами резистентности, свидетельствуют о необходимости ограничения широкого применения гентамицина, ципрофлоксацина и цефалоспоринов для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций [8, 26, 34].
   Микроорганизмы, продуцирующие БЛРС, как правило, сохраняют чувствительность к карбепенемам, цефамицинам и ингибиторзащищенным b-лактамам. Клинический опыт применения цефамицинов невелик, а высокая стоимость карбапенемов и необходимость сохранения их в качестве препаратов резерва подчеркивает важность изучения активности других антибиотиков в отношении БЛРС-продуцирующих энтеробактерий.
   На сегодняшний день в клиническую практику внедрены три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Все они имеют в своей структуре b-лактамное кольцо, по существу являются b-лактамными антибиотиками, производными 6-аминопенициллановой кислоты и обладают собственной слабовыраженной антибактериальной активностью. Ингибиторы вступают в необратимую связь с b-лактамазой, что приводит к ацилированию и последующему гидролизу образовавшегося комплекса ("суицидное ингибирование"), позволяя антибиотику достичь своей мишени в бактериальной клетке. "Суицидные" ингибиторы особенно эффективны вследствие того, что деацетилирования не происходит и энзим не регенерирует [31].
   Ингибиторы b-лактамаз проявляют активность только в присутствии объекта действия - b-лактамаз. Они не влияют на резистентность бактерий, обусловленную другими причинами (например, у метициллин-резистентных стафилококков) [41].
   Единственным синтезированным к настоящему времени ингибиторзащищенным цефалоспорином является цефоперазон/сульбактам (Ц/С). Препарат был разработан компанией "Pfizer" и получил название "Сульперазон". Из всех существующих комбинаций b-лактамов с ингибиторами Ц/С (1:1) потенциально обладает наибольшей активностью в отношении БЛРС-продуцирующих штаммов, поскольку цефоперазон более стабилен к действию b-лактамаз класса А, чем пенициллины (ампициллин, амоксициллин, тикарциллин и пиперациллин) [15].
   Синергизм антибактериальных активностей цефоперазона и сульбактама впервые описан в 1980 г., когда появилось сообщение о том, что эта комбинация проявляет высокую активность in vitro в отношении резистентных к цефоперазону микроорганизмов.
   В дальнейшем было установлено, что Ц/С обладает высокой активностью in vitro в отношении продуцирующих b-лактамазу бактерий, сохраняя эффективность в отношении не продуцирующих энзим микробов, сравнимую с таковой цефоперазона [42]. По сравнению с цефоперазоном антибактериальный спектр Ц/С существенно расширился за счет Acinetobacter, группы B. fragilis и Neisseriaceae (N. gonorrhoeae и N. meningitidis), в отношении которых сульбактам обладает клинически значимой антибактериальной активностью. В итоге Ц/С действует на продуцирующие и не продуцирующие b-лактамазу бактерии: S. aureus и другие грамположительные микроорганизмы (метициллин-чувствительные), Enterobacteriaceae и другие грамотрицательные бактерии (например, H. influenzae и P. aeruginosa, обладая уникальной активностью в отношении Acinetobacter spp.), анаэробные грамотрицательные палочки, включая B. fragilis и другие виды бактероидов, фузобактерии, грамположительные и грамотрицательные анаэробные кокки - пептококки и пептострептококки, Veilonella spp., грамположительные анаэробные палочки. Высокая антианаэробная активность Ц/С позволяет применять препарат при инфекциях, в этиологии которых значительную роль играют анаэробы (интраабдоминальные инфекции, аспирационная пневмония), в режиме монотерапии.
   Связывание сульбактама сывороточными белками почти в 2,5 раза ниже, чем цефоперазона. Объем распределения сульбактама (28-30 л) в 3 раза больше, чем цефоперазона (10-11 л), и это соотношение не меняется при их совместном применении. Соответственно, сульбактам лучше, чем цефоперазон, проникает через тканевые мембраны. Сульбактам и цефоперазон в высоких концентрациях обнаруживаются в биологических жидкостях (желчь, мокрота, перитонеальный экссудат и др.) и тканях организма (легкие, селезенка, органы желудочно-кишечного тракта, фаллопиевы трубы, яичники, матка, мышцы и др.). Корректировка доз Ц/С необходима только при тяжелой почечной (КК<30 мл/мин) и печеночной недостаточности [35].
   Ц/С успешно применяют при лечении бактериальных инфекций различного генеза и локализации [3]: инфекции дыхательных [7, 30, 39] и мочевыводящих путей [29], хирургических [4, 18, 25] и гинекологических инфекций [33], инфекций у больных с нейтропенией [19, 43] и других, которые во многих случаях вызываются устойчивыми к цефоперазону микроорганизмами [13]. Препарат хорошо переносится больными. Побочные эффекты, наблюдаемые при применении Ц/С, по частоте и характеру проявлений сопоставимы с наблюдаемыми при использовании цефоперазона [36].   

Клинико-микробиологическое обоснование применения Ц/С в абдоминальной хирургии
   
Эмпирическая антибактериальная терапия внебольничной абдоминальной инфекции базируется на данных о ее полимикробной этиологии с участием E. coli, других энтеробактерий и анаэробных микроорганизмов, главным образом B. fragilis. Эффективная борьба с этими возбудителями может быть осуществлена с помощью двух тактических приемов антибактериального лечения - комбинированной или монотерапии. Применение комбинированной антибактериальной терапии (т.е. двух препаратов или более) в абдоминальной хирургии имеет целью:
   • расширить спектр антимикробного действия,
   • создать синергический эффект в отношении слабочувствительных микроорганизмов,
   • блокировать или затормозить развитие резистентности бактерий в процессе лечения,
   • уменьшить риск рецидивов заболевания и суперинфекции.
   В качестве комбинированной антибактериальной терапии при абдоминальной хирургической инфекции традиционно используют комбинацию аминогликозида с b-лактамным препаратом или линкозаминами с присоединением антианаэробного препарата. Несмотря на достаточно высокую эффективность комбинаций аминогликозидов с другими антибиотиками, эта тактика не лишена недостатков. Во-первых, все аминогликозиды имеют выраженный нефротоксический потенциал и их применение у пожилых больных, при сопутствующих заболеваниях почек и полиорганной дисфункции, характерной для абдоминального сепсиса, сопряжено с риском усугубления почечной недостаточности. Во-вторых, с каждым годом нарастает резистентность возбудителей абдоминальной хирургической инфекции к аминогликозидам, полусинтетическим пенициллинам и цефалоспоринам. В-третьих, аминогликозиды плохо проникают в воспаленные ткани, а их активность резко снижается в условиях ацидоза и низкого рО2, свойственных очагу воспаления. Весьма значимым является то обстоятельство, что аминогликозидные антибиотики не достигают эффективной концентрации в ткани поджелудочной железы, что делает их назначение при инфицированном панкреонекрозе практически бессмысленным.
   Стандартное использование комбинированной терапии во многих клинических ситуациях может быть заменено монотерапией, преимущества которой очевидны:
   • уменьшение риска непрогнозируемого антагонизма антибиотиков,
   • снижение риска взаимодействия с другими лекарственными препаратами,
   • уменьшение риска токсического повреждения органов,
   • снижение нагрузки на медицинский персонал.
   Проведение монотерапии в абдоминальной хирургии стало возможным благодаря внедрению новых антибактериальных препаратов широкого спектра действия: карбапенемов и защищенных b-лактамов, наиболее эффективным из которых является Ц/С.
   Положительный опыт применеия Ц/С в лечении абдоминальной хирургической инфекции обобщен в ранее опубликованной нашей работе [4].
   Отдельно следует остановиться на возможности эмпирического назначения Ц/С при нозокомиальных инфекциях различной локализации у хирургических больных. Спектр возбудителей госпитальных инфекционных осложнений представлен, по нашим данным, аэробными грамотрицательными микроорганизмами (A. baumannii, P. aeruginosa, K. pneumoniae, E. coli, Enterobacter spp., P. mirabilis, M. morganii, C. freundii), грамположительной флорой (S. aureus, CoNS, Enterococcus spp.) и грибами рода Сandida (табл. 2) [8].
   Сходные результаты продемонстрировал анализ этиологии нозокомиальных инфекций в ОРИТ различного профиля Екатеринбурга: в микробном спектре госпитальных инфекций преобладали Acinetobacter spp., P. aeruginosa, K. pneumoniae и S. aureus (24,4, 21,92, 10,22 и 10,22% соответственно) [10].
   По нашим наблюдениям, на протяжении последних 5-10 лет этиологическое значение MRSA неуклонно снижается, его место в микробной структуре нозокомиальных инфекций занимают A. baumannii и Klebsiella spp. - продуценты БЛРС.
   Собственные данные об активности Ц/С в отношении основных грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций (в сравнении с другими антибиотиками) представлены в табл. 3.
   Таким образом, Ц/С обладает наивысшей среди цефалоспоринов антибактериальной активностью в отношении всех грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций у больных хирургического профиля, приближающейся к таковой карбапенемов.
   Результаты наших наблюдений хорошо корреспондируют с данными других авторов. По сообщению С.В.Сидоренко, С.П.Резван и соавт. (2005 г.), Ц/С обладает наивысшей среди всех цефалоспоринов активностью в отношении возбудителей нозокомиальных инфекций - продуцентов БЛРС: к препарату были чувствительны 100% штаммов E. coli и P. mirabilis, а также 80% штаммов K. pneumoniae. Эти авторы также указывают на высокую эффективность Ц/С в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий: доля чувствительных и обладающих промежуточной чувствительностью штаммов P. aeruginosa составила 94% (в то время как к цефепиму - 64,3%, меропенему - 60,7% и к цефтазидиму - лишь 48,8%). Резистентные к Ц/С штаммы A. baumannii обнаружены не были, в то время как чувствительность этого возбудителя к цефепиму не превышала 44,3% и к цефтазидиму - 24,2%. Столь же высокую микробиологическую эффективность в отношении A. baumannii продемонстрировал лишь меропенем - 100% чувствительных штаммов [11].
   По нашим данным, доля чувствительных к цефоперазону штаммов P. aeruginosa составляет лишь 26,3%, а к Ц/С - 80,7%. Таким образом, по действию на синегнойную палочку Ц/С превосходит меропенем, имипенем, цефепим, цефтазидим и амикацин. R.Greenberg, M.Baker и соавт. также наблюдали значительное повышение активности цефоперазона/сульбактама по сравнению с цефоперазоном в отношении грамотрицательных неферментирующих возбудителей, выделенных из крови больных. Показатели резистентности к цефоперазону и его сочетанию с сульбактамом составляли: для 29 штаммов P. aeruginosa - 76 и 10%, для 44 штаммов Pseudomonas spp. - 59 и 27%, для 8 штаммов S. maltophilia - 75 и 25%, для 38 штаммов Acinetobacter spp. - 71 и 32%. Среди 65 госпитальных штаммов Acinetobacter baumannii число резистентых штаммов равнялось 85 и 20% соответственно, среди 32 штаммов Acinetobacter lwoffii - 88 и 25%, среди 5 штаммов Acinetobacter junii - 80 и 0% [24].
   По данным многоцентрового исследования, проведенного в Колумбии, Ц/С наряду с имипенемом и цефепимом проявил наибольшую активность в отношении грамотрицательной микрофлоры, включая P. aeruginosa и A. baumannii, существенно превосходя цефтазидим [27].
   По данным российского проспективного многоцентрового исследования "ИРИС", Ц/С наряду с имипенемом обладал наибольшей активностью в отношении представителей семейства Enterobacteriaceae. К этим препаратам резистентными оказались 6,9 и 2,3% штаммов соответственно. Ц/С значительно превосходил по активности уреидопенициллины, ингибиторзащищенные пенициллины и цефалоспорины [13].
   Следует отметить, что резистентность к Ц/С штаммов Enterobacteriaceae - продуцентов БЛРС развивается очень медленно. По данным М.В.Эйдельштейна, Л.С.Страчунского и соавт., резистентность энтеробактерий к препарату возросла с 1% в 1997-1998 гг. к 2003 г. лишь до 8%, в то время как к цефепиму - с 19 до 56%, амикацину - с 10 до 27%, ципрофлоксацину - с 21 до 50% [13].

Таблица 1. Характеристика основных b-лактамаз

b-Лактамазы Пенициллины* ЦС I ЦС II ЦС III ЦС IV Карбапенемы
Стафилококковые плазмидные b-лактамазы класса А

Х
чувствительные

         
Плазмидные b-лактамазы грамотрицательных бактерий широкого спектра

Х
чувствительные

Х
чувствительные

       
Хромосомные b-лактамазы грамотрицательных бактерий класса А

Х
чувствительные

Х
чувствительные

Х
чувствительные

     
Хромосомные b-лактамазы грамотрицательных бактерий класса С

Х
нечувствительные

Х
нечувствительные

Х
нечувствительные

Х
нечувствительные

   
Плазмидные b-лактамазы грамотрицательных бактерий расширенного спектра класса А

Х
чувствительные

Х
чувствительные

Х
чувствительные

Х
чувствительные

Х
чувствительные

 
Хромосомные b-лактамазы грамотрицательных бактерий класса В

Х
нечувствительные

Х
нечувствительные

Х
нечувствительные

Х
нечувствительные

Х
нечувствительные

Х
нечувствительные

* - природные и полусинтетические, за исключением метициллина и оксациллина. Не чувствительные - к действию ингибиторов. Чувствительные - к действию ингибиторов. ЦС - цефалоспорины.

Таблица 2. Микробиологическая структура нозокомиальных инфекций

Возбудитель

Число выделенных штаммов

абс. %
Staphylococcus aureus 50 20,0
Acinetobacter baumannii 45 18,0
Pseudomonas aeruginosa 36 14,4
Klebsiella pneumoniae 33 13,2
Enterococcus spp. 32 12,8
Escherichia coli 20 8,0
Staphylococcus haemolyticus 5 2,0
Staphylococcus epidermidis 4 1,6
Staphylococcus maltophilia 5 2,0
Enterobacter aerogenes 3 1,2
Enterobacter cloacae 2 0,8
Acinetobacter lwoffii 2 0,8
Proteus mirabilis 3 1,2
Morganella morganii 1 0,4
Citrobacter freundii 1 0,4
Candida spp. 8 3,2
Всего... 250 100

Таблица 3. Чувствительность (%) основных грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций к антимикробным препаратам (данные микробиологического мониторинга в ОРИТ ГКБ №1 и №7 г. Москвы)

Препарат P. aeruginosa A. baumannii K. pneumoniae E. coli
Амоксициллин/клавуланат - - 14,7 38,2
Цефтриаксон - - 4,5 10,1
Цефтазидим 50,1 11,1 7,6 17,4
Цефоперазон 26,3 - 12,4 -
Цефепим 70,1 21,4 22,6 18,5
Цефоперазон/сульбактам 80,7 94,5 80,9 98,3
Имипенем 44,6 96,0 97,4 96,9
Меропенем 44,0 99,3 98,3 99,0
Амикацин 40,0 42,0 39,5 76,0
Гентамици 18,3 28,6 26,9 51,0
Ципрофлоксацин 22,2 5,2 9,3 27,6

Таблица 4. Клинико-демографическая характеристика больных

Показатель Число больных
Пол  
мужчины 50
женщины 44
Возраст, лет 47,3±15,8
Старше 65 лет 12
Тяжесть состояния до лечения по APACHE II (Х±s) 12,8±0,6
Тяжесть состояния по APACHE IIЈ15 баллов 75
Тяжесть состояния по APACHE II>15 баллов 19
С 3 признаками синдрома системной воспалительной 66
реакции (SIRS III)  
С 4 признаками синдрома системной воспалительной 28
реакции (SIRS IV)  
С органной дисфункцией - тяжелым сепсисом 34

Таблица 5. Нозологическая характеристика больных, получавших Ц/С

Показания к антибактериальной терапии Число больных
Неосложненные интраабдоминальные инфекции 19
Хирургические инфекции желчевыводящих путей и острый холецистит 9
Дивертикулит 2
Травматические повреждения толстой кишки (в первые 12 ч после травмы) 4
Деструктивный аппендицит 6
Осложненные формы внебольничных абдоминальных хирургических инфекций 29
Перфоративная язва желудка или двенадцатиперстной кишки 7
Травматические повреждения полых органов брюшной полости (более 12 ч после травмы) 6
Перфорации кишечника у больных с кишечной непроходимостью 3
Нарушения мезентериального кровообращения 5
Гинекологические воспалительные заболевания 8
Нозокомиальные интраабдоминальные инфекционные осложнения 21
Послеоперационный вторичный перитонит 6
Межкишечные абсцессы 3
Инфицированный панкреонекроз 12
Нозокомиальная пневмония 21
в том числе вне ИВЛ 8
на фоне ИВЛ 13
Сочетание нозокомиальной пневмонии и интраабдоминальных инфекций 12
Инфекции области хирургического вмешательства 4
Всего... 94

Таблица 6. Клиническая эффективность Ц/С у хирургических больных (n=94)

Показатель

Число больных

абс. %
Положительный эффект, в том числе 84 89,4
выздоровление 68 72,3
улучшение 16 17,0
Неэффективность терапии, в том числе 10 10,6
отсутствие эффекта 5 5,3
рецидив 2 2,1
невозможно оценить 3 3,2

   Ц/С применяли в качестве средства стартовой эмпирической терапии нозокомиальной пневмонии, ассоциированной с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) у больных с тяжелой сочетанной травмой в течение девятимесячного цикла в рамках схемы ротации антибактериальных препаратов в ОРИТ. За весь период наблюдения устойчивость к препарату нозокомиальных грамотрицательных микроорганизмов, в частности представителей семейства Enterobacteriaceae и неферментирующих грамотрицательных бактерий, существенно не возросла [9].
   В многоцентровом исследовании, проведенном в 15 госпиталях, оценивали эффективность цефоперазона с сульбактамом у 60 больных с интраабдоминальными инфекциями (перитонит, аппендицит, интраабдоминальный абсцесс, абдоминальный сепсис, инфекция желчных путей, панкреатит), вызванными грамотрицательными и грамположительными аэробными и анаэробными микробами. Из 41 больных, подлежащих окончательной оценке, выздоровление наблюдали в 85% случаев, улучшение - в 12%, отсутствие эффекта - в 3%; микробиологическую эрадикацию отметили у 87% больных [23]. По сводным данным, охватывающим 99 больных с интраабдоминальными инфекциями, клинический эффект цефоперазон/сульбактама равнялся в среднем 87,9% [38].
   A.Engin и соавт. сообщают о высокой клинической (91%) и микробиологической (74%) эффективности и безопасности применения Ц/С у больных с послеоперационным перитонитом смешанной аэробно-анаэробной этиологии [21].
   N.Akyurek и соавт. провели рандомизированное контролируемое исследование эффективности Ц/С и имипенема/циластатина для лечения интраабдоминальных инфекций у хирургических больных. Оценка тяжести состояния по APACHE II до начала терапии в группе Ц/С (n=25) составила 12,7, а в группе имипенема/циластатина (n=25) - 14,3 балла. Различие результатов лечения в обеих группах было статистически недостоверным [18].
   На сегодняшний день получены убедительные доказательства эффективности Ц/С при лечении инфекционных осложнений у пациентов с ожогами и онкологических больных [6, 16]. Ц/С продемонстрировал высокую клиническую (95,8%) и бактериологическую эффективность у пациентов с бактериальным сепсисом (исследование "ИРИС"), которые соответствуют данным проспективных исследований монотерапии карбапенемами и комбинацией цефалоспоринов III поколения с амикацином [22, 32, 37].
   При ретроспективном анализе эффективности применения Ц/С в виде монотерапии или в комбинации с другими антибактериальными препаратами у кардиохирургических пациентов в трех группах (стартовая эмпирическая терапия, этиотропная терапия и назначение Ц/С в связи с неэффективностью предшествующей антибактериальной терапией) положительных результатов лечения удалось добиться в 93, 100 и 73% случаев соответственно, суммарная клиническая эффективность составила 94% [2].
   Клинико-экономический анализ лечения интраабдоминальных инфекций карбапенемами, комбинацией цефепима с метронидазолом и Ц/С продемонстрировал наилучшее соотношение затраты/эффективность при применении защищенного цефалоспорина [1].
   Таким образом, ингибиторзащищенный цефалоспорин III поколения Ц/С характеризуется следующими отличительными особенностями:
   • широкий спектр действия в отношении грамотрицательных возбудителей внегоспитальных и нозокомиальных инфекций, включая энтеробактерии и неферментирующие микроорганизмы, а также MSSA и пневмококки;
   • уникальная активность в отношении Acinetobacter spp., связанная с собственным антибактериальным действием сульбактама;
   • высокая активность в отношении как аэробных, так и анаэробных возбудителей;
   • препарат преодолевает наиболее важный механизм резистентности грамотрицательной флоры к антибиотикам группы b-лактамов - продукцию БЛРС;
   • длительное применение Ц/С сопряжено с минимальным риском индукции резистентности возбудителей;
   • благоприятные фармакокинетические свойства (хорошее проникновение в ткани и жидкости организма, отсутствие кумуляции составляющих при многократном введении, двойной путь выведения);
   • минимальная токсичность и хорошая переносимость;
   • оптимальное соотношение стоимость/эффективность.
   Учитывая изложенное, Ц/С можно рассматривать как препарат выбора для лечения госпитальных и внебольничных инфекций различной локализации и степени тяжести у хирургических больных. Согласно современным рекомендациям препарат показан при внегоспитальных осложненных и неосложненных интраабдоминальных инфекциях, вторичном перитоните вследствие деструкции органов брюшной полости и деструктивного панкреатита, нозокомиальной пневмонии у хирургических больных (у больных ОРИТ без ИВЛ и на фоне ИВЛ) [5], а также при инфекциях мочевыводящих путей, менингите, инфекциях кожи и мягких тканей, воспалительных заболеваниях органов малого таза, эндометрите, гонорее и других инфекциях мочеполового тракта [14].   

Материал и методы
   
За период с 2001 по 2006 г. в клинике факультетской хирургии им. С.И. Спасокукоцкого РГМУ на базе ГКБ №1 и №7 г. Москвы накоплен большой опыт применения Ц/С для лечения внебольничных и нозокомиальных инфекций различной локализации и степени тяжести у хирургических больных с бактериальным сепсисом. В табл. 4 представлена клинико-демографическая характеристика больных, которым проводили антибактериальную терапию Ц/С.
   Клиническая характеристика синдрома системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности в целом отражает структуру сепсиса у хирургических больных.
   У 34 из обследованных пациентов имелись клинико-лабораторные признаки органной недостаточности, причем у 25 из них ее выраженность превышала 2 балла по шкале MODS.
   Основными показаниями для назначения препарата были интраабдоминальные инфекции, нозокомиальная пневмония и инфекции области операции. Подробная нозологическая характеристика пациентов, получавших Ц/С, представлена в табл. 5.
   Ц/С не назначали беременным и больным с гиперчувствительностью к пенициллинам и другим b-лактамам. Несмотря на то что мы имеем определенный опыт применения Ц/С у больных с тяжестью состояния, оцененной по APACHЕ II более 25 баллов, результаты их обследования и лечения не включены в настоящее сообщение, поскольку вероятность летального исхода в этой подгруппе крайне тяжелых больных высока вне зависимости от лечебной тактики.

Антибактериальная терапия
   
Ц/С (Сульперазон, "Pfizer") вводили внутривенно по 4 г каждые 12 ч, а при тяжелых инфекциях больным с массой тела более 80 кг - каждые 8 ч. Длительность лечения в среднем составила 7,4 сут (от 4 до 14 сут). У 15 больных назначению Ц/С предшествовало применение других антибиотиков, чаще всего комбинации аминогликозидов с линкозамидами или цефалоспоринов II-III поколения с метронидазолом. У 27 больных с осложненными формами интраабдоминальной инфекции, нозокомиальной пневмонией и раневой инфекцией Ц/С сочетали с препаратами, активными в отношении высокорезистентной грамположительной флоры (ванкомицин - у 14, рифампицин - у 8, линезолид - у 5 пациентов). 19 больным с факторами риска инвазивного кандидоза применяли флуконазол в суточной дозе 200-400 мг.
   Клиническую эффективность антибактериальной терапии оценивали в соответствии с международными требованиями по следующим критериям (European Guidelines for Clinical Evaluation of Antiinfective Drug Products, 1993):
   • выздоровление - полное исчезновение всех исходных симптомов и признаков заболевания;
   • улучшение - улучшение состояния, но без полного исчезновения признаков и симптомов заболевания при отсутствии необходимости дополнительной антибактериальной терапии;
   • отсутствие эффекта - отсутствие клинического улучшения или ухудшение на фоне терапии, потребность в назначении дополнительной или другой антибактериальной терапии;
   • рецидив - выздоровление или улучшение состояния к концу лечения с последующим ухудшением или повторным появлением симптомов и признаков заболевания;
   • невозможно оценить - прекращение лечения по любой причине менее чем через 48 ч от его начала или прогрессирование другого патологического процесса, не поддающегося лечению исследуемым препаратом.
   Положительный клинический эффект включает случаи выздоровления и улучшения, другие исходы свидетельствуют о неэффективности терапии.
   При проведении исследования учитывали явления, которые могли быть расценены как побочные эффекты антибиотика (аллергические и псевдоаллергические реакции, флебиты, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия, гипопротромбинемия, гематурия, тошнота, рвота, повышение активности печеночных ферментов), не связанные с основным заболеванием.   

Результаты и обсуждение
   
Клиническую эффективность лечения Ц/С оценивали у 94 больных, положительный клинический эффект был отмечен у 84 (89,4%) пациентов (табл. 6). Этот показатель свидетельствует о высокой эффективности лечения Ц/С у хирургических больных с внебольничными и нозокомиальными инфекциями различной локализации, у которых были выражены клинические признаки сепсиса, а у 34 имела место органная недостаточность.
   Наилучшие результаты (100% эффективность антибактериальной терапии) были достигнуты у больных с неосложненными интраабдоминальными инфекциями и инфекциями области хирургического вмешательства. Неэффективность лечения наблюдали у 2 из 29 пациентов с осложненными формами ИАИ, причем отсутствие эффекта отметили лишь у 1 больного и у 1 наблюдали аллергическую реакцию на препарат, что заставило отнести этого пациента к группе "невозможно оценить".
   Ц/С продемонстрировал высокую клиническую эффективность при лечении нозокомиальной интраабдоминальной инфекции - 85,9% благоприятных результатов. У 2 больных с послеоперационным перитонитом потребовалась смена режима антимикробной терапии на сочетание карбапенемов с ванкомицином, однако 1 из них умер на фоне прогрессирования явлений полиорганной недостаточности. Вероятнее всего, это объясняется высокой резистентностью возбудителей послеоперационного перитонита и гнойных осложнений панкреонекроза к антибиотикам, а также наличием множественных очагов инфекции в брюшной полости, которые невозможно радикально ликвидировать в один этап. Рецидив интраабдоминальной инфекции после завершения лечения Ц/С отметили у 2 больных с послеоперационным перитонитом. Речь идет о формировании абсцессов брюшной полости, потребовавших в одном случае чрескожного дренирования и повторного оперативного вмешательства в другом. Разумеется, мы далеки от мысли связывать такое развитие патологического процесса только с неадекватностью проводимой антибактериальной терапии. Однако достаточно жесткие правила оценки клинической эффективности антимикробных средств заставили трактовать это как отсутствие положительного эффекта.
   Лечение Ц/С позволило добиться выздоровления или клинического улучшения у 17 из 21 больных с нозокомиальной пневмонией. У 2 больных с нозокомиальной пневмонией на фоне ИВЛ мы были вынуждены сменить режим антибактериальной терапии: у 1 больного в связи с неэффективностью лечения, и у 1 - из-за аллергической реакции на препарат. Один пациент с нозокомиальной пневмонией, ассоциированной с ИВЛ, на фоне абдоминального сепсиса погиб на 4-е сутки лечения Ц/С от желудочно-кишечного кровотечения.
   Отмечая в целом высокую клиническую эффективность Ц/С у хирургических больных, следует отметить, что положительный эффект был достигнут у 46 (95,8%) из 48 больных с внебольничными инфекциями и у 38 (82,6%) из 46 больных с нозокомиальными инфекциями (p=0,037). Такое статистически достоверное различие объясняется хорошо известными клиницистам трудностями лечения нозокомиальных инфекций: большей исходной тяжестью состояния больных с нозокомиальными инфекциями, наличием у этих пациентов множественных очагов инфекции (например, интраабдоминального очага в сочетании с нозокомиальной пневмонией и инфекцией мягких тканей), а также высокой устойчивостью к антимикробным препаратам возбудителей нозокомиальных инфекций, которые в подавляющем большинстве случаев развиваются на фоне применения антибиотиков.
   Мы наблюдали положительный эффект лечения Ц/С у 69 (92,0%) из 75 больных с оценкой тяжести состояния до начала лечения по APACHE IIЈ15 баллов и у 15 (78,9%) из 19 пациентов с оценкой по APACHE II>15 баллов - различие статистически недостоверно (p=0,099). Таким образом, полученные нами результаты позволяют судить о достаточно высокой эффективности Ц/С в лечении инфекций у наиболее тяжелых пациентов ОРИТ. Количество наших наблюдений (19 больных с APACHE II>15 баллов до лечения) недостаточно для того, чтобы делать окончательные выводы, однако оценка возможной эффективности Ц/С в этой подгруппе больных заслуживает самого пристального внимания исследователей.
   У 2 больных на вторые сутки лечения Ц/С наблюдали аллергическую реакцию в виде кожной сыпи, что потребовало отмены препарата. Этим пациентам антибактериальную терапию продолжили комбинацией фторхинолона с метронидазолом. Других нежелательных явлений, которые могли быть связаны с лечением Ц/С, мы не наблюдали. Введение препарата в периферические сосуды (внутривенно болюсно в течение 3-5 мин) не сопровождалось развитием так называемых катетерных осложнений (инфекция, флебит, флеботромбоз).   

Выводы
   
Проведенное нами исследование свидетельствует о высокой (89,4%) клинической эффективности антибиотика Ц/С (Сульперазон) у хирургических больных с различными внегоспитальными и нозокомиальными инфекциями.
   На основании собственного опыта и данных литературы можно сформулировать следующие показания к применению Ц/С в хирургической практике:
   • неосложненные и осложненные формы интраабдоминальной инфекции;
   • нозокомиальная пневмония, особенно связанная с проведением ИВЛ;
   • хирургические инфекции кожи и мягких тканей (аэробно-анаэробные флегмоны, целлюлит).
   Выявленная высокая эффективность, широкий спектр антимикробной активности (включающий всех этиологически значимых грамотрицательных и анаэробных возбудителей), низкий уровень приобретенной резистентности, благоприятные фармакокинетические характеристики, оптимальное соотношение стоимость/эффективность и хороший профиль безопасности позволяют расчитывать, что Ц/С займет достойное место в формуляре антибактериальных средств для лечения внегоспитальных и нозокомиальных инфекций у хирургических больных.
   Ц/С, превосходя по антимикробному действию все цефалоспорины и защищенные пенициллины, существенно расширяет возможности лечения инфекций в хирургии и на сегодняшний день является единственной реальной клинической альтернативой карбапенемам. Требуется проведение дополнительных исследований для определения эффективности применения Ц/С в качестве препарата для деэскалационной терапии у наиболее тяжелых больных хирургического стационара с оценкой по шкале APACHE II>15 баллов.   

Литература
1. Бекетов А.С., Сидоренко С.В., Писарев В.В., Комаров P.M. Клинико-экономическая оценка антибактериальной терапии интраабдоминальных инфекций. Качествен. клин. практика. 2002; 3: 60-7.
2. Белобородова Н.В., Кузнецова С.Т., Попов Д.А. и др. Клинический опыт лечения тяжелых госпитальных инфекций с применением ингибиторзащищенного цефалоспорина III поколения цефоперазона/сульбактама. Антибиотики и химиотер. 2005; 50: 33-41.
3. Галкин Д.В., Козлов Р.С. Современные возможности терапии тяжелых инфекций: цефоперазон/сульбактам и его роль в преодолении резистентности возбудителей нозокомиальных инфекций. Фарматека. 2006; 4: 4-9.
4. Гельфанд Е.Б., Лысенко Г.В., Бражник Т.В., Попов Т.В. Опыт применения цефоперазона/сульбактама (сульперазон) в лечении абдоминальной хирургической инфекции. Фарматека. 2003; 1: 8-12.
5. Гельфанд Б.Р., Белоцерковский Б.З., Проценко Д.Н. Методические рекомендации. Нозокомиальная пневмония в хирургии. М., 2004.
6. Митрохин С.Д. Сульперазон в лечении тяжелых инфекций у онкологических больных. Антибиотики и химиотер. 2003; 48: 26-9.
7. Овсянкин А.В., Муконин А.А. Клинико-бактериологическое обоснование использования цефоперазона/сульбактама в комплексном лечении больных с гнойно-деструктивными заболеваниями легких. Антибиотики и химиотер. 2004; 49: 25-9.
8. Попов Т.В. Нозокомиальные инфекции в отделении интенсивной терапии хирургического профиля. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2005.
9. Проценко Д.Н., Гельфанд Б.Р., Игнатенко О.В. и др. Цефоперазон/сульбактам (сульперазон) в схемах ротации антибактериальных препаратов в ОРИТ. Инфекции и антимикроб. тер. 2005; 7 (4).
10. Розанова С.М., Руднов В.А., Перевалова Е.Ю. и др. Сравнительный анализ этиологии и антибиотикорезистентности основных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ различного профиля Екатеринбурга. Клин. микробиол. и антимикробн. химиотер. 2005; 7 (4): 410-8.
11. Сидоренко С.В., Резван С.П. и др. Этиология тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и антибиотикорезистентность среди их возбудителей. Антибиотики и химиотер. 2005; 50 (2-3): 33-41.
12. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Бета-лактамные антибиотики. РМЖ. 1997; 5 (21): 1367-81.
13. Страчунский Л.С., Галкин Д.В., Козлов Р.С., исследовательская группа ИРИС. Эффективность цефоперазона/сульбактама при бактериальном сепсисе: результаты мнегоцентрового проспективного исследования "ИРИС". Клин. микробиол. и антимикробн. химиотер. 2003; 4 (5): 318-8.
14. Сульперазон. Инструкция (информации для специалистов) по медицинскому применению препаратов.
15. Эйдельштейн М.В., Страчунский Л.С., исследовательская группа РОСНЕТ. Динамика распространенности и чувствительности БЛРС-продуцирующих энтеробактерий к различным антимикробным препаратам в ОРИТ России. Клин. микробиол. и антимикробн. химиотер. 2005; 7 (4): 323-36.
16. Яковлев В.П., Крутиков М.Г., Алексеев А.А. и др. Опыт применения сульперазона (цефоперазон/сульбактам) в комплексном лечении больных с ожоговой инфекцией. Антибиотики и химиотер. 1995; 40: 38-41.
17. Abraham Ep, Chain E. An enzyme from bacteria able to destroy penicillin. Nature 1940; 146: 837-9.
18. Akyurek N, Bedirli K, Kucuk Y et al. Randomized comparison of cefoperazone-sulbactam and imipenem-cilastatin in the treatment of intra-abdominal infections Brit J Surg 1997; 84: 880.
19. Bodey G, Abi-Said D, Rolston K et al. Imipenem or cefoperazone-sulbactam combined with vancomycin for therapy of presumed or proven infections in neutropenic cancer patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 625-34.
20. Du Bois SK, Marriott MS, Amyes SG. TEM- and SHV-derived extended spectrum beta-lactamases: relationship between selection, structure and function. J Antimicrob Chemother 1995; 35: 7-22.
21. Engin A, Mentes B, Turet S. Clinical experience with sulbactam|cefoperazone in critical surgical infections Curr Ther Res Clin Exp 1991; 49: 989-97.
22. Extermann M, Regamey C, Humair L et al. Initial treatment of sepsis in non-neutropenic patients: ceftazidime alone vs "best guess" combined antibiotic therapy. Chemotherapy 1995; 41: 306-15.
23. Gallegos B, Castillo A, Angeli G et al. Arch Venezol Fapmacol Terap 1994; 13 (1): 49-53.
24. Greenberg RN, Baker M, Meade DW et al. In vitro antimicrobial studies with the combination of cefoperazone and sulbactam. J Antimicrob Chemother 1993; 32: 912-3.
25. Greenberg RN, Cayavec P, Danko LS et al. Comparison of cefoperazone plus sulbactam vs gentamycin and clindamycin as treatment for intra-abdominal infections. J Antimicrob Chemother 1994; 34: 391-402.
26. Jacoby GA, Chow N, Waites KB. Prevalence of plasmid-mediated quinolone resistance. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 559-62.
27. Jones RN, Salazar JC, Pfaller MA, Doern GV. Multicenter evaluation of antimicrobial resistance to six broad-spectrum beta-lactams in Colombia using the E-test method. The Colombian Antimicrobial Resistance Study Group. Diagn Microbial Infect Dis 1997; 29: 265-72.
28. Kirby WMM. Extraction of a highly potent penicillin inactivator from penicillin resistant Staphylococci. Science 1944; 99: 452-5.
29. Kumazawa J, Matsumoto T, Kumamoto Y et al. A comparative study of Tazobactam/piperacilin and sulbactam/cefoperazone for the treatment of complicated urinary tract infections. Nishinion J Urol 1995; 7: 339-59.
30. Li J, Zhu Y, Hu W et al. A randomized clinical Study of sulperazon vs Tienam in the treatment of LRTIs. Clin J Intern Med 1996; 35: 819-23.
31. Livermore DM. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (suppl. A): 9-21.
32. Mouton Y, Deboscker Y, Bazin C et al. Prospective, randomized, controlled study of imipenem-cilastatin vs cefotaxime-amikacin in the treatment of lower respiratory tract infection and septicemia at intensive care units. Presse Med 1990; 19: 607-12.
33. Nakahara K, Naitoh H, Murakami T et al. Clinical investigayions of sulbactam/cefoperazone in infections in the obstetrics and gynecological field. Ob/Gyn Chu-Shi J 1996; 37: 130-7.
34. Paterson DL, Bonomo RA. Extended-spectrum beta-lactamases: a clinical update. Clin Microbiol Reviews 2005; 18: 7-86.
35. Reitberg DP, Marble DA, Schultz RW et al. Pharmacocinetics of cefoperazone (2 g) and sulbactam (1g) coadministrated to subjects with normal renal function, patient with decreased renal function, and patients with end-stage renal disease on hemodialysis. Antimicrob. Agents Chemother 1988; 32: 503-9.
36. Reitberg DP, Whall TJ, Chang M et al. Multiple-dose pharmacokinetics and toleration of intravenously administrated cefoperazone and sulbactam when given as single agents or in combination. Antimicrob Agents Chemother 1988; 32: 42-6.
37. Solberg CO, Sjursen H. Safety and efficacy of meropenem in patients with septicemia: a randomized comparison with ceftazidime, alone or combined with amikacin. J Antimicrob Chemother 1995; 36 (Suppl. A): 157-66.
38. Sulperazon (cefoperazone/sulbactam): synopsis of the Japanese experience. Pfizer data file.
39. Suwangool P, Leelasupasri S, Chuchottaworn C. Treatment of nosocomial pneumonia with cefoperazone/sulbactam. J Infect Dis Antimicrob Agents 1999; 16: 60-8.
40. Wiedmann B, Kliebe C, Kresken M. The epidemiology of beta-lactamases. J Antimicrob Chemother 1989; 24: S1-22.
41. Williams JD. Interaction between antibiotic and beta-lactamase inhibitors. Complications in Surgery 1993; 15-21.
42. Williams JD.
b-Lactamase inhibition and in vitro activity of sulbactam and sulbactam/cefoperazone. Clin Infect Dis 1997; 24: 494-7.
43. Winston DJ, Bartoni K, Bruckner DA et al. Randomized comparison of sulbactam/cefoperazone with imipenem as empirical monotherapy for febrile granulocitopenic patients. Clin Infect Dis 1998; 26: 576-83.



В начало
/media/is/07_02/42.shtml :: Wednesday, 04-Jul-2007 20:06:49 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster